Tema 1 - Patient Journey: drop out, aspetti

Fertilità a 360°? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA – Edizione 2014
Responsabili scientifici: Dr. Alessio Paffoni, Specialista in Genetica Medica, Fondazione Ca’
Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano
Dr. Claudio Castello, Responsabile del Centro Fisiopatologia della Riproduzione, Ospedale Maria
Vittoria, Torino
Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del 7/2/2013) a
fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni.
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attività ECM.
Data inizio svolgimento: 15/06/2014; ID evento: 12- 95633
Modulo 4. Valutazione dell’efficacia nella metodologia di
somministrazione: compliance e personalizzazione della terapia
Autore: Dr.ssa Laura Benaglia Specialista in Ginecologia e Ostetricia, Fondazione Ca’ Granda,
Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano
Obiettivi formativi
Al termine del modulo didattico, il discente dovrebbe essere in grado di:
 comprendere come la scelta del protocollo terapeutico possa influenzare la compliance;
 conoscere pregi, difetti e compliance dei diversi protocolli terapeutici;
 valutare l’efficacia della metodologia di somministrazione in funzione della compliance e
della personalizzazione della terapia.
Introduzione
La procreazione medicalmente assistita (PMA) svolge un ruolo centrale nel trattamento della
coppia infertile. Nel 1978 venne eseguita la prima Fecondazione In Vitro (FIVET) prelevando un
ovocita su ciclo spontaneo. Già pochi anni dopo si confermò che i tassi di gravidanza erano
maggiori con l’utilizzo di gonadotropine di origine urinaria che inducevano una ovulazione multipla
e quindi permettevano il trasferimento di un maggior numero di embrioni.
Da allora, la stimolazione ormonale con induzione della crescita follicolare multipla è diventata
fondamentale nel percorso di FIVET. Lo scopo dei diversi protocolli di stimolazione è quello di
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portare a maturazione un aumentato numero di follicoli per ottenere un maggior numero di oociti
maturi dai quali sia possibile ottenere embrioni di buona qualità.
In questo ambito è significativo sottolineare l’importanza di non trascurare nessun protocollo
terapeutico che possa risultare utile all’ottenimento dell’ovulazione multipla. La crescente
probabilità di successo della PMA ha determinato che alcuni trattamenti siano risultati nel tempo
meno utilizzati. In realtà, nonostante l’elevata probabilità di successo di queste tecniche, la
compliance dei pazienti rimane bassa. È stato stimato che il 30-50% delle coppie che iniziano un
percorso di PMA abbandoni il programma di trattamento (in genere di almeno 3 cicli) prima del
termine. A queste deve essere aggiunta una quota di coppie, numericamente non ben definita ma
verosimilmente importante, che non inizia nemmeno il percorso. Il trattamento deve essere
individualizzato in funzione delle caratteristiche basali delle pazienti e della loro storia pregressa.
In seguito, sulla base della risposta da parte della paziente alla stimolazione ovarica, le dosi dei
farmaci possono essere modificate in corso di stimolazione con un bilanciamento tra i due fattori,
efficacia e sicurezza per la paziente.
Tuttavia, a prescindere dallo schema terapeutico scelto, tutti i trattamenti includono molteplici
farmaci, il cui dosaggio può essere modificato nel corso della stimolazione, con conseguenti
molteplici assunzioni giornaliere da parte della paziente. Dal momento che la somministrazione
della maggior parte dei farmaci viene effettuata per via sottocutanea, la paziente deve sottoporsi
mediamente a una o due iniezioni giornaliere per un periodo variabile tra 15 e 30 giorni. Negli
ultimi anni quindi la ricerca si è focalizzata sull’evoluzione di protocolli “patient friendly”, ovvero il
più possibile tollerati dalle pazienti, al fine di aumentare la compliance delle stesse al trattamento.
Protocolli terapeutici in PMA
Nell’ambito della procreazione medico assistita (PMA) vengono utilizzati diversi protocolli
terapeutici definiti su base individuale (vedi Figura 1). I protocolli principalmente utilizzati sono
tre:
1) protocollo lungo con GnRH agonisti (long protocol);
2) protocollo corto con GnRH agonisti (flare up protocol);
3) protocollo con GnRH antagonisti.
In casi selezionati esiste un quarto schema di stimolazione con l’utilizzo di farmaci antiestrogeni.
Alla base della stimolazione ovarica, sussiste la necessità di prevenire il picco prematuro di LH per
impedire l’ovulazione spontanea; la secrezione ipofisaria è dovuta alla produzione ipotalamica
dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH), un
decapeptide a catena singola, che è prodotto e liberato a livello del nucleo arcuato e dell’area preottica dell’ipotalamo e che si lega a recettori specifici nell’ipofisi anteriore. La somministrazione
prolungata di analoghi del GnRH (GnRHa) consente di indurre la soppressione ipofisaria. I GnRHa
disponibili sono molteplici e presentano diverse modalità di somministrazione: nasale,
sottocutanea/intramuscolare, con somministrazione quotidiana o mensile attraverso preparati
depot (vedi Figura 1).
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Figura 1. I tre protocolli di stimolazione
Protocollo lungo
Nel protocollo lungo, la somministrazione del GnRHa inizia nella fase medio-luteale del ciclo
precedente; la desensibilizzazione ipofisaria si ottiene dopo circa 14-21 giorni, dopo di che s’inizia
la somministrazione di gonadotropine. Mediamente una paziente che si sottopone al protocollo
lungo si autosomministra farmaci per via sottocutanea per complessivi 25 giorni, all’interno dei
quali sono previste due iniezioni giornaliere per una durata complessiva di circa 10-12 giorni.
Protocollo breve e ultra-breve
Nel protocollo breve e ultra-breve, la somministrazione inizia il primo giorno del ciclo per sfruttare
l’effetto flare up, vale a dire la liberazione massiva di gonadotropine endogene che si verifica con
la somministrazione di GNRHa, prima che s’instauri il blocco ipofisario. In questo protocollo la
somministrazione di gonadotropine inizia alcuni giorni dopo il GnRHa. Mediamente, una paziente
che si sottopone al protocollo corto si autosomministra farmaci per via sottocutanea per una
durata complessiva di 10-14 giorni, nei quali sono previste due iniezioni giornaliere.
Protocollo con GnRH antagonista
Negli ultimi anni è stata sviluppata una nuova classe di farmaci in grado di determinare il blocco
ipofisario in un tempo molto più breve: gli antagonisti del GnRH. Essi inducono una rapida
riduzione dei livelli di LH ed FSH agendo attraverso un meccanismo di inibizione competitiva per il
legame di GnRH con i suoi recettori, inducendo un blocco del recettore del GnRH diretto, dosedipendente e rapidamente reversibile. Essi sono pertanto in grado di prevenire e interrompere il
picco di LH senza richiedere un intervallo di desensibilizzazione, per cui possono essere usati in
fase follicolare.
Esistono tre diversi protocolli di somministrazione dei GnRH-antagonisti:
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1) il protocollo a schema fisso in singola dose: il GnRH antagonista (3 mg) viene somministrato
in 7-8 giornata;
2) il protocollo a schema fisso in dose multipla: 0,25 mg di GnRH antagonista vengono
somministrati dalla 5-7 giornata fino al momento della somministrazione di hCG;
3) il protocollo a schema flessibile in dose multipla: la somministrazione di GnRH viene
valutata in funzione del diametro follicolare (≥ 13 mm) e dei livelli di estradiolo (400-600
pcg/ml).
Dall’analisi della letteratura i tre protocolli presentano eguale efficacia in termini di tasso di
gravidanza. L’introduzione nella pratica clinica dei GnRH-antagonisti ha portato a una riduzione del
periodo di trattamento, della quantità di gonadotropine utilizzate e dell’incidenza della sindrome
di iperstimolazione ovarica. Queste caratteristiche sono state convalidate da una review di studi
clinici randomizzati1. I GnRH antagonisti nelle pazienti normal responder hanno mostrato
un’efficacia complessiva comparabile a quella dei GnRH-agonisti. Nonostante un tasso di
gravidanze leggermente inferiore, i GnRH-antagonisti risultano convenienti nella pratica clinica, in
quanto questi protocolli sono maggiormente patient-friendly e con un’efficacia paragonabile al
protocollo lungo con GnRHa2.
Clomifene citrato
I farmaci anti-estrogeni agiscono a livello ipofisario in modo competitivo sui recettori per gli
estrogeni bloccandoli e inducendo una produzione endogena di FSH (Follicle Stimulating Hormone,
ormone folicolo-stimolante) da parte dell’ipofisi stessa con un conseguente sviluppo ovarico mono
o pluri-follicolare. Negli anni ’80 il clomifene citrato veniva utilizzato per protocolli di induzione
follicolare multipla. Tuttavia, le discrete percentuali di successo riportate in diversi centri erano
controbilanciate da un elevato tasso di sospensione del ciclo per picchi prematuri di LH (25-30%)3 e
da un più elevato tasso di abortività spontanea. I tassi di gravidanza riportati con il clomifene
citrato variano tra il 6 e il 20%, inferiori quindi ai protocolli con gonadotropine e anche i tassi
cumulativi di gravidanza sono significativamente inferiori rispetto ai cicli con gonadotropine 4.
Induzione dell’ovulazione
Al termine della stimolazione ormonale il ciclo si conclude con l’induzione dell’ovulazione.
L’induzione finale dell’ovulazione è stata ottenuta per molti anni esclusivamente con la
somministrazione di gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG). L’hCG
è in grado di simulare il picco dell’LH endogeno, in virtù della sua analogia strutturale con
quest’ormone. Entrambi inducono, infatti, la luteinizzazione e stimolano l’attività delle cellule
luteiniche. Questi due ormoni differiscono, però, per le subunità beta e per la loro clearance. Il
tasso di clearance plasmatica dell’hCG è più basso di quello dell’LH.
La tecnologia ricombinante ha permesso di sviluppare e introdurre nella pratica clinica l’hCG
ricombinante (rhCG) e l’LH ricombinante (rLH), con la possibilità di eliminare del tutto gli
inquinanti urinari. L’hCG ricombinante ha dimostrato una maggiore tollerabilità, con una riduzione
dell’incidenza di reazioni locali e di altri effetti indesiderati minori (OR 0,47; 95% CI 0,32 – 0,70)5.
Non essendo state rilevate differenze in termini di outcome clinico tra l’utilizzo di hCG urinaria e
ricombinante nell’induzione finale dell’ovulazione, la scelta del prodotto da utilizzare dovrebbe
prendere in considerazione altri fattori quali la sicurezza, la tollerabilità e la disponibilità del
farmaco.
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La compliance
Le tecniche di fecondazione assistita garantiscono una buona percentuale di successo nelle coppie
che non riescono a concepire spontaneamente. Tuttavia molte pazienti abbandonano il
trattamento; in letteratura la media di abbandono è del 50% circa, comprendendo le pazienti che
interrompono il trattamento sia durante sia successivamente al primo ciclo di stimolazione6. In
una review sistematica sono stati analizzati tutti gli studi presenti in letteratura con lo scopo di
evidenziare le ragioni dell’abbandono7. Gli autori hanno valutato tramite 6 database gli studi
riguardanti il drop-out nella FIVET e 22 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione richiesti. Sono
state definite 24 categorie di motivazioni esposte dalle pazienti. È risultato che le cause più
frequentemente riportate sono principalmente due:
 problemi personali;
 disturbi fisici e psicologici.
Problemi personali
Le pazienti che abbandonano il trattamento per problemi personali costituiscono circa il 25% della
popolazione totale che abbandona la terapia iniziata7.
Per problemi personali si intendono problemi di relazione con il partner, correlati o meno al
percorso intrapreso. In particolare, quando una coppia prende coscienza della necessità del
trattamento, si possono esacerbare conflitti irrisolti. Risulta che le donne siano maggiormente
propense a proseguire con i trattamenti rispetto ai partner maschili7.
La voce “problemi personali” comprende in ogni caso una gamma di comportamenti ampia e poco
classificabile, di conseguenza esistono dati imprecisi sull’analisi di questi fattori.
Disturbi fisici e psicologici
Le pazienti che abbandonano il trattamento per disturbi fisici e/o psicologici costituiscono il 40%
circa della popolazione totale che abbandona la terapia. Queste rappresentano quindi la
percentuale maggiore delle pazienti che non proseguono con le terapie per motivi non clinici 7.
I disturbi psicologici comprendono stress emozionale e disturbi psicologici pre-esistenti, peggiorati
durante il trattamento, in particolar modo patologie ansioso/depressive.
Esistono diversi studi sulla relazione tra le tecniche di fecondazione in vitro e lo stress delle coppie
prima e dopo i trattamenti. Nel 2005 in Italia è stato condotto uno studio molto ampio su 1.000
coppie sottopostesi a FIVET. Tutte le pazienti e i rispettivi partner sono stati intervistati secondo la
Health Survey Short Form (SF-36), questionario sulla qualità della vita che comprende diverse voci:
funzioni fisiche, limitazioni della vita sociale, dolore fisico, salute generale, vitalità, attività sociale,
limitazione dell’aspetto emotivo e salute mentale. Il questionario è stato completato prima e dopo
il trattamento. Ne è risultato che il profilo soggettivo di salute generale delle coppie poche
settimane prima della FIVET non differiva da quello della popolazione generale. Inoltre la necessità
di svolgere tecniche di PMA non influiva sullo stato soggettivo di salute. Tuttavia, una lunga durata
d’infertilità e precedenti fallimenti di PMA influivano negativamente sullo stato psicologico
soggettivo8. Pertanto, la consulenza di una coppia sterile deve tenere conto in primo luogo
dell’aspetto psicologico della coppia. Il medico deve prestare la massima attenzione alla qualità
della vita dei pazienti e non solo alla patologia da trattare.
In Europa, i motivi principali che hanno portato all’abbandono dopo il ciclo terapeutico sono
rappresentati principalmente dalla demoralizzazione nel dover affrontare un nuovo ciclo FIVET
successivo a un fallimento e dall’impossibilità di pagare le cure. In Italia e nei paesi in cui è previsto
il rimborso da parte del Sistema Sanitario Nazionale, si registra un tasso totale di drop-out minore.
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Ci sono poi fattori addizionali che incrementano la possibilità di abbandono da parte delle coppie,
quali l’età del partner, la parità e i livelli pre-esistenti di ansia e depressione9.
Il fattore età e/o la presenza di patologie compromettenti la riserva ovarica influenzano lo stato
depressivo in modo negativo a causa della maggiore probabilità di non raggiungere l’ultimo step
della terapia, l’embryo transfer. Il mancato raggiungimento dell’embryo transfer è correlato al
peggioramento dello stato emotivo delle pazienti e di conseguenza a un più elevato rischio di
drop-out10.
Tre studi hanno investigato l’ansia e la depressione nella popolazione sottoposta a FIVET. Nel
primo studio l’ansia e la depressione diagnosticati prima dell’inizio della stimolazione ormonale
sono associati a un maggior tasso di abbandono dopo il fallimento di un primo ciclo FIVET 10. Il
secondo studio ha riscontrato che la depressione era associata a una maggiore probabilità di
abbandono prima di iniziare il trattamento11. Infine, il terzo studio ha osservato che le donne con
un buon rapporto di coppia, definito tramite un’apposita scala di valori12, avevano una minor
probabilità di interrompere la terapia13.
I disturbi fisici comprendono l’impossibilità a proseguire la terapia per effetti collaterali del
farmaco, disturbi fisici non correlati e, infine, per la difficoltà a effettuare le iniezioni. A questo
proposito, il 10% delle pazienti abbandona il trattamento a causa della difficoltà nell’esecuzione
delle iniezioni7.
L’evoluzione dei dispositivi per iniezione
Nel tentativo di aumentare la compliance delle pazienti alla terapia, le gonadotropine, inizialmente
disponibili solo in fiale con solvente e polvere da ricostituire per iniezioni intramuscolo, sono state
oggetto di sviluppo tecnologico per migliorare la possibilità di somministrazione. Il primo passo è
consistito nella variazione della via di somministrazione, passata da intramuscolo a sottocutanea,
che consente l’autosomministrazione da parte delle pazienti.
Inoltre, la maggior parte dei farmaci attualmente è disponibile in commercio sotto forma di penna,
un dispositivo pre-riempito che consente di scegliere la dose da somministrare utilizzando un
semplice sistema di selezione. Esistono diversi report che confermano che le pazienti trovano la
penna più semplice e di maggiore maneggevolezza rispetto alle siringhe14-16.
Esistono soprattutto studi riguardanti la somministrazione dell’rFSH sotto forma di penna preriempita. Uno studio recente e ampio condotto in Giappone, per esempio, ha avuto come scopo
quello di indagare le esperienze delle pazienti nell’apprendimento dell’utilizzo del dispositivo e la
soddisfazione generale17.
Attraverso un questionario condotto in 23 centri di fertilità per un periodo di 14 mesi, le pazienti
sottoposte a terapia con rFSH con penna pre-riempita hanno dovuto compilare un questionario
riguardante la soddisfazione nell’utilizzo del dispositivo, la capacità di utilizzo e il dolore
conseguente all’iniezione. Hanno risposto al questionario 663 donne. La maggior parte delle
donne ha trovato le istruzioni d’uso facili da comprendere (83,0%; n = 546/658) e l’80%
(n=497/621) ha dichiarato che una dimostrazione pratica con personale infermieristico e medico
sia di maggiore utilità. Il 48% delle pazienti aveva già avuto esperienza con farmaci per infertilità e
ha affermato che la penna pre-riempita è più semplice da utilizzare (75,1%; n = 232/309) e meno
dolorosa (89,0%; n = 347/390) rispetto alle terapie precedentemente utilizzate. La maggioranza
della popolazione (80,2%; n = 521/ 650) ha dichiarato di essere generalmente soddisfatta17.
Le stesse penne, dal 2004, sono migliorate nel tempo18, con innovazioni rispetto la possibilità di
variazione della dose, un maggior frazionamento delle stesse (ad esempio con dosi selezionabili a
partire da 12,5 UI, con possibilità di regolare finemente la somministrazione) e il fatto che siano
“usa e getta”18.
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Anche l’hCG è fondamentale per il recupero ovocitario. Esiste una forma di derivazione urinaria e
una ottenuta tramite l’utilizzo della tecnologia del DNA ricombinante: entrambe le forme sono
somministrate per via sottocutanea con lo scopo di mimare l’effetto di LH al momento del picco
ovulatorio e consentire un corretto recupero ovocitario.
La maneggevolezza dei dispositivi di somministrazione risulta fondamentale per le terapie della
PMA al fine dell’ottenimento del pick up ovocitario; errori nell’autosomministrazione dei farmaci
possono infatti compromettere la crescita follicolare (nel caso delle gonadotropine) o il recupero
ovocitario (nel caso dell’hCG). Sono riportate in letteratura alcune conseguenze dal punto di vista
clinico di tali errori.
L’EFS (Empty Follicle Syndrome) è un fallimento inaspettato del recupero ovocitario durante la
procedura di pick up ovocitario. Tale problema è relativamente raro ma documentato in
letteratura19. Sono stati riportati 5 casi in cui non sono stati recuperati ovociti dopo stimolazione
standard; dall’analisi del fallimento è risultato essere stato commesso un errore nella
somministrazione dell’hCG. In questi 5 casi, 2 pazienti avevano dimenticato la somministrazione
dell’hCG, 2 pazienti avevano eseguito la puntura 12 ore prima del pick up ovocitario e 1 paziente
aveva riferito una somministrazione non idonea. Gli autori avevano proposto una
riprogrammazione del recupero ovocitario dopo ulteriore somministrazione corretta di hCG e
confermato in questi casi un recupero ovocitario19.
Il futuro delle terapie PMA
Da quanto detto, risulta fondamentale prestare maggiore attenzione alla consulenza corretta alle
coppie, con una informazione adeguata. In questo ambito i pricipali punti da chiarire sono:
 il principio di gradualità dei trattamenti;
 la necessità di eseguire le terapie a domicilio con un monitoraggio ecografico costante,
prospettando di conseguenza il tempo necessario alle cure;
 le percentuali di successo delle tecniche specifiche per ciclo, per pick up ovocitario e per
embryo transfer;
 la possibilità di fallimento al primo ciclo, con conseguente necessità di effettuare ulteriori
tentativi;
 la legislazione italiana attualmente vigente (Legge 40/2004).
È inoltre fondamentale lo sviluppo di nuovi protocolli patient friendly che riducano al minimo il
disagio delle pazienti che devono sottoporsi a FIVET e che semplifichino i trattamenti a cui devono
sottoporsi, riducendo lo stress fisico e psicologico e la possibilità di commettere errori20.
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Questionario ECM
1. Qual è la percentuale di coppie che mediamente abbandona un trattamento di
procreazione medico assistita (PMA) prima del termine?
a) 20-30%
b) 10%
c) 30-50%
d) 50-60%
2. Nell’ambito della procreazione medico assistita (PMA) vengono utilizzati diversi protocolli
terapeutici decisi individualmente per la paziente. Quale tra i seguenti non è uno dei
protocolli utilizzati?
a) protocollo lungo con GnRH agonisti (long protocol)
b) protocollo lungo con GnRH antagonisti
c) protocollo corto con GnRH agonisti (flare up protocol)
d) protocollo corto con GnRH antagonisti
3. Nell’ambito della procreazione medico assistita (PMA), il protocollo a schema flessibile in
dose multipla prevede la somministrazione di GnRH?
a) in funzione del solo diametro follicolare (≥ 18 mm)
b) in funzione del diametro follicolare (≥ 13 mm) e dei livelli di estradiolo (400-600 pcg/ml)
c) in funzione del diametro follicolare (≥ 7 mm) e dei livelli di estradiolo (300-400 pcg/ml)
d) in funzione dei livelli di estradiolo (600 pcg/ml)
4. Qual è il farmaco che induce una rapida riduzione dei livelli di LH e FSH agendo attraverso
un meccanismo di inibizione competitiva del recettore ipofisario per il GnRH, bloccando
completamente l’ipofisi in poche ore?
a) GnRH agonista
b) hCG
c) GnRH antagonista
d) corifollitropina alfa
5. I disturbi psicologici che portano le donne all'abbandono di una terapia per infertilità sono
tutti i seguenti tranne uno:
a) stress emozionale
b) disturbi psicologici pre-esistenti
c) patologie ansioso/depressive
d) patologie allucinatorie
6. In uno studio multicentrico su 185 pazienti è risultato che la percentuale di donne che ha
paura di auto-praticare le iniezioni è:
a) 31%
b) 10%
c) 55%
d) 57%
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7. In uno studio multicentrico su 663 donne in Giappone qual è la percentuale di pazienti che
ha risposto alla domanda “Qual è il tuo livello di soddisfazione generale con la penna?”
rispondendo “soddisfatta”?
a) 0,2%
b) 21 %
c) 20%
d) 80%
8. L’induzione dell’ovulazione viene effettuata con la somministrazione di hCG, che simula il
picco di LH endogeno in virtù dell’analogia strutturale con lo stesso. I due ormoni (LH e
hCG):
a) inducono la luteinizzzazione e stimolano l’attività delle cellule luteiniche
b) differiscono per la subunità beta
c) presentano una diversa clearance (hCG ha una clearance minore di LH)
d) tutte le risposte indicate
9. hCG è un ormone di derivazione urinaria o da DNA ricombinante. Quale delle seguenti
affermazioni NON è corretta?
a) l’hCG ricombinante ha dimostrato una maggiore tollerabilità
b) non sono state rilevate differenze in termini di outcome clinico
c) la scelta del prodotto deve tenere in considerazione la disponibilità del farmaco
d) l’hCG ricombinante ha dimostrato un leggero aumento di effetti indesiderati rispetto
all’ormone di derivazione urinaria
10. L’Empty Follicle Syndrome (EFS) è un fallimento inaspettato del recupero ovocitario dopo
pick up ovocitario dovuto a:
a) errata somministrazione di gonadotropine
b) errata somministrazione di GnRH antagonsita
c) errata somministrazione di GnRH agonsita
d) errata somministrazione di hCG
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