Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET

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Recenti Prog Med 2012; 103: 450-454
Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico
con PET-FDG dinamica
Martina Sciumbata, Salvatore Critello, Domenico Galea
Riassunto. Nell’odierna diagnostica per immagine la PET
cardiaca con 18F-FDG trova la sua massima espressione nell’identificare l’estensione, la gravità e la possibilità di recupero del miocardio disfunzionante.
Scopo di questo studio è estrarre alcuni parametri “unici”
come il tasso metabolico regionale, la velocità frazionaria
di legame irreversibile del tracciante ai siti recettoriali al fine di ottenere una quantizzazione di un eventuale danno
del tessuto in esame. Ci siamo avvalsi di un software dedicato, il PMOD, implementato con modelli compartimentali
e metodi di analisi grafica per poter ottenere risultati assoluti e ripetibili.
I risultati ottenuti mostrano che tali parametri possono dare una integrazione e definizione ai dati qualitativi che ,come è noto, non consentono l’identificazione di criteri oggettivi per identificare un possibile danno ischemico e, cosa più importante un possibile recupero del miocardio disfunzionante.
Quantitative analysis of myocardial glucose metabolism by
using dynamic FDG-PET acquisition.
Parole chiave. Imaging cardiaco, medicina nucleare, PET.
Key words. Cardiac imaging, nuclear medicine, PET.
Introduzione
frutto anch’esso di nuove tecnologie come l’immunoistochimica e le sezioni ultra seriate, fino all’estrazione del DNA tessutale e la caratterizzazione biochimica sul pezzo istologico14,15.
La tomografia ad emissione di positroni (PET),
vertice tecnologico della medicina nucleare, permette di studiare il metabolismo cellulare ed il consumo cellulare di glucosio16.
La PET storicamente si è avvalsa di informazioni di tipo qualitativo e quantitativo (SUV) tramite acquisizioni di tipo statico quali whole body o
cerebrali.
Ultimamente, però, nello studio di alcuni tipi
di patologie, le acquisizioni dinamiche hanno dimostrato di avere numerosi vantaggi sia nel processo di quantizzazione sia nel fornire informazioni più complete rispetto all’imaging convenzionale statico17.
L’imaging dinamico PET è stato applicato, nella quasi totalità dei casi, in oncologia e neurologia
in virtù degli importanti indici funzionali che si
possono ottenere, quali il metabolic rate (MRGlu)
ed il flusso ematico regionale dell’encefalo (CBFr).
La medicina nucleare, sfruttando presupposti
di concentrazione fisiologici e parafisiologici, consente di mappare precocemente le alterazioni che
precedono una patologia conclamata, come il turnover calcio-fosforo delle metastasi ossee1, la vascolarizzazione2, i flussi di membrana attorno al
tumore3, i recettori delle membrane cellulari4-7 e la
loro trasformazione nelle cellule neoplastiche8, l’innervazione cardiaca9, il drenaggio linfatico10, e altro ancora.
Anche la risonanza magnetica funzionale oggi
offre, oltre al dettaglio dell’immagine, numerosi
parametri quantitativi utili per ricavare dati funzionali, già entrati in numerosi protocolli clinici,
specie nel monitoraggio della terapia11.
Tale scenario si evolverà ulteriormente con la disponibilità clinica delle macchine ibride PET/RM12 e
dei tomografi a grande campo, fino a 7 tesla, attualmente riservati alla sperimentazione su animale13.
Tutti questi dati funzionali, poi, andranno sempre di più messi a confronto con il dato istologico,
Summary. In today’s diagnostic imaging the heart with Pet
18F - FDG finds its highest expression in’ identify the extent,
severity, and the possibility of recovery of dysfunctional myocardium.
Aim of this study was to extract some parameters “unique”
as the regional metabolic rate, the speed of fractional irreversible binding of the tracer to the receptor sites in order
to obtain a quantization of a possible damage of the tissue
under examination. We used a dedicated software, the
PMOD, implemented with compartmental models and
graphical analysis methods in order to obtain absolute and
repeatable results.
In our results these parameters can give a qualitative data
integration and definition to which, as is known, do not allow the identification of objective criteria to identify a possible ischemic damage and, most important, a possible recovery of dysfunctional myocardium.
UOC di Medicina Nucleare, Università Magna Graecia, Catanzaro.
Pervenuto il 3 settembre 2012.
M. Sciumbata, S. Critello, D. Galea: Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET-FDG dinamica
Il nostro gruppo di lavoro si è posto invece come
obiettivo le applicazioni PET in cardiologia, utilizzando l’imaging dinamico per monitorare in vivo
la distribuzione spazio-temporale del tracciante radioattivo, identificando inoltre, tramite software
quantitativi dedicati, alcuni parametri unici correlati alla predizione del miocardio vitale disfunzionante finora poco utilizzati per le applicazioni
cliniche cardiologiche.
Abbiamo cercato di evidenziare come i metodi
di analisi grafica e i modelli compartimentali possano generare parametri fisiologici “unici” capaci di dare una integrazione e definizione ai dati
qualitativi che deficitano, per loro natura, di criteri oggettivi per l’identificazione del danno
ischemico e, cosa più importante, per un suo possibile recupero.
Materiali e metodi
Infine, la regione di interesse è stata riacquisita dopo un’ora e mezza dalla somministrazione di FDG, variando l’acquisizione dinamica in statica con un tempo di
20 minuti per il “lettino”.
Tabella 1. Tecnica di acquisizione delle immagini, schematizzata nelle varie fasi.
Fase 1: Paziente a digiuno da 5-6 ore
Fase 2: Verifica del glucosio nel sangue (BG)
– BG digiuno <250mg/dl carico orale di glucosio  25-100
mg per via orale
– BG digiuno >250 mg/dl  nessun carico di glucosio necessario
Fase 3: Somministrazione di insulina e successiva verifica della glicemia ogni 15-20 min. (L’uso di insulina anche nei pazienti non diabetici è auspicabile ove possibile, al fine di promuovere la massima captazione di FDG da parte del miocardio normale).
Fase 4: Somministrare 5-15 mCi di FDG nel sangue se la glicemia è < 150 mg/dl.
Sono stati arruolati 10 pazienti oncologici, preceden(Nello studio dinamico la dose viene iniettata quando il patemente sottoposti a verifiche diagnostiche e cliniche che
ziente si trova sul lettino tomografico).
hanno escluso patologie cardiovascolari.
I pazienti sono stati sottoposti ad una preparazione
Fase 5: Acquisizione delle immagini.
durante la quale è stato effettuato il controllo del livello
glicemico poiché esso influenza la quota di FDG captato
Fase 6: Valutazione della qualità di immagine (se non è andal tessuto del miocardio.
cora ottimale, è possibile riacquisire le immagini FDG 20-30
La tecnica che abbiamo utilizzato per provocare uno
min. più tardi).
shift, anche del miocardio sano, verso il metabolismo
glucidico è il “carico glucidico”,
effettuato 60 minuti prima della somministrazione di FDG
(figura 1).
Abbiamo riassunto le fasi
della preparazione, della somministrazione e dell’acquisizione dei nostri pazienti nella tabella 1.
Gli esami sono stati eseguiti con un sistema multimodale “Discovery ST” della General Electric, avente otto slices nella parte TC e trentacinque moduli in BGO nella parte PET.
È stata eseguita una TC a
basso amperaggio (80 mA) in
corrispondenza del cuore e dei
grossi vasi.
Dopo che il sistema ha traslato i dati del “lettino”, acquisito in TC, all’anello PET, la
scansione dinamica è stata eseguita qualche secondo dopo la
somministrazione del 18F-FDG.
L’acquisizione PET dinamica è stata effettuata con due
range di scansione:
– nel primo si è proceduto
all’acquisizione di un frame
ogni cinque secondi nell’arco di
un minuto per un totale di dodici frames;
– il secondo range di scansione è stato acquisito con un
Figura 1. Distribuzione del tracciante 18F-FDG nel miocardio mediante acquisizione dinamica.
frame al minuto per un totale
di venti frames in venti minuti.
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Recenti Progressi in Medicina, 103 (11), novembre 2012
Le immagini tomografiche
sono state ricostruite mediante
l’utilizzo dell’algoritmo iterativo OSEM (OrderSubset-Expectation Maximization) implementato con 30 subset, 2 iterazioni, una matrice di 128x128 e
un campo di vista decentrato
dovuto alla posizione anatomica del cuore. La correzione per
l’attenuazione è stata effettuata tramite la TC precedentemente acquisita sul “lettino” di
interesse (figura 2).
Per estrarre i parametri
quantitativi unici abbiamo
esportato l’intero data set delle
immagini PET e TC dall’ambiente Xeleris in modo da renderlo disponibile ed essere elaborato dalla demo disponibile
online del software PMOD (sviluppato in Java) che dispone
del Tool Cardiac Modeling.
I passaggi di elaborazione
sono stati i seguenti.
Figura 2. Costruzione della regione d’interesse.
ESTRAZIONE DELLE CURVE ARTERIOSA E TESSUTALE
DAI DATI FORNITI DALL’IMMAGINI PET
L’estrazione delle curve arteriosa e tessutale dai dati forniti dall’immagini PET è stata eseguita attraverso
l’individuazione di volumi indicati per tracciare la VOI,
evitando così il campionamento ematico. Un volume risulta indicato per l’estrazione della VOI, quando in esso
sia evidente un elevato contenuto arterioso. A questo
proposito risulta conveniente analizzare la matrice di
dati ottenuta dopo aver sommato il volume prescelto
lungo gli istanti temporali, ottenendo così immagini in
cui la componente arteriosa dovrebbe essere individuabile più facilmente. Nel nostro caso abbiamo scelto il
ventricolo sinistro. La curva arteriosa viene così ottenuta come media aritmetica dei voxel inclusi nelle VOI e i
valori medi ottenuti sono ulteriormente divisi per la rispettive lunghezza del fotogramma onde ottenere valori
in counts/voxel/sec o MBq/voxel /sec.
APPLICAZIONE DEL METODO DI PATLAK
Il metodo grafico di Patlak può essere applicato solo
se il modello compartimentale a cui si riferisce soddisfa
alcune specifiche ipotesi:
– il modello in analisi deve essere caratterizzato da
un solo compartimento irreversibile;
– il tracciante lascia i compartimenti reversibili attraverso il plasma o attraverso il compartimento irreversibile;
– la cinetica del tracciante è descritta da equazioni
differenziali lineari, di primo ordine a coefficienti costanti;
– se l’organismo metabolizza il tracciante, i suoi prodotti metabolici devono essere misurabili;
– la concentrazione iniziale di tracciante nel tessuto
deve essere nulla.
Il modello compartimentale del F18-FDG o modello
delle “3k”soddisfa le precedenti ipotesi.
Il modello del tracciante consiste di 3 compartimenti: il [18F]FDG nel plasma e nel tessuto e il [18F]FDG-
6-P nel tessuto. La velocità di trasporto del tracciante
dal plasma al tessuto, dal tessuto al plasma e la velocità di fosforilazione del [18F]FDG a [18F]FDG-6-fosfato
([18F]FDG-6-P) sono descritte dalle costanti di trasporto bidirezionale K1, K2 e K3.
In tale modello proposto da Sokoloff la costante di
tasso di defosforilazione K4 è uguale a 0; quindi, si assume che il FDG-6-P sia legato irreversibilmente al tessuto miocardico.
Applicando il metodo di analisi grafica di Patlak a
tale modello otteniamo il macroparemetro Ki, indicante
la velocità frazionaria di legame irreversibile del tracciante, ovvero quanti millilitri di tracciante presenti nel
plasma si legano ai siti recettoriali per grammo di tessuto ogni minuto
Ki risulta dalla combinazione delle costanti di tasso
K1, K2e K3, ma il metodo di Patlak non permette di valutare singolarmente queste costanti.
Per applicare il metodo di Patlak è stato necessario inserire il valore di glicemia e la costante Lumped
(LC).
La LC descrive i diversi tassi di trasporto e di fosforilazione tra il glucosio e il FDG ed è usata per trasformare il tasso di captazione del FDG nel tasso di captazione del glucosio.
Questa costante può essere determinata con altri
esperimenti, e se ne possono trovare dei valori in letteratura compresi tra 0,44 e 1,35.
Il fatto che la LC sia costante e sia così definita risolve il problema della differenza di comportamento tra
il glucosio e il suo analogo.
Dopo aver inserito questi dati si ottiene una retta la
cui pendenza è Ki.
Ad ogni punto di questa retta corrisponde un valore
x e y:
x= integrale dell’attività plasmatica nel tempo, ricavato dai parametri della scansione dinamica e dalle informazioni ematiche contenute nella VOI del ventricolo
sinistro;
y= rapporto tra la concentrazione plasmatica e tessutale, ricavato dalle informazioni ematiche e tissutali
contenute nella VOI del ventricolo sinistro.
M. Sciumbata, S. Critello, D. Galea: Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET-FDG dinamica
Moltiplicando Ki per il valore di glicemia e dividendolo
per la costante Lumped si ottiene il tasso metabolico regionale di glucosio, che il pcard
elabora automaticamente per
ogni segmento della mappa polare composta da diciassette
segmenti (figura 3).
Risultati
Il PCARD risulta efficace per applicare il metodo di
Patlak al modello compartimentale del FDG, ottenendo quindi parametri quantitativi quali Ki e MRGlc.
È doveroso spiegare che
l’estrazione della curva arteriosa e tessutale senza
campionamenti ematici non
risulta completamente affiFigura 3. Identificazione della retta la cui pendenza individua Ki.
dabile: di conseguenza per
lo studio di pazienti affetti
da cardiomiopatia ischemica sarebbe necessario effettuare campionamenti
namica consenta l’estrazione di parametri fisioloematici elaborati da metodi di analisi grafica digici unici, quali il tasso metabolico regionale di gluversi dal metodo di Patlak, come il metodo di Chen
cosio MRGlc, la velocità frazionaria di legame irche consente la ricostruzione della curva arteriosa
reversibile del tracciante ai siti recettoriali Ki (elaapportando alcune correzioni alla curva arteriosa
borati con metodo di Patlak e con il modello comestratta direttamente dalle immagini, utilizzando
partimentale del FDG) che consentono una quanperò le informazioni della curva tessutale e di un
tizzazione di un eventuale danno del tessuto mionumero limitato di campioni derivanti dal campiocardico21.
namento arterioso.
Inoltre abbiamo potuto costatare come l’utilizzo
Inoltre, la costante Lumped nei pazienti da noi
di software implementati con modelli compartiesaminati è stata posta uguale a 1, come suggerimentali e metodi di analisi grafica (nel nostro stuto dalla letteratura per pazienti con miocardio nordio il PMOD) sia di fondamentale importanza al fimofunzionante.
ne di poter estrarre dati oggettivi e ripetibili per
Nei pazienti con cardiomiopatia ischemica, per
favorire tale metodica nei centri PET che si occuestrarre la costante Lumped è necessario un campano di cardiologia22.
pionamento ematico, al fine di ottenere valori atQuesti dati, insieme al dato quantitativo ottetendibili da poter elaborare con software di analinibile con la Gated-SPET23, concorrono alla valusi matematica, evitando la sovrastima di tale cotazione del rischio cardiovascolare e alla stratifistante, dovuta ai cambiamenti arterovenosi.
cazione prognostica di pazienti con malattia carLa valutazione statistica di tali risultati perdiovascolare in atto o con pregresso infarto o artemetterà di quantificare le discrepanze osservate,
ropatia obliterante progressiva24. Tuttavia va detallo scopo di avviare specifici protocolli d’azione.
to che è necessario un migliore adeguamento e perfezionamento di questo tipo di applicativi al fine di
supportare il clinico medico con dati certi e assoluti, indispensabili per ottenere una indubbia diaConclusioni
gnosi clinica.
La medicina nucleare, così come la risonanza
magnetica18 e parzialmente la TC, con le ultime
macchine multistrato ad alta velocità sono sempre
Bibliografia
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Domenico Galea
Università Magna Graecia
Medicina Nucleare
Viale Europa, 2
Località Germaneto
88100 Catanzaro
E-mail: [email protected]
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