farmacovigilanza studi clinici - Azienda USL 1 di Massa e Carrara

FARMACOVIGILANZA NELLE
NELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE
CLINICHE
1. Documenti di riferimento
Direttiva Europea 2001/20/CE
Decreto legislativo n° 211 del 24 giugno 2003
Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.)
2. Ambito di applicazione
Raccolta e notifica, da parte dei singoli Sperimentatori e da parte del Promotore, di eventi
avversi / reazioni avverse provenienti da sperimentazioni cliniche condotte in Italia con
prodotti medicinali per uso umano, indipendentemente dallo stato di AIC. Non si applica
agli studi osservazionali, per i quali le reazioni avverse dovranno essere segnalate
analogamente a quanto previsto dalle norme in vigore per le segnalazioni spontanee postmarketing (Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui
farmaci, G.U. n. 76 del 31 marzo 2008).
«sperimentazione
sperimentazione clinica»;
clinica qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli
effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali
sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno a più ' medicinali
sperimentali, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e
l'eliminazione, con l'obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l'efficacia. Questa definizione
include
le
sperimentazioni
cliniche
effettuate
in
un
unico centro o in più centri, solo in Italia o anche in altri Stati membri dell'Unione europea
(D.Lvo 211/2003,art.2);
«promotori
promotori della sperimentazione»:
sperimentazione una persona, societa',istituzione oppure un organismo
che si assume la responsabilita' di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione
clinica (D.Lvo 211/2003,art.2);
«sperimentatore
sperimentatore»:
sperimentatore un medico o un odontoiatra qualificato ai fini delle sperimentazioni,
responsabile dell'esecuzione della sperimentazione clinica in un dato centro. Se la
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sperimentazione e' svolta da un gruppo di persone nello stesso centro, lo sperimentatore
responsabile del gruppo e' definito «sperimentatore principale»(D.Lvo 211/2003,art.2);
«Sponsor
Sponsor»
Sponsor : un individuo, una società, un'istituzione, oppure un'organizzazione che, sotto
propria responsabilità, dà inizio, gestisce, e/o finanzia uno studio clinico (Linee guida per
la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.).
«Sponsor
SponsorSponsor-Sperimentatore»
Sperimentatore : un individuo che dà inizio e conduce, da solo o con altri, uno
studio clinico, e sotto la cui diretta responsabilità il prodotto da sperimentare viene
somministrato, distribuito o utilizzato da un soggetto. Nel termine non sono comprese
persone che non siano individui (ad esempio, non indica una società o un’agenzia). Gli
obblighi di uno sponsor-sperimentatore comprendono sia quelli di uno sponsor che quelli
di uno sperimentatore(Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.)..
3. Lista di abbreviazioni
ADR =Reazione Avversa (Adverse Drug Reaction)
AE=
AE Evento Avverso (Adverse Event)
AIC = Autorizzazione all’Immissione in Commercio
AIFA =Agenzia Italiana del Farmaco
CE =Comitato Etico
CRF =Scheda Raccolta Dati (Case Record Form)
IB =Dossier per lo Sperimentatore (Investigator’s Brochure)
IMP=
IMP Medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product)
RCP =Riassunto Caratteristiche del Prodotto
SAE=
SAE Evento Avverso Serio (Serious Adverse Event)
SAR=Reazione
Avversa Seria (Serious Adverse Reaction)
SAR
SUSAR
SUSA =Sospetta Inaspettata Reazione Avversa Seria (Suspected Unexpected
Serious Adverse Reaction)
IEC = Comitato Etico Indipendente
IRB = Commissione di Revisione dell’Istituzione
4. Definizioni (D. Lgs. 211/2003, art. 2 e successive integrazioni)
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Evento avverso (AE): qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente
o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica cui è stato somministrato un
medicinale, e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo
trattamento.
Reazione avversa (ADR): qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in
fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose somministrata
( nesso di
causalità).
Evento avverso serio (SAE) o reazione avversa seria (SAR): qualsiasi evento avverso
o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in
pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza
in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta
un’anomalia congenita o un difetto alla nascita.
Reazione avversa seria e inattesa (SUSAR): una reazione avversa di natura o gravità
non prevedibili in base alle informazioni relative al prodotto (per esempio quelle
riportate nel dossier per lo Sperimentatore se il prodotto è in sperimentazione o, nel
caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle caratteristiche del prodotto).
Medicinale sperimentale (IMP):
1) una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come
medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i
prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che sono
utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da
quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per
ottenere ulteriori
informazioni sulla forma autorizzata o comunque utilizzati come controllo;
2) i medicinali non oggetto dello studio sperimentale, ma comunque utilizzati
nell’ambito di una sperimentazione, quando essi non sono autorizzati al commercio in
Italia o sono autorizzati ma utilizzati in maniera difforme all’autorizzazione.
5. Registrazione e valutazione degli eventi avversi
Tutti gli eventi avversi che si manifestano in un paziente o in un soggetto coinvolto in una
sperimentazione clinica devono essere raccolti e riportati nelle apposite CRF. Tutti gli
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eventi avversi per i quali, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore della
sperimentazione clinica, vi sia un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di
causalità con un IMP, sono da considerare reazioni avverse.
avverse
Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.)
4.11 Rapporti sulla Sicurezza
4.11.1 Tutti gli eventi avversi seri (SAE) devono essere segnalati immediatamente allo
sponsor, ad eccezione di quelli che il protocollo od altro documento (ad esempio il Dossier
per lo Sperimentatore) identifichi come eventi che non necessitano di essere segnalati
immediatamente. I rapporti immediati devono essere seguiti tempestivamente da rapporti
scritti, dettagliati. I rapporti immediati e di proseguimento devono identificare i soggetti
mediante un codice unico assegnato ai soggetti che partecipano allo studio anziché
mediante i nomi dei soggetti, i numeri di identificazione personali e/o l’indirizzo. Lo
sperimentatore deve, inoltre, adeguarsi alle disposizioni normative applicabili relative alla
segnalazione alle autorità regolatorie ed all’IRB/IEC di reazioni avverse da farmaci serie
inattese.
4.11.2 Gli eventi avversi e/o le anormalità dei valori di laboratorio identificati nel protocollo
come critici per la valutazione della sicurezza devono essere segnalati allo sponsor
secondo i requisiti di segnalazione ed entro i periodi di tempo specificati dallo sponsor nel
protocollo.
4.11.3 Per i casi di morte segnalati, lo sperimentatore deve fornire allo sponsor ed
all’IRB/IEC ogni eventuale informazione supplementare richiesta (per esempio: referti
autoptici e rapporti medici conclusivi).
Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.)
5.16 Informazioni
Informazioni sulla Sicurezza
5.16.1 Lo sponsor è responsabile per la continua valutazione della sicurezza del prodotto
in sperimentazione.
5.16.2 Lo sponsor deve informare tempestivamente tutti/e gli/le sperimentatori/istituzioni
interessati/e e le autorità regolatorie qualora si dovesse scoprire che qualcosa potrebbe
pregiudicare la sicurezza dei pazienti o potrebbe avere risvolti negativi sulla conduzione
della sperimentazione o indurre
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l’IRB/IEC
a
mutare
la
propria
approvazione/opinione
favorevole
riguardo
alla
continuazione della sperimentazione.
5.17 Segnalazione delle Reazioni Avverse da Farmaci
5.17.1 Lo sponsor deve notificare prontamente tutte le reazioni avverse da farmaci (ADRs)
serie ed inattese a tutti/e gli/le sperimentatori/istituzioni interessati/e, all’IRB/IEC, quando
necessario, ed alle autorità regolatorie.
5.17.2 Tali segnalazioni urgenti devono essere conformi alle disposizioni normative
applicabili ed attenersi a quanto indicato dalla Linea Guida ICH “Gestione dei dati clinici di
sicurezza: Definizioni e Standards per la segnalazione accelerata”.
5.17.3 Lo sponsor deve sottoporre alle autorità regolatorie tutti gli aggiornamenti sulla
sicurezza ed i rapporti periodici secondo quanto stabilito dalle disposizioni normative
applicabili
5.1. Diagramma
Diagramma di flusso
Evento avverso
(non necessariamente correlato all’assunzione del farmaco)
Registrazione e Valutazione dello Sperimentatore
Invio Segnalazione al Promotore
Valutazione del Promotore
• Gravità dell’evento
• Rapporto di causalità tra IMP e/o la terapia concomitante e l’evento avverso
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• Se l’evento è atteso o non atteso rispetto al documento di riferimento indicato nel
protocollo
5.2. Valutazione della gravità
Un Evento Avverso Serio o grave (SAE) o una Reazione Avversa Seria o grave (SAR) è
considerato qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose,
corrisponde ad uno o più dei seguenti criteri:
ha esito fatale,
mette in pericolo la vita del soggetto,
richiede un ricovero ospedaliero oppure prolunga il ricovero in corso,
comporta un’invalidità o un’incapacità grave o prolungata,
comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita.
5.3. Valutazione del rapporto di causalità
Tutti gli eventi avversi per i quali, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore della
sperimentazione clinica, vi sia un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di
causalità con un IMP sono da considerarsi reazioni avverse.
La valutazione del rapporto di causalità espressa dallo Sperimentatore non deve essere
ridimensionata dal Promotore della sperimentazione clinica; nel caso in cui il Promotore
della sperimentazione clinica non condivida la valutazione di causalità espressa dallo
Sperimentatore, entrambe le opinioni devono essere fornite nella notifica.
5.4.
5.4. Valutazione da parte del Promotore se l’evento è atteso o inatteso
Una reazione avversa si considera inattesa se:
• la natura,
• la gravità,
• l’intensità,
• l’esito della reazione
non corrispondono alle informazioni contenute nel documento di riferimento sul prodotto.
Documenti di riferimento:
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dossier per lo Sperimentatore (Investigator’s Brochure), per un IMP che non ha ancora
un AIC;
RCP, per un IMP che ha ottenuto l’AIC nella Comunità Europea e che viene utilizzato
in conformità ai termini e alle condizioni di tale autorizzazione.
6. Responsabilità dello Sperimentatore del centro collaboratore nella raccolta e notifica di
eventi avversi / reazioni avverse
D. Lgs. 211/2003, art.16: Notifica di eventi avversi
1. Lo Sperimentatore notifica immediatamente
immediatamente al Promotore della sperimentazione
qualsiasi SAE,
SAE ad eccezione di quelli identificati nel protocollo o nel dossier per lo
Sperimentatore come non soggetti ad obbligo di notifica immediata. Alla notifica
immediata seguono dettagliate relazioni scritte.
2. Gli eventi avversi e/o risultati di analisi anomali che il protocollo reputa critici ai fini della
valutazione della sicurezza sono notificati dallo Sperimentatore al Promotore della
sperimentazione in conformità alle procedure e ai tempi definiti nel protocollo.
3. In caso di decesso notificato di un soggetto, lo Sperimentatore ne dà comunicazione al
Promotore della sperimentazione clinica ed al Comitato Etico
fornendo ogni informazione aggiuntiva richiesta.
7. Responsabilità del Promotore nella raccolta
raccolta e notifica di eventi avversi / reazioni
avverse
D. Lgs. 211/2003, art.16: Notifica di eventi avversi
Il Promotore della sperimentazione deve provvedere alla registrazione dettagliata di tutti gli
AE notificatigli dallo Sperimentatore. Tale registrazione è presentata, su
richiesta, al Ministero della Salute.
D. Lgs. 211/2003, art.17: Notifica delle reazioni avverse serie
1. Il Promotore della sperimentazione garantisce che tutte le informazioni pertinenti
relative a Sospette Reazioni Avverse Serie Inattese
Inattese (SUSAR), che abbiano
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avuto esito letale per il soggetto della sperimentazione o mettano in pericolo
di vita,
vita vengano registrate e notificate al più presto all’ AIFA/al Ministero della Salute,
nonché al/i Comitato/i Etico/i interessato/i, e comunque entro
entro (7)sette
(7)sette giorni di calendario (
procedura d’urgenza) da quando il Promotore della sperimentazione è venuto a
conoscenza del caso, e che successive informazioni pertinenti siano comunicate entro otto
giorni dalla prima segnalazione.
2. Tutte le altre SUSARs sono notificate all’AIFA/al Ministero della Salute e al/i Comitato/i
etico/i interessato/i, al più presto possibile e comunque entro (15)quindici
(15)quindici giorni dal giorno
in cui il Promotore della sperimentazione ne è venuto a conoscenza per la prima volta.
3. Il Promotore della sperimentazione registra tutte le SUSARs di un medicinale in fase di
sperimentazione portate a sua conoscenza.
4. Il Promotore della sperimentazione informa anche gli altri Sperimentatori.
5. Una volta all’anno per tutta la durata della sperimentazione clinica, come indicato dal
decreto di cui all’articolo 18, il Promotore della sperimentazione fornisce all’AIFA/ Ministero
della Salute e ai Comitati etici coinvolti un elenco di tutti i sospetti di SAR osservati nel
corso dell’intero periodo ed una relazione sulla sicurezza delle persone sottoposte alla
sperimentazione clinica.
8. SUSARs: modalità di segnalazione e tempistica per il Promotore
8.1. Segnalazione delle SUSARs
Ogni Sospetta Reazione Avversa correlata ad un IMP (farmaco oggetto di studio e
farmaco di confronto) e che sia nel contempo Inattesa e Seria (grave) (SUSAR), deve
essere segnalata dal Promotore all’AIFA/Ministero Salute, nonché ai Comitati Etici
interessati con procedura d’urgenza. Devono essere segnalate anche le SUSARs
associate con il farmaco di confronto.
La notifica con procedura d’urgenza è necessaria per:
per
le SUSARs fatali;
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le SUSARs che mettono in pericolo di vita.
La notifica con procedura d’urgenza non è necessaria per:
le reazioni avverse serie (gravi), ma attese;
le reazioni avverse non serie (gravi), sia attese che inattese;
gli eventi avversi considerati non correlati all’IMP;
La modalità di segnalazione di SUSAR in formato CIOMS (scaricabile sul sito :
http://www.cioms.ch/cioms.pdf ) all’AIFA/ Ministero Salute prevede le seguenti possibilità:
Trasmissione via e-mail : [email protected] (con allegato in formato PDF o
immagine)
Trasmissione via posta: AIFA, Ufficio Sperimentazione Clinica – Farmacovigilanza
Via Del tritone n.181- 00187 ROMA
8.2. Tempistica per l’invio delle SUSARs
8.2.1. SUSARs fatali o che mettono in pericolo di vita: procedura d’urgenza
Il Promotore notifica all’AIFA /Ministero Salute e ai Comitati Etici interessati:
La prima segnalazione SUSAR: entro 7 giorni di calendario da quando il Promotore è
venuto a conoscenza del caso;
Successive informazioni pertinenti (Follow-up): entro 8 giorni dalla prima segnalazione.
Il Promotore della sperimentazione informa anche altri Sperimentatori appena possibile.
8.2.2. SUSARs non fatali o che non mettono in pericolo di vita
Il Promotore notifica all’AIFA/Ministero Salute e ai Comitati Etici interessati:
La prima segnalazione SUSAR: entro 15 giorni di calendario da quando il Promotore è
venuto a conoscenza del caso;
Successive informazioni pertinenti (Follow-up): appena possibile.
Il Promotore della sperimentazione informa anche altri Sperimentatori appena possibile.
9. Altre problematiche di sicurezza
sicurezza da segnalare alle Autorità Competenti
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Il Promotore notifica all’ AIFA/ Ministero Salute e ai Comitati Etici interessati, entro 15
giorni di calendario da quando il Promotore è venuto a conoscenza, le informazioni
dettagliate su qualsiasi cambiamento con aumento del Rischio per i soggetti:
Cambiamento quantitativo (aumento della frequenza) o qualitativo (modifica delle
caratteristiche) di una reazione avversa seria (grave) attesa giudicata clinicamente
importante;
SUSARs post-sperimentazione clinica che insorgano dopo che il paziente abbia
completato lo studio clinico e che siano segnalate dallo Sperimentatore al Promotore
della sperimentazione clinica;
Un fatto nuovo nell’ambito della conduzione dello studio clinico o nello sviluppo
dell’IMP che potrebbe influire sulla sicurezza dei soggetti;
Eventuali raccomandazioni del Data Monitoring Committee (DMC), se rilevanti per la
sicurezza dei soggetti in sperimentazione.
10.
10. Rapporti annuali di sicurezza
Il Promotore deve presentare, una volta l’anno per tutta la durata della sperimentazione
clinica, oppure su richiesta, un rapporto di sicurezza all’AIFA /Ministero Salute ed ai
Comitati Etici, tenendo conto di tutte le nuove informazioni disponibili sulla sicurezza
ricevute nel corso del periodo considerato.
Nel caso in cui il Promotore conduca più studi clinici con lo stesso IMP in sperimentazione,
è accettabile un rapporto annuale di sicurezza singolo che faccia riferimento a più studi.
In questo caso deve comprendere:
una analisi concisa globale del profilo di sicurezza del IMP in sperimentazione,
tenendo conto di quanto di nuovo è emerso in merito alla sicurezza dell’IMP negli
studi clinici in questione, ed un’analisi delle implicazioni per la popolazione inclusa
in ciascuno studio clinico inserito nel rapporto
il rapporto annuale di sicurezza per ciascuno degli studi clinici in questione
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10.1 Il rapporto annuale di sicurezza deve comprendere tre parti:
parti
relazione sulla sicurezza dei soggetti che partecipano alla sperimentazione
clinica in questione
line listing di tutte le sospette reazioni avverse serie (incluse tutte le SUSAR) che
si sono verificate nella sperimentazione clinica in questione
tavola sinottica di tutte le sospette reazioni avverse serie che si sono verificate
nella sperimentazione clinica in questione.
Rapporti annuali di sicurezza
Trasmissione via e-mail : [email protected] (con allegato in formato PDF o
immagine)
Trasmissione via posta: AIFA, Ufficio Sperimentazione Clinica – Farmacovigilanza
Via Del tritone n.181- 00187 ROMA
D.Lvo 211/2003 . Art. 22. Apparato sanzionatorio
Il promotore della sperimentazione che non provveda, in tutto o in parte, a registrare gli
eventi avversi notificatigli dallo sperimentatore ai sensi dell'articolo 16, comma 4, e'
soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria del pagamento della somma da euro
20.000 a euro 60.000.
Il promotore della sperimentazione che viola la disposizione di cui all'articolo 17, commi 1,
2 e 4, e' soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria del pagamento della somma da
euro 50.000 a euro 250.000.
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