L`impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza Rassegne

Rassegne
Vol. 97, N. 2, Febbraio 2006
Pagg. 94-107
L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza
Cesario Bellantuono1, Giovanni Migliarese1, Giuseppe Imperadore2
Riassunto. Studi epidemiologici indicano che una quota tra il 10 e il 16% delle donne in gravidanza soffre di un disturbo depressivo, mentre il 20% sarebbe affetta da disturbi d’ansia. Il
mancato trattamento di disturbi affettivi ed ansiosi in gravidanza è stato associato ad un’alterata funzione placentare, un’aumentata incidenza di aborto spontaneo, travaglio precoce,
basso peso alla nascita ed alterazioni neonatali. L’uso in gravidanza di antidepressivi potrebbe essere responsabile di malformazioni maggiori (rischio teratogeno), di tossicità neonatale,
soprattutto relativa a sintomi da sospensione e a disturbi neurocomportamentali a lungo termine. L’improvvisa sospensione di antidepressivi, per timore di effetti indesiderati sul feto, potrebbe, d’altra parte, esporre la donna al rischio di ricadute depressive. La revisione degli studi di farmacovigilanza indica che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (in
particolare fluoxetina, paroxetina, sertralina e citalopram) possiedono un rischio teratogeno
nell’ambito di quello presente nella popolazione generale. Questi farmaci sono al momento
considerati gli antidepressivi di scelta nel trattamento della depressione e dei gravi disturbi
d’ansia in gravidanza. Meno informazioni sono disponibili per gli altri farmaci antidepressivi
(triciclici, mirtazapina, venlafaxina, escitalopram, duloxetina). Per tutti gli antidepressivi sono stati segnalati nel neonato sintomi da sospensione, che tuttavia si sono dimostrati non gravi e reversibili entro un paio di settimane. Non sono al momento disponibili evidenze forti sul
possibile rischio nei bambini di sequele neurocomportamentali a lungo termine.
Parole chiave. Alterazioni neurocomportamentali, antidepressivi, depressione, disturbi
d’ansia, gravidanza, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, teratogenesi,
tossicità neonatale.
Summary. Pharmacological treatment of depression during pregnancy.
The pregnancy is considered to be relatively high risk period for depressive episodes in
women, particularly for those with pre-existing affective disorders. Epidemiological studies
indicate that between 10% to 16% of pregnant women fulfil the diagnostic criteria for major depression and on average 20% is affected by an anxiety disorder. Pharmacological
treatment of depression during pregnancy, however, brings with it certainties and dilemmas. It has been reported that untreated depression is associated with impaired feto-placental function, premature delivery, miscarriage, low fetal growth and perinatal unwanted
effects. On the other hand, the use of antidepressant drugs in pregnancy might be at risk
of major malformations (teratogenesis), neonatal toxicity, especially withdrawal symptoms
and neuropsychological-behavioural impairment. In addition, the abrupt discontinuation of
antidepressants, because of fear for adverse fetal effects, exposes women to serious clinical
problems, in particular the disease relapse. A number of reviews indicates that among antidepressant drugs, the older SSRIs (in particular fluoxetine, sertraline, citalopram) seem
to be avoided of teratogenic risks; for these reasons such drugs are nowadays considered of
choice for the treatment of depression during pregnancy. Less information is available for
other drugs, including triciclycs, venlafaxine, mirtazapine, bupropion, escitalopram and duloxetine. Withdrawal symptoms have been reported for all antidepressants; these symptoms, however, were self-limiting in majority of cases and had a favourable outcome. Inconclusive findings emerge, so far, from the few longitudinal studies focusing on the longterm neurodevelopment outcome in children.
Key words. Antidepressant drugs, anxiety disorders, depression, neonatal toxicity, neurobehavioral impairment, pregnancy, SSRIs, teratogenesis.
1
Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Dipartimento di Medicina e Sanità
Pubblica, Università,Verona; 2 Clinica Psichiatrica, Dipartimento per la Salute Mentale, Azienda Ospedaliera,Verona.
Pervenuto il 7 ottobre 2005.
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C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza
Indicazioni all’uso
degli antidepressivi
Gli antidepressivi (AD)
comprendono una serie di
farmaci appartenenti a
classi chimiche diverse (tabella 1), che hanno come caratteristica comune quella
di agire a livello del SNC,
sulla trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica, che s’ipotizza alterata
nella depressione e nei disturbi d’ansia. Oltre agli
antidepressivi triciclici
(ATC) o AD di prima generazione, in questa classe sono inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina (SSRI) ed
una varietà di altri farmaci appartenenti a classi farmacologiche differenti.
Le linee-guida internazionali raccomandano l’uso
degli AD nella depressione di una certa gravità clinica (depressione maggiore), in cui sia significativamente compromesso il
funzionamento sociale e lavorativo di una persona.
Gli SSRI ed altri AD con
attività prevalentemente
serotoninergica (es. clomipramina) si sono dimostrati efficaci anche nel
trattamento di pazienti
con gravi e persistenti disturbi d’ansia: Disturbo di
panico (DP), Disturbo d’ansia generalizzato (GAD),
Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) (tabella 2).
Nel trattamento farmacologico della depressione
maggiore si prevedono generalmente tre fasi: la fase
acuta, la fase di proseguimento e quella di mantenimento. Nella fase acuta, il
controllo dei sintomi è ottenuto in una buona parte dei
casi tra la seconda e la
quinta settimana del trattamento. Comunque non è
considerata corretta l’interruzione del trattamento
prima di due mesi, poiché
in alcuni pazienti la risposta terapeutica potrebbe
manifestarsi più tardivamente.
Tabella 1. - Classificazione degli antidepressivi.
Triciclici (ATC)
Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Doxepina
Imipramina
Nortriptilina
Protriptilina
Trimipramina
Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI)
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI)
Duloxetina
Venlafaxina
Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)
Reboxetina
Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA)
Mirtazapina
Altri antidepressivi
Bupropione
Mianserina
Trazodone
Tabella 2. - Antidepressivi approvati nel trattamento della depressione maggiore e
dei disturbi d’ansia.
Disturbi d’ansia
Depressione
maggiore
DP
DOC
Triciclici (ATC)
X
X1
X2
SSRI
Fluoxetina
X
Paroxetina
X
X
X
Sertralina
X
X
X
Fluvoxamina
X
Citalopram
X
Escitalopram
X
Farmaci
Duloxetina
X
Venlafaxina
X
Reboxetina
X
Mirtazapina
X
Bupropione
X
Trazodone
X
GAD
X
X
X
X
X
X
Legenda: Disturbo di panico (DP), Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), Disturbo d’ansia generalizzato (GAD). 1Imipramina; 2Clomipramina.
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Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006
Non tutti i pazienti mostrano una risposta cliEffetti indesiderati e tossicità
nica dopo un primo trattamento con AD, anche se
degli antidepressivi
condotto in modo adeguato; la percentuale di coloro che presentano una remissione soddisfacente
Gli effetti collaterali associati alla terapia andei sintomi depressivi si aggira intorno al 60-70%
tidepressiva con ATC sono rappresentati da sindei casi. Nei pazienti che rispondono in modo intomi anticolinergici, alfalitici ed antistaminici;
soddisfacente dopo un primo trattamento (poor requesti farmaci possiedono, inoltre, un’attività chisponders), si possono adottare strategie di sostitunidino-simile che soprattutto ad alte dosi può dezione (switching) con altro AD o di potenziamento
terminare fenomeni di cardiotossicità. Gli SSRI
(augmentation) con altri farmaci.
sono farmaci più maneggevoli e dotati di un proIl trattamento con un AD, una volta superato
filo di effetti collaterali più favorevole degli ATC
l’episodio acuto, deve proseguire per ulteriori 6-12
essendo carenti di significativa attività anticolimesi (fase di proseguimento), al fine di ridurre la
nergica, alfalitica, antistaminica e chinidino-sipossibilità di eventuali ricadute. Nei pazienti in cui
mile. Gli effetti collaterali dei principali AD e dei
la depressione presenta un’elevata tendenza alle
possibili sintomi da sovradosaggio causati da tarecidive (depressione ricorrente) il trattamento farli farmaci sono riportati nelle tabelle 3 e 41.
macologico deve essere mantenuto per diversi anni e talora anche “lifetime” (fase di
Tabella 3. - Effetti indesiderati degli antidepressivi.
mantenimento)1. Tassi di ricaduta del 70% sono stati infatBocca secca, stipsi, difficoltà a urinare, ipotensione ortoti riportati in seguito alla so- Triciclici
statica, disturbi della sfera sessuale, aumento di peso, trespensione di un trattamento
more alle mani, disturbi della memoria e dell’attenzione
di mantenimento con AD2.
(nell’anziano)
Nei disturbi d’ansia la riInibitori
selettivi
Nausea, insonnia, cefalea, vertigini, disturbi della sfesposta agli AD si presenta in
ra sessuale, diminuzione del desiderio sessuale, eiacugenere tra la quarta e la sesta della ricaptazione
lazione ritardata, difficoltà a raggiungere l’orgasmo,
settimana di trattamento, con di serotonina
tremori
tassi di risposta tra il 70 e l’80%
nel DP e nel GAD3,4. L’efficacia
Duloxetina
Nausea, stipsi, sonnolenza, insonnia
del trattamento nel DOC si
Venlafaxina
Vertigini, bocca secca, insonnia, nervosismo, sonnolenza,
manifesta più lentamente (in
stipsi, nausea, sudorazione, occasionali rialzi della presgenere dopo 10-12 settimane
sione arteriosa, disturbi della sfera sessuale
di trattamento), a dosaggi più
Reboxetina
Aumento della frequenza cardiaca, insonnia, irrequietezelevati di quelli utilizzati sia
za, bocca secca, stipsi, sudorazione, vertigini
nella depressione maggiore che
negli altri disturbi d’ansia e con
Mirtazapina
Bocca secca, sedazione, sonnolenza, aumento dell’appetito e incremento di peso, alterazione della performance cotassi di risposta attorno al
gnitiva e psicomotoria
50%5. Anche nel DOC, data la
caratteristica di cronicità del Bupropione
Bocca secca, nausea e vomito, stipsi, insonnia, tremore,
disturbo, è indicata una terapia
disturbi della concentrazione, cefalea, vertigini, rash cutadi mantenimento a lungo ternei, prurito, sudorazione
mine ed in molti casi anche “lifetime”.
Nel trattamento della depressione maggiore e dei diTabella 4. - Tossicità da sopradosaggio degli antidepressivi.
sturbi d’ansia si sono dimostrate efficaci anche terapie
Coma, convulsioni generalizzate, gravi alterazioni del ritnon farmacologiche, quali la Triciclici
mo e conduzione cardiaca (blocco A-V, fibrillazione e flutpsicoterapia cognitivo-comter striale, asistolia), ritenzione urinaria, paralisi della
portamentale e interpersonamotilità intestinale.
le6,7, che possono essere imElevato rischio di tossicità letale
piegate anche in associazione
Inibitori selettivi
Nausea, vomito, cefalea, irrequietezza psicomotoria, trealla terapia farmacologica.
della ricaptazione
more.
Tassi di risposta alla psicote- di serotonina
Rischio di tossicità letale molto basso o assente
rapia cognitivo-comportamenVenlafaxina
Sonnolenza, parestesie, nausea, vomito.
tale compresi tra il 60 e il 70%
Elevato rischio di tossicità letale
sono stati evidenziati per il
DP3 e tra il 40 e il 50% per il
Reboxetina
Disponibili soltanto dati limitati sul sovradosaggio
GAD4, mentre per il DOC soMirtazapina
Profonda sonnolenza, astenia.
no risultati sovrapponibili a
Rischio di tossicità letale basso
quelli di un trattamento far5
Bupropione
Sonnolenza, allucinazioni, perdita di coscienza, convulsioni.
macologico .
Disponibili solamente dati limitati sul sovradosaggio.
C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza
È importante sottolineare che effetti indesiderati si possono verificare anche in seguito alla
brusca sospensione di un trattamento antidepressivo. Sintomi da sospensione, rappresentati
da disturbi dell’equilibrio, sintomi gastrointestinali, disturbi del sonno, alterazioni del sensorio,
sintomi somatici, irritabilità e ansia8, sono stati
riportati, seppure con frequenza variabile da farmaco a farmaco, per tutte le classi di AD.
Epidemiologia dei disturbi psichici
Dati recenti indicano che i disturbi psichici
hanno una ampia distribuzione nella popolazione
generale: uno studio condotto in sei paesi europei
(Belgio, Francia, Germania, Italia, Olanda e Spagna) ha riportato una prevalenza “lifetime” del
25% per la presenza di almeno un disturbo psichico, con una prevalenza “lifetime” del 14,0% per disturbi depressivi e del 13,6% per i disturbi d’ansia.
La prevalenza è risultata sempre maggiore nelle
donne rispetto agli uomini (18,2 % vs. 9,5% per i disturbi depressivi e 17,5% vs. 9,5% per i disturbi
ansiosi)9. Uno studio epidemiologico condotto negli
Stati Uniti tra il 2001 e il 2003 su un ampio campione della popolazione generale ha documentato
una prevalenza del 20,8% per i disturbi dell’umore e del 28,8% per i disturbi d’ansia, con una maggiore frequenza nella fascia di età compresa tra i
30 e 40 anni10. Di recente è stata infine riportata
in un’indagine nei paesi dell’Europa occidentale
una prevalenza dei disturbi depressivi a un anno
del 5%, che è risultata di gran lunga maggiore per
le donne rispetto agli uomini11.
Questi dati confermano, pertanto, da un lato la
significativa diffusione dei disturbi depressivi e/o
ansiosi nella popolazione generale, dall’altro che
l’esordio di tali disturbi avviene con grande frequenza nelle donne in età fertile.
EPIDEMIOLOGIA DEI DISTURBI PSICHICI IN GRAVIDANZA
La rilevanza clinica ed epidemiologica dei disturbi psichici in corso di gravidanza è sostenuta
dai risultati di diversi studi presenti in letteratura. Andersson et al.12 hanno stimato la prevalenza dei disturbi psichici in una popolazione di 1795
donne gravide sottoposte ad ecografia tra la sedicesima e la diciassettesima settimana di gestazione. Utilizzando il Primary Care Evaluation of
Mental Disorders, è stata rilevata una prevalenza del 14,1% (11,6% per i disturbi affettivi e 6,6%
per i disturbi d’ansia). Un recente studio di Heron
effettuato in Inghilterra su un campione di 8323
donne ha riportato una prevalenza molto più alta, del 21,9%, dei disturbi d’ansia in gravidanza13.
Disturbi depressivi e gravidanza
Sebbene la gravidanza fosse stata descritta in
passato come un periodo a basso rischio per l’in-
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sorgenza o la recrudescenza di un disturbo dell’umore, studi più recenti hanno mostrato che una
percentuale compresa tra il 10% e il 16% delle
donne che affrontano una gravidanza presenteranno sintomi depressivi clinicamente rilevanti14-16.
Recentemente una revisione sistematica pubblicata da Bennett17 ha confermato questi valori, indicando tassi di prevalenza del disturbo depressivo maggiore del 7,4% nel primo trimestre di
gravidanza, del 12,8% nel secondo e del 12% nel
terzo.
La presenza di sintomi depressivi di rilevanza clinica può essere determinata dall’insorgenza ex novo di un episodio depressivo durante la
fase gravidica o da una recidiva depressiva in pazienti con storia di depressione ricorrente o disturbo bipolare. Tra i fattori di rischio associati
alla presenza di depressione durante la gravidanza i più importanti sono rappresentati da
una storia personale di precedenti disturbi affettivi 18,19 e dalla sospensione di una terapia di
mantenimento che determinerebbe un’elevata
quota di recidive (circa il 70%). È stato, comunque, sottolineato che per circa un terzo delle donne che manifestano una sintomatologia depressiva in gravidanza questo risulterà essere il primo episodio di malattia19. Altri fattori di rischio
segnalati in diversi studi includono: problemi familiari e insoddisfazione nel rapporto di coppia,
giovane età, supporto sociale inadeguato, recenti
eventi di vita avversi, basso livello socioeconomico e gravidanza indesiderata15,18,19.
Disturbi d’ansia e gravidanza
Pochi studi hanno analizzato in maniera sistematica il rapporto tra disturbi d’ansia e gravidanza.
• Disturbo di panico: non sono presenti studi
epidemiologici che permettano di dare indicazioni
forti sulla prevalenza del DP in gravidanza, anche
se uno studio recente ha stimato una prevalenza
del 2%23. Sebbene alcune osservazioni anedottiche
abbiano indicato la gravidanza come un periodo di
remissione per il DP24-26, altri studi hanno documentato un peggioramento delle condizioni cliniche di questo disturbo in donne gravide non trattate27,28.
• Disturbo ossessivo-compulsivo: non sono disponibili studi che abbiano valutato specificatamente l’epidemiologia del DOC in gravidanza,
quantunque una prevalenza dell’1,2%-1,3% sia
stata riportata da Andersson et al.12 e da SutterDallay et al.29 in due studi recenti. Le evidenze disponibili in letteratura sembrano, inoltre, indicare un ruolo della gravidanza nel favorire l’esordio
o il peggioramento della sintomatologia in donne
affette da DOC30-33.
• Disturbo d’ansia generalizzato: i dati epidemiologici relativi a questo disturbo sono scarsi
(prevalenza stimata dello 0,3%12) e anche in questo
caso studi preliminari indicano la gravidanza come un fattore di rischio nelle pazienti affette da
GAD4.
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Rischi associati al mancato trattamento
dei disturbi psichici in gravidanza
I RISCHI ASSOCIATI AL NON TRATTAMENTO
DI UN DISTURBO D’ANSIA IN GRAVIDANZA
I RISCHI ASSOCIATI AL NON TRATTAMENTO
DI UN DISTURBO DEPRESSIVO IN GRAVIDANZA
Gli studi che hanno analizzato i rapporti tra la
presenza di un disturbo d’ansia durante il periodo
gravidico e l’esito della gravidanza sono scarsi, anche se recentemente numerosi gruppi di ricerca
hanno cercato di analizzare il problema in modo
più specifico.
Studi su animali indicano che lo stress e l’ansia
nel periodo della gestazione sono in grado di causare
una varietà di disturbi nella progenie. Numerosi dati concordano nell’indicare che anche nelle donne lo
stress e l’ansia sono associati ad aborti spontanei,
parti pretermine, basso peso alla nascita45-47, diminuita circonferenza cranica, alterazioni nell’attività e
nello sviluppo fetale, problemi comportamentali48-50 e
ritardo nello sviluppo di abilità intellettive e del linguaggio 51. I meccanismi patogenetici ipotizzati sarebbero da ricondurre ad una alterazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene52 e ad un’aumentata resistenza dell’arteria uterina53.
L’unico studio che non ha identificato differenze significative nell’esito della gravidanza tra il
gruppo di controllo e pazienti con disturbi d’ansia
è lo studio di Andersson41 .
Sebbene sia molto difficile stabilire l’esatto impatto che una depressione in gravidanza possa avere
sullo sviluppo fetale, indipendentemente da altri fattori di rischio associati, diversi studi hanno evidenziato una correlazione tra depressione materna ed
aumentata incidenza di aborti spontanei, metrorragie, parti prematuri, neonati con basso peso alla nascita, diminuita circonferenza cranica, bassi punteggi di Apgar e un’aumentata frequenza nell’ammissione a centri di cura neonatale 34-37. Alcuni dati
indicano, inoltre, alterazioni nello sviluppo del sistema nervoso centrale, come documentato da alterazioni dell’EEG in figli di madri depresse 38,39. Bisogna,
comunque, ricordare che le evidenze disponibili in letteratura sul rapporto tra presenza di disturbi psichici ed esito perinatale non sono sempre univoche. Recentemente, Jablensky et al.40 hanno evidenziato un
generico aumento della sofferenza fetale in donne depresse, ma nessuna differenza significativa riferita a
complicanze ostetriche specifiche. Andersson et al.41
in uno studio di popolazione condotto su 1465 donne
Per quanto concerne i rischi per la madre, Kurki et
gravide non hanno evidenziato alcun aumento del rial.43 hanno osservato un aumentato rischio di preschio di “anomalie minori” nelle donne affette da disturbi affettivi rispetto al gruppo di controllo.
eclampsia in donne con disturbi d’ansia in corso di graRisultati preliminari suggeriscono un possibividanza. È stato, inoltre, suggerito che anche la prele effetto della depressione in gravidanza anche
senza di importanti disturbi d’ansia durante il periodo
sullo sviluppo a lungo termine del bambino. Rahgravidico rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di una successiva depressione post-partum13, 29.
man et al.42 hanno studiato lo sviluppo e la salute
fisica al secondo, al sesto e al dodicesimo mese in
Si può concludere che le conseguenze del non
un gruppo di bambini nati da madri depresse, evitrattamento di un disturbo depressivo e/o d’ansia
denziando un rischio significativamente maggiore
in gravidanza non debbano essere sottovalutate
nei figli di madri depresse rispetto ai controlli di
poiché la persistenza di una grave condizione psidiarrea e di sottopeso.
copatologica potrebbe compromettere sia l’andaPer quanto riguarda la madre, è stato evidenziamento e l’esito della stessa gravidanza, sia lo svito un aumentato rischio di complicanze ostetriche,
luppo fisiologico del feto e del neonato (tabella 5).
quali aborti spontanei, travagli precoci, parti prematuri, feti nati morti36 e preTabella 5. - Rischi associati al non trattamento dei disturbi psichici in gravidanza
eclampsia43. È stato, inoltre,
sottolineato che donne deScarsa adesione ai controlli ginecologici
presse durante la gravidanza possano presentare con
Aumentato rischio di abuso di sostanze e/o alcoolici
maggiore frequenza comAlterazioni nello stile di vita (es. fumo, dieta inadeguata)
portamenti a rischio (quali
uso di alcool e fumo) ed una
Rischio di comportamenti autolesivi
ridotta partecipazione ai
Aumentato rischio di depressione post-partum
programmi di “cura prena44.
tale”
Aumentato rischio di complicazioni
• aborti spontanei
ostetriche
• travagli precoci
La depressione ante-par• parti prematuri
tum va, infine, considerata
• feti nati morti
uno dei fattori di maggior rischio per lo sviluppo di una
Alterazioni dello sviluppo fetale
• alterazioni nella fisiologia fetale
successiva depressione poste/o neonatale
• neonati con basso peso alla nascita,
ridotta circonferenza cranica, basso inpartum14,16. Nelle forme più
dice di Apgar
gravi questa condizione de• ritardo nella crescita neonatale
pressiva può esporre la ma• possibili alterazioni neuropsicologiche
dre al rischio di comportae comportamentali a lungo termine
36
menti autolesivi .
C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza
Appare dunque indispensabile che le diverse
figure che si occupano del problema (medico di
medicina generale, ginecologo e psichiatra) siano
in grado di effettuare un precoce riconoscimento
dello stato psicopatologico e un successivo bilancio dei rischi-benefici dei diversi trattamenti disponibili prima di decidere il trattamento più
adeguato al singolo caso.
99
insorgere a lungo termine, in relazione all’esposizione fetale ad un farmaco attivo sul SNC. Negli
ultimi trent’anni vi è stato un graduale ma significativo sviluppo degli studi di teratogenesi comportamentale, soprattutto su modelli animali, che
hanno dimostrato modificazioni nel comportamento e nella neurotrasmissione dopo esposizione prenatale a differenti agenti psicotropi58, 59. In una recente revisione della letteratura, è stato sottolineato come gli studi su modelli animali abbiano
Rischi associati all’impiego dei farmaci
consentito di aumentare le conoscenze sulle diverin gravidanza
se fasi dello sviluppo del SNC, conoscenze che potrebbero risultare imporPer rischio teratotanti per le implicazioni
geno s’intende l’insieme
cliniche relative ai rischi
I rischi associati all’uso di farmaci in gravidi anomalie strutturali
a lungo termine secondadanza sono rappresentati da:
che possono avere gravi
ri all’esposizione a so• malformazioni d’organo (rischio teratoconseguenze mediche,
stanze-farmaci ad attigeno)
• tossicità neonatale o sindrome perinatale
chirurgiche o estetiche
vità psicotropa durante la
• s e q u e l e n e u r o p s i c o l o g i c h e e / o c o m p o r t a(major malformations)
gestazione60.
mentali a lungo termine (teratogenesi
determinate dall’esposicomportamentale)
zione fetale nel primo triAllo stato attuale sono
mestre di gravidanza ad
disponibili solo pochi stuun agente esterno (alidi nell’uomo sul rischio di
mentare, farmacologico,
teratogenesi comportaambientale)54. L’incidenza di malformazioni conmentale da psicofarmaci; tali evidenze, per quanto
rassicuranti, sono da considerare comunque del
genite maggiori spontanee nella popolazione getutto preliminari61, 62.
nerale è stimata tra il 2% e il 4%55-57. Per ogni organo o apparato esiste un periodo critico durante il quale si verifica un maggior rischio di
teratogenesi. Per esempio, la formazione del cuoPROBLEMI METODOLOGICI DEGLI STUDI
re e dei grossi vasi avviene tra la quarta e la nona settimana di gestazione, mentre il palato comIl reale rischio di tossicità in gravidanza può
pleta il suo sviluppo al termine della decima. Lo
essere valutato solo dopo che il farmaco è stato
sviluppo del tubo neurale e la sua chiusura avcommercializzato ed impiegato durante la gravivengono entro le prime quattro settimane di gedanza; in alcuni casi l’insorgenza di un evento testazione. L’esposizione a un eventuale agente teratogeno può essere identificata anche a diversi
ratogeno in momenti diversi della gravidanza
anni dall’introduzione sul mercato, poiché il riavrà, dunque, diverse conseguenze sul feto, conschio non può, infatti, essere predetto in maniera
seguenze che vanno da un alterato impianto del
attendibile facendo riferimento alle caratteristiche
prodotto del concepimento a malformazioni d’orfarmacologiche e tossicologiche di un composto, né
gano più o meno gravi.
considerando soltanto i dati provenienti dagli studi animali.
La tossicità neonatale o sindrome perinataGli stessi studi clinici controllati non consentole, si riferisce allo spettro dei possibili effetti inno, peraltro, di trarre conclusioni sul rischio teradesiderati determinato dall’esposizione fetale ad
togeno dei farmaci da commercializzare, in quanto
agenti esterni nel terzo trimestre di gravidanza o
– per ovvie ragioni etiche – il disegno sperimentaprima del parto. I sintomi possono essere collegale previsto dai protocolli degli stessi studi esclude
ti sia a fenomeni di tossicità, secondaria ad un’ela condizione di gravidanza.
levata concentrazione del farmaco nel circolo ematico del neonato, sia a fenomeni di sospensione (siLa fase successiva alla commercializzazione rimil-astinenziali) che si instaurano nel momento
sulta, quindi, inevitabilmente il periodo in cui venin cui, dopo il parto, il neonato cessa bruscamente
gono in genere identificati i composti a rischio. Pur
di essere esposto al farmaco che stava “assumenessendo disponibili diversi programmi di rilevado” indirettamente, attraverso la circolazione plamento e ricerca dei composti a rischio, non esiste
centare. All’interno di questa categoria di rischio
tuttora un sistema di sorveglianza che consenta di
vengono considerati anche la ridotta età gestazioraccogliere in maniera sistematica il rischio relatinale e il ritardo di crescita, con conseguente riduvo a ciascuno dei nuovi farmaci messi in commerzione della circonferenza cranica e del peso alla
cio e/o maggiormente utilizzati durante il periodo
nascita (anomalie minori).
gravidico.
Dal punto di vista metodologico gli studi impieCon il termine di teratogenesi comportagati per valutare il rischio teratogeno sono sostanmentale ci si riferisce a potenziali sequele neurozialmente due: gli studi di follow-up (studi di coorpsicologiche e/o comportamentali che potrebbero
te) e gli studi caso-controllo.
100
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I primi, generalmente disegnati partendo dai
dati di appositi registri istituiti dalle case farmaceutiche o da istituti di ricerca, consentono di identificare le donne esposte ad un determinato composto, creare delle coorti e valutare gli esiti delle
loro gravidanze. Gli studi di follow-up, consentendo di esaminare campioni numericamente non elevati, posseggono in genere una potenza statistica
limitata e quindi difficilmente identificano farmaci a rischio moderato di teratogenesi.
Gli studi caso-controllo o sorveglianza caso-controllo (che prevedono un coinvolgimento di più Centri al fine di aumentare la numerosità del campione
e quindi la potenza statistica dello studio) si basano
sull’inclusione di neonati con diversi tipi di malformazione e sull’analisi, attraverso le interviste alle
madri, di eventuali farmaci cui sono state esposte. Il
vantaggio principale di questo tipo di indagine è
quello di permettere l’identificazione dei farmaci a
rischio moderato, indipendentemente dalla frequenza del loro impiego; lo svantaggio coincide con uno
specifico fattore di confondimento, rappresentato dal
fatto che le madri di bambini con malformazioni ricordano e riferiscono in maniera più completa di
quanto facciano le madri di bambini nati sani.
La possibilità di costituire un consorzio ed integrare i risultati degli studi di follow-up e caso-controllo all’interno di un unico sistema di
sorveglianza rappresenta l’unica modalità per
raccogliere ed esaminare in maniera sistematica il rischio associato all’esposizione ai diversi farmaci.
I SISTEMI INTERNAZIONALI DI CLASSIFICAZIONE
DEL RISCHIO TERATOGENO
Diversi sistemi di classificazione definiscono il rischio per il feto esposto in gravidanza a uno specifico farmaco. Tali sistemi rappresentano la posizione
ufficiale di organismi regolatori nazionali ed hanno
lo scopo di fornire ai clinici una indicazione sulla sicurezza del trattamento.
farmaci con documentato rischio teratogeno e di conseguenza controindicati in gravidanza. La maggior
parte degli psicofarmaci sono classificati nella classe C che indica i farmaci per i quali i dati sull’uomo
non sono sufficienti a dare una risposta definitiva e
per i quali il rischio non può essere ancora ben stabilito.
Un ulteriore sistema è quello dell’Australian
Drug Evaluation Committee, che tende ad assumere le caratteristiche proprie dei due sistemi precedenti e si avvale delle sottoclassi B1, B2, B3, tipiche del sistema svedese, e della classe X, propria
del sistema americano.
Recentemente, Addis et al.63 hanno condotto
un’analisi comparativa dei tre sistemi evidenziando
un significativo grado di incongruenza tra gli stessi. Tra i farmaci comuni ai tre sistemi, infatti, solo il
26% condivideva la stessa classe di rischio; in particolare, il sistema australiano e svedese usavano definizioni abbastanza simili, con variazioni minime
nell’allocazione dei farmaci, mentre il sistema americano presentava differenze significative. La classe
A del sistema FDA risultava, infatti, alquanto ristretta rispetto agli altri due sistemi, includendo solo 6 dei 236 farmaci in comune; inoltre, degli 8 farmaci inseriti nella classe X dal sistema FDA, 3 appartenevano alla classe B o A negli altri due sistemi.
Sulla base di questi dati, altri autori64 hanno
sottolineato le carenze e le incongruenza di tali sistemi che risultano poco affidabili per valutare correttamente il rischio dell’esposizione fetale a un
determinato farmaco. Nella pratica clinica, pertanto, si dovrebbe fare riferimento alle più recenti
fonti di informazioni provenienti da revisioni sistematiche o metanalisi della letteratura internazionale o da studi di farmacovigilanza.
I rischi associati all’uso degli antidepressivi
in gravidanza
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Rischio teratogeno. Sebbene i primi studi conLo Swedish Catalogue of Approved Drugs comdotti sull’uso in gravidanza degli ATC avessero inprende quattro classi distinte: la A che include i fardicato la possibile correlazione tra l’esposizione del
maci più sicuri, la B, divisa in tre sottogruppi (B1, B2,
feto nel primo trimestre di gestazione e un aumenB3): farmaci in cui il rischio
tato rischio di teratogeneè stato dimostrato prevasi, tra cui difetti della palentemente su modelli anirete addominale65, difetti
I r i s c h i a s s o c i a t i a l l ’ u s o d e g l i a n t i d e p r e s s imali; mentre le classi C e D
del tessuto osseo e del
vi in gravidanza sono abbastanza eterogesono utilizzate per i farmaSNC66 e anoftalmia bilatenei, date le differenze farmacologiche che
ci che presentano un rirale67, tre studi prospettici
caratterizzano le diverse classi di AD oggi
schio nell’uomo.
e numerosi studi retrodisponibili (tabella 6).
spettivi non hanno conferLa FDA (Food and
mato questo dato 64,68-71.
Drug Administration) ha creato un sistema di valuD’altra parte, un recente studio caso-controllo effettazione del rischio che prevede cinque classi (A, B, C,
tuato utilizzando lo Swedish Health Register ha
D, X). La classe A identifica quei farmaci che si sono
proposto un’associazione significativa tra l’uso di
rivelati sicuri e che possono essere prescritti senza
ATC durante la gravidanza (in particolare l’impierischi in gravidanza, mentre la classe X identifica i
go di clomipramina) e difetti cardiaci72.
C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza
101
Rischio di sequele neurocomportamentali a lungo
termine. Nulman et al. 62
Teratogenesi
hanno valutato la presenza
comportamentale
di alterazioni del quoziente
intellettivo (QI) e dell’apDati preliminari rassiprendimento e/o disturbi del
curanti in alcuni studi
comportamento durante i
primi anni di vita (tra i 16 e
gli 86 mesi) in bambini di
madri depresse esposti nel
primo trimestre di gravidanza ad AD (80 agli ATC e 55 a
fluoxetina), rispetto ad un
gruppo di controllo costituito
da neonati di 84 madri non
Dati preliminari rassiesposte ad alcun farmaco. I
curanti
risultati hanno indicato che
gli ATC non influenzavano
negativamente alcuno dei
parametri studiati tra cui il
QI, lo sviluppo del linguaggio e il comportamento. Questi dati sono stati confermati da un successivo studio su
bambini esposti ad AD per
tutto il corso della gravidanza. Anche in questo caso, infatti, non si sono notate moMancanza di dati
dificazioni del QI e dell’apprendimento e/o disturbi del
comportamento durante i
primi anni di vita (follow-up
dai 15 ai 71 mesi), anche dopo il controllo di variabili
materne indipendenti quali la durata e la gravità della depressione, la durata del trattamento farmacologico, il numero di episodi depressivi successivi al parto, il QI materno, lo stato socio-economico e l’uso di alcool e/o nicotina.
Tabella 6. - Rischi associati al trattamento con antidepressivi in gravidanza.
Farmaci
Rischio teratogeno
Tossicità neonatale
Triciclici
Dati meno consistenti degli SSRI
indicano un rischio
sovrapponibile a
quello riportato
nelle donne non
esposte.
Per clomipramina
documentato un rischio di malformazioni cardiache
Fenomeni reversibili di
tossicità neonatale riportati con tutti gli ATC.
Sintomi da sospensione
riportati con tutti gli
ATC, ma soprattutto con
clomipramina
SSRI
La maggior parte dei
dati epidemiologici,
ad eccezione di 2 studi recenti, documenta
un rischio sovrapponibile a quello riportato in donne non
esposte. Per paroxetina, dati preliminari
di rischio superiore
ad altri AD, ma nell’ambito del rischio
stimato nella popolazione generale
Fenomeni reversibili di
tossicità neonatale, sintomi da sospensione riportati con tutti gli
SSRI. Dati contrastanti
sulla maggiore frequenza di sintomi da sospensione con paroxetina. Riportati occasionalmente
casi di sindrome serotoninergica neonatale con
evoluzione favorevole
Altri AD
Dati preliminari o
assenti. Rischio al
momento non ben
definito
Dati preliminari di tossicità neonatale, in particolare di sintomi da sospensione
Rischio di tossicità neonatale. I dati riguardanti il rischio di tossicità associato all’uso di ATC in
gravidanza non sono omogenei. Le evidenze rassicuranti raccolte in precedenti studi62,71, non sono
state confermate da una recente indagine effettuata su 395 bambini esposti agli ATC nel terzo trimestre di gravidanza che ha evidenziato un maggior rischio di parto pretermine (< 37 settimane) e
di ridotto peso alla nascita (< 2500 g) nei neonati
esposti73. Nell’ambito dello stesso studio veniva, inoltre, osservato un maggior rischio di complicazioni perinatali quali difficoltà respiratorie, basso indice di Apgar, ipoglicemia e convulsioni, presumibilmente dovute sia ad un effetto diretto dei
farmaci sia alla loro brusca sospensione. Questo
studio conferma altre evidenze sulla presenza sia
di tossicità neonatale legata ad elevate concentrazioni di farmaco nel neonato (es. ritenzione urinaria) sia di sintomi da sospensione (es. irritabilità,
cianosi, ipotermia, convulsioni indotte soprattutto
da clomipramina)74-78.
Sanz et al.79 hanno recentemente condotto un’analisi sul database delle reazioni avverse da farmaci della World Health Organization. L’analisi relativa agli ATC ha identificato un associazione positiva tra clomipramina, convulsioni neonatali e
sintomi da sospensione, mentre non ha evidenziato dati di rischio per amitriptilina, maprotilina e
nortriptilina.
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE
DELLA SEROTONINA
Rischio teratogeno. Tra gli SSRI la molecola più
studiata per il rischio teratogeno è la fluoxetina. Uno
studio finora non replicato e con importanti limiti metodologici nel campionamento ha indicato un aumento nella frequenza di malformazioni “minori” in bambini esposti alla fluoxetina e un’associazione dell’assunzione di fluoxetina con parto pretermine e scarso
adattamento neonatale 80. Nello stesso studio non
erano, in ogni caso, segnalati un aumentato tasso di
malformazioni maggiori o di aborto spontaneo. Diversi studi prospettici non hanno tuttavia confermato questi risultati suggerendo un basso rischio teratogeno per fluoxetina81-83. Addis e Koren84 hanno pubblicato una meta-analisi basata su 4 studi prospettici,
di cui due con un gruppo di controllo, per un totale di
1100 neonati esposti a fluoxetina, evidenziando una
media ponderata del rischio di malformazioni maggiori del 2,4%, dato abbondantemente nell’ambito di
quello evidenziato nella popolazione generale.
102
Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006
Nonostante siano meno numerosi, anche i dati
relativi agli altri SSRI sono rassicuranti, non essendo stato evidenziato un aumento del rischio teratogeno o di aborti spontanei nel corso della gravidanza 85, 86. Simon et al.71 non hanno osservato
differenze significative nel tasso di malformazioni
maggiori rispetto ai controlli in 209 donne esposte
a diversi SSRI. Analoghi risultati sono stati ottenuti anche da Hendrick et al.87 che in 138 neonati
esposti a fluoxetina, sertralina e paroxetina, hanno
riportato un rischio di malformazioni maggiori pari ad 1,4%. Recentemente anche una metanalisi
condotta da Einarson e Einarson88 su 7 studi per
un totale di 1774 pazienti ha documentato un rischio teratogeno per gli SSRI dell’1,01%.
Gli unici dati non in linea con quelli precedenti
provengono, finora, solo dai risultati di 2 studi epidemiologici condotti in USA e Danimarca (al momento
disponibili soltanto come abstract: Vogelius et al,
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 14: S1-218,
2005; Alwan et al, Clin Molecular Teratology: 73, 291,
2005), i quali hanno evidenziato in donne depresse
esposte ad SSRI un rischio di teratogenesi leggermente superiore a quello riportato in donne controllo (non esposte e non depresse). Per la paroxetina, infine, deve essere segnalato il risultato di una recente
analisi epidemiologica condotta dalla casa madre,
dalla quale è emerso per questo AD un rischio di
malformazioni maggiori, in particolare cardiovascolari, lievemente superiore a quello degli altri AD considerati nel database, ma all’interno del rischio stimato per la popolazione generale (vedi GSK Clinical
Trial Register EPIP-083, preliminary report).
Rischio di tossicità neonatale. Gli studi relativi all’associazione tra anomalie minori e SSRI in
gravidanza hanno fornito risultati contrastanti.
Dati rassicuranti81,86,89 sono stati riportati in diversi studi che hanno evidenziato un’incidenza di
anomalie minori di quella riscontrata nella popolazione generale. Diversamente, un recente studio ha
evidenziato un maggior rischio di parto pretermine
e di basso peso alla nascita in 558 neonati esposti
nel terzo trimestre di gravidanza73. Simon et al.71
hanno osservato un maggior rischio di parto pretermine e di basso peso alla nascita su un campione di
185 neonati, indipendentemente dal periodo di
esposizione agli SSRI; un maggior rischio di basso
indice di Apgar è stato, inoltre, associato all’utilizzo
degli SSRI nel terzo trimestre di gravidanza. Un recente editoriale di Sunder e Wisner90 ha comunque
criticato questi dati per l’assenza, nello studio, di
una valutazione di importanti fattori di rischio per
il parto pretermine quali lo stato socioeconomico,
precedenti parti pretermine, sanguinamento gestazionale e anomalie uterocervicali.
L’associazione tra sintomi perinatali e SSRI è stata approfondita sin da quando alcune casistiche91,92
e uno studio prospettico80 suggerirono la presenza di
alcuni sintomi in neonati esposti agli SSRI in prossimità del parto. Laine et al.93 avevano osservato un rischio quattro volte maggiore di sviluppare sintomi
serotoninergici (soprattutto tremore, irrequietezza e
rigidità) nei primi quattro giorni di vita in un campione di 20 neonati esposti alla fluoxetina o al citalopram, rispetto al gruppo di controllo. Questa differenza, tuttavia, risultava già non significativa dopo
due settimane, mantenendosi tale anche dopo due
mesi di follow-up, suggerendo una relazione tra i sintomi e le concentrazioni ematiche del farmaco nel
neonato. Bassi punteggi dell’indice di Apgar, problemi respiratori, convulsioni e ipoglicemia sono stati rilevati da Kallen et al.73 in neonati esposti a SSRI.
Detti sintomi, peraltro reversibili entro pochi giorni
dall’insorgenza, erano riportati con tutti gli SSRI.
Tali dati sono in contrasto con quelli provenienti dal
database della World Health Organization e riportati da Sanz et al.79, che indicano la paroxetina come
il farmaco a maggiore rischio di indurre una sindrome da sospensione neonatale. Un recente lavoro di
Oberlander et al.94 ha cercato di indagare quali fattori farmacologici potessero associarsi al rischio di
sindrome da sospensione relativo all’assunzione di
SSRI nel secondo e terzo trimestre. Nell’ambito dello studio sono state valutate in maniera specifica due
variabili rappresentate dalla co-somministrazione
degli AD con le benzodiapezine e dal livello delle concentrazioni plasmatiche degli stessi composti. In tal
senso è stato confrontato l’esito perinatale di esposti
agli SSRI e di esposti a SSRI e clonazepam, con quello di non esposti. Sintomi perinatali erano presenti
nel 25% degli esposti in monoterapia e nel 39% del
gruppo in co-terapia, mentre si evidenziavano solo
nel 9% dei controlli.
Rischio di sequele neurocomportamentali a lungo
termine. Lo studio di Nulman et al.62 ha indicato che
l’esposizione a fluoxetina per tutta la durata della
gravidanza non influenzava negativamente lo sviluppo intellettivo, lo sviluppo del linguaggio e il comportamento dei bambini, confermando dati precedentemente raccolti dallo stesso gruppo di lavoro61.
Al fine di escludere l’influenza sullo sviluppo neurocognitivo di una depressione maggiore o di sintomi depressivi insorti in corso di gravidanza, Casper
et al.95 hanno confrontato le capacità psicomotorie
tra i 6 e i 40 mesi di un gruppo di 31 bambini esposti agli SSRI (sertralina, paroxetina, fluvoxamina e
fluoxetina) con quello di 13 bambini di madri depresse non trattate. Nel corso del follow-up si è evidenziato come ad un analogo sviluppo mentale si associasse, in realtà, una differenza relativa allo sviluppo ed al controllo motorio, che negli esposti
appariva leggermente ritardato. Una ridotta risposta al dolore e un’aumentata modulazione cardiaca
parasimpatica in risposta a eventi patogeni è stata
recentemente suggerita da Oberlander et al.94,96 come correlata all’esposizione in utero agli SSRI.
Nonostante queste evenienze di rischio nel neonato, peraltro gestibili attraverso un accurato
monitoraggio clinico delle condizioni neonatali e
reversibili, gli SSRI sono oggi considerati a livello internazionale gli AD di prima scelta nel trattamento della depressione in gravidanza73,97.
C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza
ALTRE CLASSI DI ANTIDEPRESSIVI
103
Indicazioni per la pratica clinica
Rischio teratogeno. Uno studio prospettico
Le informazioni che si possono ricavare sul rimulticentrico condotto su 150 donne che assuschio di teratogenesi associato alle diverse molecomevano venlafaxina e SSRI durante la gestaziole antidepressive sono abbastanza univoche e perne non ha mostrato significative differenze nel
mettono di trarre alcune conclusioni.
tasso di malformazioni maggiori presenti nei
Per gli AD appartenenti alla classe degli SSRI
neonati esposti rispetto ai controlli98. Nell’ambi(in particolare per fluoxetina, sertralina e citalopram) le evidenze sul rischio di teratogenesi sono
to di tale studio non emergevano differenze statisticamente significative fra i tre gruppi anche
decisamente rassicuranti, poiché tale rischio è riper quanto riguarda le
sultato, in tutti gli studi
misure di esito secondariportati finora, sostanrie costituite da: età gezialmente sovrapponibile
I n l e t t e r a t u r a s o n o o g g i d i s p o n i b i l i i n f o r m astazionale, peso alla naa quello dei controlli non
zioni clinicamente rilevanti che rendono la
scita, aborti spontanei e
esposti. Per gli ATC il rivalutazione del rapporto rischi-benefici del
terapeutici. Lo UK Drug
schio è ritenuto basso,
trattamento antidepressivo in gravidanza
Safety Research Unit ha
grazie ai recenti studi promeno approssimativa e più razionale rianalizzato l’esito di 39
spettici e retrospettivi che
spetto al passato.
hanno smentito i primi
donne che assumevano
dati riportati in letteratuvenlafaxina durante la
ra. Va, comunque, ricordagravidanza, evidenzianto che un aumentato rischio di anomalie cardiovado la nascita di 26 bambini sani e 6 aborti terascolari è stato segnalato per l’uso di clomipramina
peutici, senza la presenza di malformazioni99.
in gravidanza.
Uno studio di farmacovigilanza recentemenPer gli altri AD, le evidenze sul livello di rischio
te realizzato in Inghilterra ha analizzato gli efsono ancora numericamente poco consistenti e nefetti collaterali di mirtazapina basandosi su cacessitano di essere approfondite da ulteriori studi
sistiche di medici di medicina generale. Nel
di farmacovigilanza.
gruppo di pazienti studiate, 41 erano state esposte a mirtazapina. Tra queste furono riportati 8
aborti spontanei e 7 aborti terapeutici, mentre
Anche per quanto riguarda la tossicità neonale 24 gravidanze restanti non presentarono protale conseguente all’impiego di AD durante il seblemi100.
condo e terzo trimestre di gestazione si suggerisce
un’attenta valutazione dei rischi-benefici legati al
Il registro della Casa produttrice ha registrato
tipo di farmaco ed alla gravità della condizione
finora l’esito di 426 gravidanze esposte a bupropsicopatologica materna da trattare. Gli effetti
pione nel primo trimestre riportando un rischio di
indesiderati possono essere indotti nel neonato
malformazioni del 2,8%. In questo campione delle
sia da un sindrome da sospensione sia da un’ele12 gravidanze che presentavano malformazioni
vata concentrazione di farmaco presente nel neomaggiori 8 implicavano disturbi cardiaci. Questi
nato anche dopo il parto. Il tipo di effetti indesidati, sebbene preliminari, indicano un possibile efderati riportati in neonati che sono stati esposti
fetto del bupropione sul sistema cardiocircolatorio
a psicofarmaci durante la gestazione è essene sottolineano la necessità di ulteriori accertazialmente dipendente dalle caratteristiche farmenti101.
In letteratura non sono fino ad oggi disponibili
macologiche dei diversi composti. Va sottolineadati su reboxetina, anche se studi su modelli anito, tuttavia, che tali effetti sono stati particolarmali non hanno comunque mostrato un rischio temente rilevanti nei casi di donne trattate con
ratogeno99.
dosi elevate di AD e per diverse settimane prima
del parto.
Fenomeni di tossicità neonatale sono stati eviRischio di tossicità neonatale e rischio di sequedenziati in seguito all’uso di ATC in prossimità del
le neurocomportamentali a lungo termine. Nell’anparto, sebbene i dati presenti in letteratura non
no 2003 è stato descritto un caso di sindrome astisiano del tutto omogenei. Tali fenomeni appaiono
nenziale da venlafaxina con irrequietezza, ipertocomunque reversibili e in genere non richiedono
nia, irritabilità e suzione difficoltosa102.
alcun tipo di intervento medico.
Un anno dopo è stata studiata l’esposizione a
Con quasi tutti gli SSRI, sebbene con frequenza
velafaxina, mirtazapina e nefazodone durante la
variabile tra i diversi farmaci, sono stati descritti
gravidanza103. Nonostante il campione molto rifenomeni di tossicità indicativi di una sindrome sedotto (10 bambini esposti a venlafaxina, 8 esporotoninergica neonatale (vomito, irritabilità, insonsti a mirtazapina e 2 a nefazodone) i dati sono rinia, diarrea, gastralgia) o di sintomi da sospensiosultati incoraggianti, non indicando complicazione. Questi effetti indesiderati non rivestono, coni ginecologiche per le madri né malformazioni
munque, particolare gravità; nella maggior parte
maggiori o anomalie minori negli esposti; le vadei casi sono reversibili e possono essere controllalutazioni eseguite nel corso del primo anno di età
ti, come dimostrano le casistiche riportate in lettedei bambini non segnalavano, inoltre, la presenratura, con un monitoraggio delle condizioni cliniza di alcuna alterazione dello sviluppo psicomoche neonatali.
torio103.
104
Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006
Una strategia che si è rivelata utile per evitare
o minimizzare l’incidenza e la gravità dei suddetti
eventi è quella di prevedere, alcune settimane prima del parto, una graduale riduzione della posologia materna. Nei casi particolarmente problematici di sindrome da sospensione neonatale è consigliabile l’allattamento al seno per alcuni giorni ed
il graduale decremento delle dosi.
Rimane tuttora aperta la questione relativa
alla possibilità che l’esposizione fetale agli psicofarmaci (e ad altri farmaci attivi sul SNC) determini nell’infanzia e adolescenza alterazioni
neuropsicologiche e comportamentali. I pochi
studi di follow-up finora pubblicati hanno fornito risultati rassicuranti che devono, comunque,
essere considerati preliminari. D’altra parte si
tratta di un tipo di rischio difficilmente valutabile, non solo per gli psicofarmaci ma per tutti i
farmaci capaci di indurre alterazioni dell’embriogenesi (antibiotici, cortisonici, insulina, antinfiammatori ecc.). La maggiore difficoltà è, verosimilmente, rappresentata dal fatto che questo tipo di alterazioni potrebbe essere indotto
anche da una serie di fattori difficilmente controllabili negli studi di coorte o retrospettivi.
A fronte dei rischi associati all’impiego di un farmaco AD in gravidanza, è essenziale effettuare una
valutazione corretta dei rischi-benefici dei trattamenti psicofarmacologici, valutando attentamente
i vantaggi derivati da un’eventuale terapia. Il mancato trattamento di una depressione o di gravi disturbi d’ansia pone infatti la madre, il feto ed il neonato di fronte a diversi rischi, quali un’aumentata
incidenza di aborto spontaneo, alterazioni nell’attività e nello sviluppo fetale, parto pretermine, basso
peso alla nascita, basso indice di Apgar e un’aumentata frequenza nell’ammissione a Centri di cura neonatale. È quindi necessario che il medico riconosca in primo luogo la presenza di una patologia
psichiatrica e in secondo luogo ne valuti la gravità.
Alcuni studi hanno indicato come il mancato riconoscimento dei disturbi depressivi in corso di
gravidanza sia un problema a tutt’oggi molto diffuso12,104: questo dato è motivato sia dalla presentazione atipica del disturbo depressivo in gravidanza, caratterizzato più da una componente astenica ed anedonica che da una classica deflessione
del tono dell’umore, sia dalla maggior frequenza di
sintomi somatici presenti in queste donne. Per tali motivi, la diagnosi e la successiva presa in carico dovranno coinvolgere i genitori e diverse figure
professionali, quali il medico di medicina generale,
lo psichiatra, il ginecologo e successivamente il
neonatologo105.
Per le pazienti con disturbi lievi e moderati,
strategie non farmacologiche di provata efficacia,
come la psicoterapia cognitivo-comportamentale o
interpersonale, data l’assenza di controindicazioni,
possono essere considerate un primo approccio al
trattamento della depressione.
Dal punto di vista clinico è utile fare riferimento ad alcuni principî e raccomandazioni generali nelle donne in gravidanza alle quali si prescrive di iniziare un
nuovo trattamento o proseguire una terapia
di mantenimento con psicofarmaci. Questi dovrebbero essere usati alla minima dose efficace ed eventualmente frazionati nel corso della
giornata per evitare picchi ematici. Inoltre, dove possibile, non andrebbero utilizzate terapie
in associazione, poiché potrebbero determinare un aumento del rischio fetale. Per evitare
fenomeni di tossicità neonatale è buona norma
ridurre gradualmente, fino a sospendere, la terapia farmacologica in prossimità del parto
(tabella 7).
Tabella 7. - Indicazioni per un uso razionale degli antidepressivi in gravidanza
a) Utilizzare gli AD quando non sono disponibili trattamenti alternativi di provata efficacia (es.interventi psicoterapici brevi).
b) Utilizzare composti di cui sia ben conosciuto il rischio di teratogenesi e tossicità neonatale: evitando AD con casistiche numericamente piccole.
c) Impiegare sempre la dose minima efficace e frazionare la posologia durante la giornata per evitare, nel feto, troppo
elevati picchi di assorbimento di farmaco.
d) Evitare l’uso di associazioni tra AD e altri farmaci, poiché è ben documentato un maggiore rischio di anomalie neonatali nelle madri in politerapia rispetto a quelle in monoterapia.
e) Sospendere gradualmente il trattamento o ridurre la posologia alcune settimane prima del parto, allo scopo di minimizzare i fenomeni di tossicità neonatale, in particolare i sintomi da sospensione.
f) Controllare attraverso un regolare monitoraggio strumentale (ecocardiogramma, ecografia con ultrasuoni ad alta
risoluzione, ecc.) lo sviluppo fetale durante la gestazione.
C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Cesario Bellantuono
Università
Policlinico G.B. Rossi
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica
Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica
Largo L.A. Scuro
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