Terapia anticoagulante e antiaggregante in pazienti da

Acute gastro-intestinal haemorrage
during an endoscopic procedure
is a high risk situation in patients on
anticoagulant or antiplatelet agents.
The knowledge of guidelines
for management of patients taking
these drugs and the individualization
of the therapy are mandatory.
Parole chiave: procedure endoscopiche,
terapia anticoagulante e antiaggregante,
emorragia gastrointestinale
Key words: endoscopic procedures,
anticoagulation antiplatelet therapy,
gastrointestinal haemorrage
IF
Michela Pagliarulo
Mario Del Piano
S.C.D.O. Gastroenterologia
Azienda Ospedaliera
Maggiore della Carità
di Novara
Introduzione
In ogni procedura endoscopica è presente un pericolo intrinseco di sanguinamento. Emorragie minori non
sono infrequenti durante le procedure endoscopiche
terapeutiche mentre risultano essere relativamente rare quelle clinicamente significative, che esitino cioè in
fabbisogno trasfusionale o in un imprevisto ricovero
ospedaliero.
È importante conoscere il rischio di sanguinamento
proprio di ogni procedura dato che questo potrebbe
essere esacerbato da agenti che inibiscono la coagulazione e l’aggregazione piastrinica. Un sempre maggior numero di pazienti inviato alla valutazione endoscopica sta assumendo queste classi di farmaci, impiegati per ridurre il rischio tromboembolico derivante
da determinate patologie cardio-vascolari o da stati di
ipercoagulabilità.
L’emorragia gastrointestinale in questi pazienti costituisce un evento a elevato rischio che può essere superiore a quello di trombosi derivante dalla sospensione
della terapia anticoagulante o antiaggregante. Perciò
emerge l’esigenza di indicazioni aggiornate sulla ge-
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Il sanguinamento durante
una procedura endoscopica,
pur essendo poco frequente,
può diventare un evento a elevato
rischio soprattutto in individui trattati
con farmaci antiaggreganti
e anticoagulanti. La conoscenza
delle linee guida disponibili
e l’individualizzazione della terapia
sono fondamentali per la corretta
gestione di questi pazienti.
Iniziative Formative
> Standard e linee Guida
Terapia anticoagulante
e antiaggregante
in pazienti da sottoporre
a procedure endoscopiche
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F
Iniziative Formative
> Standard e Linee Guida
stione del paziente che vada incontro a un’endoscopia tenendo presente la necessità di valutare ogni paziente in modo individuale.
Le indicazioni che verranno riportate di seguito sono
finalizzate a fornire un supporto nella gestione del paziente scoagulato o antiaggregato e sono state tratte
dall’analisi delle linee guida della Società Americana di
Endoscopia Digestiva (ASGE) e delle Società Britanniche di Gastroenterologia, Ematologia e Cardiologia
Interventistica.
Sanguinamento:
variabili implicate
Tutte le procedure endoscopiche diagnostiche, incluse le biopsie, hanno un minimo rischio di sanguinamento. Numerosi studi hanno suggerito una stretta dipendenza tra l’evento emorragico e fattori correlati al
paziente (i.e, l’assunzione di aspirina, anticoagulanti,
comorbidità quali nefropatie croniche o disturbi della
coagulazione), fattori correlati al tipo di lesione (i.e. le
dimensioni del polipo) o fattori correlati alla procedura
(i.e. il tipo di corrente utilizzata), ma sono pochi quelli
che forniscono dati significativi ottenuti in modo prospettico con analisi multivariate. La principale ragione
per la mancanza di tali studi è verosimilmente da attribuire alla bassa frequenza dell’evento avverso e alla
conseguente difficoltà nel raggiungere un sufficiente
potere statistico per le analisi.
Michela Pagliarulo et al > La terapia anticoagulante e antiaggregante
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Variabili
correlate al paziente
L’assunzione di farmaci antiaggreganti e anticoagulanti può conferire un rischio aggiuntivo di sanguinamento dopo polipectomia. L’emorragia può essere
immediatamente evidente o manifestarsi a più di due
settimane di distanza dalla procedura endoscopica.
Quest’ultima evenienza rappresenta una condizione
rischiosa soprattutto per i pazienti che sono stati trattati con anticoagulanti dopo la procedura endoscopica. Da alcuni studi emerge che il sanguinamento
precoce, anche di scarsa entità, è associato significativamente allo sviluppo di sanguinamento tardivo. La
temporanea cessazione della terapia anticoagulante
mira essenzialmente a eliminare l’elevato rischio di
sanguinamento immediato in questi pazienti. Per contro, il sanguinamento ritardato si verifica solitamente
dopo 1-7 giorni dalla procedura. Pertanto, protocolli
in cui viene prevista la riassunzione precoce del solo
warfarin, possono ridurre il rischio di sanguinamento
ritardato solo nei primi giorni dopo la polipectomia,
fino a quando cioè non torna ad agire il warfarin.
Variabili correlate
alle procedure endoscopiche
Vengono considerate a basso rischio di sanguinamento tutte le procedure endoscopiche diagnostiche
(esofagogastroduodenoscopia, colonscopia, colangiopancreatografia endoscopica retrograda senza
papillosfinterotomia, ecoendoscopia) oltre al posizionamento di stent biliari o pancreatici. In pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche dell’intestino la
colonscopia è una tecnica sicura: in uno studio prospettico condotto su 482 pazienti malati e 76 sospetti, solo in un paziente - sottoposto a più di 40 biopsie
- si è verificato un sanguinamento: studi retrospettivi
confermano la bassa incidenza dell’evento avverso
in questo sottogruppo di individui. Tra le procedure
a elevato rischio di sanguinamento vi è la polipectomia colica da cui deriva la maggior parte dei dati in
merito ai sanguinamenti in corso di endoscopia. L’incidenza varia tra lo 0.07% e il 6.1% verosimilmente
a causa dell’assenza di definizione di un sistema di
gradazione endoscopica e clinica del sanguinamento considerato tale sia che si tratti di gemizio lieve
che cessa spontaneamente o di emorragia arteriosa
con instabilità emodinamica. L’incidenza di emorragie fatali durante il posizionamento di stent esofagei
per palliare neoplasie maligne è riportata pari all’8%.
Il sanguinamento da gastrostomia percutanea si verifica nel 2% dei casi ma raramente è immediato e
spesso è determinato da puntura accidentale di un
vaso di parete. L’incidenza di sanguinamento in corso
di resezione mucosa endoscopica entro le prime 24
ore varia tra l’1.5% e il 24%. Questa elevata incidenza
è verosimilmente attribuibile al fatto che la procedura non è ancora standardizzata ed è particolarmente difficoltosa. La papillosfinterotomia è un evento a
elevato rischio di sanguinamento soprattutto se condotta da endoscopisti con poca esperienza. Nell’ambito della prevenzione del sanguinamento in corso di
polipectomia è stata valutata l’iniezione sottomucosa
di soluzione salina, con o senza adrenalina, che sembrerebbe essere analogamente efficace nel ridurne
l’incidenza. In uno studio condotto in pazienti sottoposti a polipectomie di polipi con grosso peduncolo, i
soggetti sono stati randomizzati a ricevere prima della
polipectomia l’iniezione di adrenalina nel peduncolo
del polipo, il posizionamento di endoloop o a procedere senza queste tecniche: un’emorragia immediata
si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con adrenalina e endoloop rispetto al 15% dei controlli. Il ruolo
dell’applicazione profilattica di clip rimane incerto e
non ancora confermato da studi ampi e prospettici.
Uno studio prospettico condotto su 21 pazienti scoagulati ha dimostrato assenza di sanguinamento dopo
asportazione di polipi minori di 1 cm.
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> Standard e Linee Guida
Aspirina
L’aspirina e altri FANS (Farmaci Antinfiammatori Non
Steroidei) possono essere continuati in pazienti che
vanno incontro all’endoscopia in assenza di episodi
pre-esistenti di sanguinamento. In uno studio casocontrollo su 20.636 colonscopie con polipectomia
non si è verificato un incremento di rischio di sanguinamento associato alla terapia con aspirina. Questo è
stato confermato da altri studi sulle sfinterotomie.
Antiaggreganti non aspirinici
(clopidogrel e ticlopidina)
Le tienopiridine inibiscono selettivamente l’aggregazione piastrinica indotta dall’adenosina difosfato. La
funzione piastrinica viene ripristinata 3-5 giorni dopo
la sospensione del farmaco ma l’azione antipiastrinica
può persistere per 7-10 giorni, pari all’intera vita delle
piastrine circolanti. Dati aneddotici e derivanti da tecniche invasive suggeriscono un incrementato rischio di
sanguinamento per le procedure terapeutiche. Il clopidogrel parrebbe aumentare il pericolo di emorragia da
biopsie transbronchiali durante la broncoscopia.
Warfarin
Il warfarin determina la deplezione intraepatica della forma ridotta della vitamina K. La concentrazione
ematica massima viene raggiunta entro 90 minuti
dall’assunzione di una dose singola e la sua emivita
è di oltre 40 ore.
Ci sono pochi studi che includono procedure terapeutiche condotte durante la terapia con warfarin. Uno
studio retrospettivo che ha coinvolto 1.657 pazienti
sottoposti a polipectomia ha dimostrato un rischio di
emorragia incrementato sotto warfarin con una odds
ratio di 13.37. Un solo studio, citato in precedenza, non
ha dimostrato un significativo incremento di emorragia
in pazienti in cui sono state applicate clip profilattiche
dopo polipectomie di polipi minori di 1 cm. Opinioni
di esperti suggeriscono che le biopsie possano essere effettuate in modo sicuro in pazienti scoagulati ma
non sono disponibili trial in merito. Quando la terapia
anticoagulante viene interrotta completamente deve
essere presa in considerazione la somministrazione di
eparina a basso peso molecolare per pazienti a elevato rischio di eventi tromboembolici.
Eparina a basso
peso molecolare (LMWH)
Si tratta di frammenti di eparina non frazionata prodotti attraverso un processo di depolimerizzazione
chimica. Rispetto all’eparina ha una maggiore selet-
tività per il fattore Xa e minore per l’antitrombina. La
LMWH non modifica in maniera significativa il tempo
parziale di tromboplastina che, pertanto, non può
essere utilizzato per il monitoraggio del suo effetto.
Rispetto al warfarin ha una minore durata d’azione e
il suo effetto può essere revertito dalla somministrazione di protamina.
Rischi associati
all’interruzione della terapia
Fibrillazione atriale
Il rischio di ischemia cerebrale o tromboembolismo in
pazienti con fibrillazione atriale è di cinque volte maggiore rispetto ai pazienti in ritmo sinusale. Uno studio
retrospettivo ha valutato il rischio di infarto cerebrale
in pazienti scoagulati per fibrillazione atriale, sottoposti
a endoscopia: i pazienti la cui terapia veniva adattata alla procedura avevano un rischio basso (0.31%)
dell’evento sebbene fosse elevato (2.93%) in quelli affetti da comorbidità e con età e patologia avanzate.
Tromboembolia
venosa (TEV)
Nella maggior parte dei pazienti trattati cronicamente
con anticoagulanti orali per la prevenzione della recidiva di TEV, il rischio di trombosi quando la terapia viene
momentaneamente sospesa è basso. Non esistono
dati disponibili su pazienti emofilici o con tromboembolie recidive nei quali potrebbe essere maggiormente
rilevante il rischio.
Patologia cardiaca valvolare
e protesi valvolari
L’aspirina è il farmaco di scelta nei pazienti con valvole biologiche (aortica o mitrale), in ritmo sinusale.
Ogni qualvolta è stata posizionata una valvola meccanica, il paziente deve essere trattato con warfarin.
I due farmaci vengono associati se coesistono cardiopatia ischemica e sostituzione valvolare meccanica. Studi retrospettivi suggeriscono un basso rischio
tromboembolico in pazienti portatori di protesi in cui
sia stata interrotta la terapia per essere sottoposti a
interventi chirurgici non cardiologici.
Cardiopatia ischemica
e stent coronarici
I pazienti con cardiopatia ischemica sono generalmente trattati con antiaggreganti; il clopidogrel in associazione all’aspirina migliora l’outcome in soggetti con
sindromi coronariche acute senza elevazione dell’ST.
Tutti gli stent richiedono almeno 1 mese di combinazione di aspirina e clopidogrel.
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Farmaci antiaggreganti
e anticoagulanti
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fig. 1, 2, 3: nelle flow chart, tratte dalle linee guida della Società Britannica di Gastroenterologia,
è inclusa la ticlopidina, farmaco non utilizzato nei paesi anglosassoni
1
Procedure a basso rischio
indagini diagnostiche ± biopsia
Stent bilio-pancreatico
Warfarin
Clopidogrel/ticlopidina
Continua warfarin
testa INR 1 sett. prima di endoscopia
se INR in range → dose giornaliera
se INR <5 riduci dose fino a range
Continua
clopidogrel/ticlopidina
2
Procedure ad alto rischio
Polipectomia, EMR
ERCP con PST, EUS con FNA
dilatazione stenosi
terapia delle varici, PEG
Warfarin
Michela Pagliarulo et al > La terapia anticoagulante e antiaggregante
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Condizioni a basso rischio
• protesi metallica aortica
• FA senza valvola
• valvola biologica
• >3 mesi da VTE
Condizioni ad alto rischio
• protesi metallica mitralica
• FA + valvola o + stenosi mitralica
• <3 mesi da VTE, S. trombofiliche
Stop warfarin 5 gg prima
e testa INR che sia <1.5
riprendi warfarin DS la sera di esame
testa INR 7 gg dopo per verificare range
Stop warfarin 5 gg prima
inizia LMWH 2 gg dopo stop warfarin
ometti LMWH giorno esame
riprendi warfarin la sera
continua LMWH fino ad INR adeguato
3
Procedure ad alto rischio
Polipectomia, EMR
ERCP con PST, EUS con FNA
dilatazione stenosi
terapia delle varici, PEG
Clopidogrel/ticlopidina
Condizioni a basso rischio
• CI senza stent
• malattie cerebrovascolari
• vasculopatie periferiche
Condizioni ad alto rischio
Stent coronarici
STOP clopidogrel/ticlopidina
7 gg prima
Se + ASA → continua ASA
se non prescritta, considera ASA quando
interrotto clopidogrel/ticlopidina
Consulto con cardiologo
considera STOP clopidogrel/ticlopidina
7 gg prima se:
>12 mesi da stent medicato
>1 mese da stent metallico continua ASA
EMR: Endoscopic Mucosal Resection; ERCP: Endoscopic Retrograde CholangioPancreatography; PST: Papillosphinterotomy; EUS: Endoscopic
UltraSound; FNA: Fine Needle Aspiration; INR: International Normalized Ratio; LMWH: Low Molecular Weight Heparin; PEG: Percutaneous Endoscopic
Gastroenterostomy; FA: Fibrillazione Atriale; VTE: Venous Thromboembolism; DS: Dose Standard; CI: Cardiopatia ischemica; ASA: aspirina.
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Come procedere
Le procedure diagnostiche, con o senza biopsie, sono
considerate a basso rischio. Questo viene applicato
anche alle colonscopie tenendo presente però che da dati derivanti da larghi studi - i polipi si presentano
con una frequenza che varia dal 22.5% al 34.2%. Per
questo motivo gli endoscopisti dovrebbero decidere
di gestire i pazienti scoagulati o antiaggregati avviati
alla colonscopia come se si trattasse di una procedura ad alto rischio. Simili considerazioni andrebbero
applicate all’ERCP.
Procedure a basso rischio
•L
a terapia anticoagulante o antiaggragante deve essere continuata (Grado di evidenza IV. Raccomandazione grado C).
• Assicurarsi che l’International Normalized Ratio (INR)
sia nel range terapeutico (Grado di evidenza IV. Raccomandazione grado C).
Conclusioni
Le raccomandazioni sopra riportate per la gestione
del paziente scoagulato e antiaggregato da sottoporre a endoscopia digestiva sono state tratte dalle linee
guida prodotte dalla Società Americana di Endoscopia Digestiva ed elaborate dalle Società Britanniche di
Gastroenterologia, Ematologia e Cardiologia. L’utilizzo
di queste indicazioni non può tuttavia prescindere da
un’attenta valutazione del singolo paziente e da una
individualizzazione della terapia.
Corrispondenza
Michela Pagliarulo
S.C.D.O. Gastroenterologia
Azienda Ospedaliera
Maggiore della Carità
C.so Mazzini 18 - 28100 Novara
Tel. + 39 0321 3734
Fax + 39 0321 3733345
e-mail: [email protected]
Procedure ad alto rischio
in condizioni di basso rischio
Procedure a elevato rischio
in condizioni di alto rischio
• Il warfarin deve essere temporaneamente interrotto e sostituito con eparina a basso peso molecolare
(LMWH) (Grado di evidenza III. Raccomandazione B).
• I pazienti devono essere informati che, alla reintroduzione del warfarin, si assiste a un incremento del
rischio di sanguinamento post-procedura (Grado di
evidenza III. Raccomandazione B).
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• Il warfarin deve essere temporaneamente interrotto.
(Grado di evidenza III. Raccomandazione B)
• Clopidogrel e ticlopidina devono essere interrotti 7
giorni prima. (Grado di evidenza II b. Raccomandazione B).
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