e - Università di Bologna

FISIOPATOLOGIA E CLINICA DELLA MENOPAUSA
E DEL CLIMATERTO
MENOPAUSA
Stefano Venturoli
Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana
Università di Bologna
Alma Mater Studiorum
DEFINIZIONE
La “Menopausa” è un fenomeno fisiologico determinato
dall’ A) esaurimento degli ovociti e caratterizzato dalla
cessazione della 1) funzionalità ovarica e della 2) capacità di
produrre estrogeni.
Coincide con l’assenza del mestruo (epifenomeno)
convenzionalmente definito superiore ad un periodo di
sei/dodici mesi .
Il “Climaterio” è l’intero periodo lungo il quale si avvia la
riduzione della capacità riproduttiva, si realizza
definitivamente l’esaurimento ovarico e si consolida lo stato
menopausale con la definitiva inattività dell’ovaio e la
nuova condizione clinica.
EPIDEMIOLOGIA
La donna italiana entra in “menopausa fisiologica” ,
mediamente, a 50/51 anni, ma è comunque considerata
“fisiologica” se compare dopo i 45 anni: il 95 % delle donne
entra in menopausa tra i 45 e i 55 anni
La “menopausa precoce” è considerata tale se la cessazione
della attività ovarica avviene prima dei 40 anni:
Il principale elemento causale dell’epoca di comparsa della
menopausa è di natura genetica. Non è certo che l’età di
insorgenza venga influenzata da altri fattori come l’epoca
del menarca , la razza, le gravidanze o l’allattamento, anche
se fumo, famigliarità e bassa stato socio economico sembra
possano avere una minima influenza.
FISIOPATOLOGIA
La menopausa è determinata dall’esaurimento del
patrimonio ovocitario per il fenomeno della atresia,,
secondo un progetto geneticamente determinato per ogni
individuo:
Solo eventi esterni molto gravi possono modificare l’età
della menopausa, come nel caso di ovariectomia chirurgica,
trattamenti o incidenti radianti o uso di chemioterapici
antiblastici.
DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO
Accelerato dai 37 anni
Te Velde Maturitas, 1998
All’epoca della menopausa
- permangono nelle ovaia solo alcune centinaia di
ovociti che tuttavia
- perdono progressivamente la capacità
rispondere agli stimoli delle gonadotropine
di
- producendo sempre meno estrogeni, ma anche
androgeni e altre sostanze quali Inibina ed Ormone
Antimulleriano
CONSIDERAZIONE
Il prolungamento della vita media della donna realizzato
nell’ultimo secolo deve fare attentamente considerare che
essa trascorre circa un terzo del suo percorso vitale in
menopausa e in una condizione di prolungata carenza
estrogenica
Tutto ciò la espone , nel breve e nel lungo termine, a
cambiamenti fisici e psichici e a fenomeni biologici
negativi, spesso francamente
patologici, con un
peggioramento della qualità di vita .
COSA CARATTERIZZA LA MENOPAUSA ?
PROFILO ENDOCRINO
La menopausa conclamata si caratterizza per un preciso
quadro endocrino:
A) Elevati livelli di FSH ed LH,
B) Bassi livelli di Estradiolo,
C) Diminuiti livelli di Androgeni (Androstenedione e
Testosterone)
D) Totale assenza di Progesterone.
INOLTRE , dai 35 anni i follicoli iniziano a perdere la
capacità di produrre Inibina, una glicoproteina che è in
grado di determinare una inibizione della produzione e della
secrezione dell’FSH.
L’aumento dell’ FSH inizialmente compensa la ridotta
capacità secretoria dell’ovaio
- mantenendo una normale steroidogenesi
- favorisce il mantenimento della ciclicità mestruale ed
ovulatoria.
Con l’ aumento inarrestabile dell’FSH e il calo degli
estrogeni prodotti dai follicoli, il loro retrocontrollo
negativo sull’ipotalamo e sull’ipofisi
viene meno e
cominciano a comparire le prime irregolarità mestruali.
PROFILO MESTRUALE
le prime irregolarità
mestruali sono rappresentate
inizialmente dall’alternanza di cicli polimerroici,
oligomenorroici o eumenorroici o menorragici.
si realizzano il a) raccorciamento della fase follicolare e i
fenomeni di b) insufficienza del corpo luteo mentre
compaiono i primi c) cicli anovulatori e successivamente la
franca anovulatorietà, inizialmente saltuaria, ma sempre
più ricorrente.
Infine compaiono i fenomeni amenorroici con periodi di
assenza del mestruo sempre più frequenti e di maggiore
durata, fino alla definitiva assenza di qualsiasi forma di
mestruazione.
PROFILO METABOLICO
Il “profilo lipidico” cambia significativamente già nella
premenopausa. Aumentano i Trigliceridi, il Colesterolo
totale e l’LDL ( low-density lipoprotein) mentre diminuisce
l’HDL (high-density lipoprotein) .
* Gli estrogeni in età fertile esercitano effetti benefici sui
livelli dei lipidi nel sangue favorendo il mantenimento di
livelli elevati di lipoproteine ad alta densità con la sintesi di
apoproteina A1 (principale fraz. Proteica x la sintesi
dell’HDL) (e quindi agevolando l’allontanamento del
Colesterolo dal circolo) e di bassi livelli di lipoproteine a
bassa densità (che risultano essere al contrario, fattori
aterogenici). * Tale effetto protettivo si perde nell’ età
menopausale per la diminuzione degli estrogeni.
PROFILO METABOLICO
Il “metabolismo glicidico” e quello insulinemico si
modificano con l’invecchiamento (e in menopausa): si
realizza una diminuzione della sintesi pancreatica di
insulina ed una condizione di progressivo aumento della
resistenza periferica all’insulina.
Il ruolo dell’assetto endocrino tipico della menopausa
partecipa indirettamente (aumento del rapporto
androgeni/estrogeni) al peggioramento dei meccanismi di
aterogenesi e del metabolismo dei lipidi.
Massa Grassa
La “massa grassa”, la quantità e la disposizione, si
modifica con l’età e con la menopausa
Il grasso addominale che è metabolicamente attivo, aumenta
e assume * caratteristiche androidi partecipando
significativamente ai cambiamenti endocrini del periodo ,
anche se i meccanismi che sottendono i rapporti con le ovaia
e il SNC rimangono ancora oscuri.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI
La carenza estrogenica e l’iperandrogenismo relativo
comportano non infrequentemente
la comparsa di
*sintomi specifici e possono tradursi in * effetti sistemici
multipli.
Sintomi ed effetti sistemici precoci :
- sintomi vasomotori
- sintomi psicologici e alterazioni del benessere generale
Sintomi ed effetti sistemici tardivi
- disturbi distrofici
- patologie osteoporotiche
- modifiche metaboliche
- patologie cardiocircolatorie
Sintomi Vasomotori
Le “vampate” costituiscono il sintomo più frequentemente
riportato dalla donna in menopausa: ne soffre il 70/80 %
delle donne .
Sono percepite e riferite come improvvise sensazioni di calore ,
per lo più localizzate al viso, frequentemente associate a profuse
sudorazioni, specialmente nelle ore notturne , della durata molto
variabile da 60/90 secondi ad alcuni minuti.
Sono frequentemente seguite da sensazioni di freddo e il
fenomeno nel suo insieme dipende da una instabilità vasomotoria
correlata alla carenza degli estrogeni e alle modifiche dei sistemi
noradrenergico, dopaminergico ed oppioide.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI
Disturbi del sonno, variazioni dell’umore, della sessualità
e modifiche del Sistema Nervoso Centrale
Le fasi del sonno sono squilibrate e il riposo notturno è
disturbato e a volte diviene praticamente impossibile: la fase
di attesa del sonno si allunga, la durata del sonno si accorcia
e la fase di riposo ad occhi aperti rende angosciante il
momento della ripresa delle attività quotidiane.
Le donne con disturbo del sonno sono frequentemente
nervose e irritabili, riducono capacità ideativa, memoria e
concentrazione e hanno problemi relazionali.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI
Modifiche cutanee, dei capelli, dei peli e delle unghie
Con il declino degli estrogeni si perde la loro azione trofica
sulla pelle, sugli annessi cutanei, e sulle unghie. La pelle
diviene più sottile, più trasparente, meno resistente e meno
elastica, per calo dei fibroblasti e del collagene .
All’opposto il persistere della produzione degli androgeni
può determinare aumento della peluria labiale e facciale e
rarefazione dei peli pubici e alopecia.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI
Distrofia Genito-Urinaria
L’apparato genitale femminile ( l’epitelio vaginale, la
cervice uterina, l’endocervice, l’endometrio e il miometrio)
e quello urinario (il tessuto uroepiteliale), hanno una
comune origine embrionaria e sono entrambi sensibili agli
stimoli trofici degli estrogeni la cui cronica mancanza in
menopausa determina una distrofia dei tessuti e la
comparsa di sintomi e danni organici.
La vulva diventa pallida e asciutta, diminuisce il sottocute e la cute si
assotilia con progressiva diminuzione delle piccole e grandi labbra.
L’ostio vaginale e il canale vaginale perdono in elasticità e
diminuiscono di calibro, costituendo spesso un ostacolo ai rapporti
sessuali.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI
Osteopenia e Osteoporosi
E’ una condizione caratterizzata da diminuzione della
massa ossea e da un calo del suo contenuto in Calcio.
E’ presente una alterazione della struttura architettonica
dell’osso che presenta una trabecolatura rarefatta e più
fragile. La demineralizzazione ossea è una conseguenza del
processo di invecchiamento e nella donna ma accelera e si
aggrava in tutte le condizioni di * ipoestrogenismo
cronico.
La densità dell’osso diminuisce dell’ 1-2 % ogni anno dopo
la menopausa e il calo è particolarmente evidente entro i
primi 5-10 anni della menopausa.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI
Osteopenia e Osteoporosi
L’interessamento della osteoporosi coinvolge sia l’osso
corticale che quello trabecolare: è più precoce nelle
vertebre e successivamente interessa le ossa lunghe, ed in
particolare il femore, omero, ulna e radio.
All’età di 70 anni ne soffre circa il 40 % delle donne con
*fratture spinali e femorali numericamente superiori alle
percentuali riferite per gli uomini. Le fratture del femore (
ma anche delle vertebre) sono la conseguenza diretta
dell’osteoporosi e comportano frequentemente gravi inabilità
e spesso sono * causa di morte stimata tra il 5 e il 20 % di
tutte le fratture.
SINTOMI ED EFFETTI SISTEMICI
Dismetabolismo e patologia cardiovascolare
Nel periodo menopausale l’incidenza di patologie
vascolari, particolarmente quelle di natura ischemica,
aumenta significativamente dipendendo in gran parte dalle
modificazioni in senso aterogenico del profilo lipidico del
periodo, in cui non esiste più la protezione estrogenica.
Il deposito dei grassi all’interno della parete arteriosa
determina una complessa azione che si traduce comunque in
un ostacolo emodinamico e nell’occlusione del vaso,
determinando nel caso di interessamento delle coronarie,
*angina ed infarto, o nel caso delle carotidi, * l’ictus.
TERAPIA
PREMESSA
E’ indubbio che la carenza ormonale menopausale è la
causa diretta (o una importante concausa) di numerosi
sintomi , danni organici e disturbi funzionali che spesso
modificano in modo significativo, la qualità di vita della
donna e il suo stato di salute psicofisica.
Deve essere enfatizzato che oggi la donna permane in
questa condizione biologica per un periodo molto più lungo
del passato in relazione all’allungamento delle sue
aspettative di vita media ed è conseguentemente esposta ai
rischi connessi.
PREMESSA
Comunque ogni donna oggi deve essere consapevole che un
corretto stile di vita la può salvaguardare dai danni della
menopausa.
A tutte le donne deve essere consigliata una dieta povera di
grassi e ricca di calcio (latticini, legumi, farina di soia) con
un corretto apporto di vitamina D.
Inoltre la donna deve prevedere un regolare esercizio fisico
(camminare almeno trenta minuti al giorno con passo
sostenuto), cercare di prevenire l’ aumento di peso,
evitare il fumo e l’abuso di alcool.
PREMESSA
Se i cambiamenti (sintomi e danni) che si instaurano in
menopausa derivano dalla * carenza dell’estradiolo
prodotto dalle ovaia.
* La reintroduzione dello steroide nell’organismo
femminile è l’obiettivo della terapia con la riduzione o
l’eliminazione
dei sintomi e i danni organici connessi
direttamente o indirettamente al calo estrogenico.
LINEE GUIDA PER LA Terapia Ormonale Sostitutiva
(TOS)
•La TOS non deve essere consigliata e somministrata senza
una chiara indicazione, motivazione e progettualità.
La TOS deve essere sempre personalizzata e adattata,
• sulla base della età di comparsa della menopausa
(prima o dopo i 45 anni),
• delle abitudini di vita e della tipologia di attività della
donna (vita attiva o sedentaria),
• dei sintomi, della loro entità (implicanti o meno, un
peggioramento della qualità della vita), ma anche
• sulla reale necessità di sviluppare eventi preventivi
(come per l’osteoporosi).
LINEE GUIDA PER LA Terapia Ormonale Sostitutiva
(TOS)
•La TOS prevede il ricorso ad una ampia gamma di
prodotti ormonali e di vie di somministrazione con
differenti benefici e rischi.
• la personalizzazione quindi deve tenere conto della
differente tipologia dell’ormone, in particolare
dell’estrogeno (estrattivo, sintetico, naturale),
• della combinazione estro progestinica (sequenziale o
combinata),
• delle modalità di somministrazione (orale o trans
dermica) e
• dei dosaggi (orientativamente i più bassi possibile, in
grado di ottenere l’effetto desiderato).
LINEE GUIDA PER LA Terapia Ormonale Sostitutiva
(TOS)
• Il Progesterone o alcuni (selezionati) progestinici
debbono essere sempre somministrati quando si
usano gli estrogeni per via sistemica nelle donne
con utero per regolare lo sfaldamento endometriale
e prevenire l’iperplasia endometriale da sbilancio
estrogenico .
ESTROGENI
L’Estradiolo Emiidrato, ( somministrato per via trans
dermica, sia mediante cerotti che mediante gel)
e
l’Estradio Valerato micronizzato (somministrato per via
orale ), che si convertono rapidamente a 17 β Estradiolo (la
forma estrogenica fisiologicamente attiva nell’organismo femminile),
sono gli unici estrogeni oggi disponibili in Italia, mentre
gli Estrogeni Coniugati Equini, di estrazione animale, non
sono più in uso nel nostro paese.
Il dosaggio estrogenico generalmente impiegato (molto
basso) è quello rappresentato da 1 o 2 mg die .
PROGESTINICI
Il Noretisterone Acetato e il Levonorgestrel derivati del 19
Nor Testosterone,
il Drospirenone derivato dello
Ciproterone
Acetato
e
il
Spironolattone,
il
Medossiprogesterone Acetato derivati dal Idrossi
Progesterone , il Diidrogesterone derivato del Progesterone
e il Nomegestrolo derivato dal 19 Nor Progesterone sono i
progestinici utilizzati nella TOS.
Sono sempre in associazione con l’estrogeno, sia nei
preparati orali che in quelli trans dermici, utilizzati con dosi
differenti in relazione al differente tipo di preparato
(combinato o sequenziale) e via di somministrazione.
Indicazioni
Esistono alcune situazioni sintomatologiche e condizioni cliniche in
cui la TOS trova indicazioni codificate e condivise mentre per altre
esistono incertezze o controversie.
I sintomi vasomotori rappresentano l’indicazione primaria della TOS e
la loro riduzione o la scomparsa viene realizzata nella totalità dei casi
.
I sintomi urogenitali legati alla vaginite ed uretrite distrofica hanno una
precisa indicazione alla terapia sia sistemica che topica
I disturbi psico-emozionali, dell’umore e del comportamento, oltre ai
disturbi sessuali e della sessualità, i dolori articolari e muscolari,
secondo l’ IMS, rientrano fra le indicazioni alla terapia ormonale
.
L’ osteoporosi , sia per quanto riguarda la fase preventiva che per la
curativa beneficia indiscutibilmente della TOS riducendo il rischio di
fratture ossee.
Indicazioni
La prevenzione della patologia cardiovascolare
è un importante obbiettivo da perseguire in menopausa, epoca in cui
la patologia aumenta significativamente. L’ indicazione è ancora
oggi molto discussa e non esiste un accordo nell’attribuire alla TOS
un ruolo nella prevenzione primaria e secondaria della patologia
cardiovascolare.
L’orientamento di molti studiosi e di alcune organizzazioni sanitarie è
tuttavia quello di attribuire un significato positivo all’uso degli ormoni
in determinate situazioni cliniche considerando l’effetto protettivo che
gli estrogeni sviluppano sul dismetabolismo lipidico e nella
trasformazione aterogenica dei vasi
Rischi
Il problema dei rischi è ancora oggetto di accesa discussione fra
clinici e studiosi: esistono tuttavia condizioni definite ed altre incerte
Tromboembolismo venoso
E’ noto da tempo che l’utilizzo di estrogeni per via orale determina
un aumento del rischio tromboembolico venoso (di 2-3 volte)
Il rischio è maggiore durante il primo anno di terapia e secondario
all’elevato dosaggio utilizzato e in misura ancora superiore ai fattori
personali di rischio (obesità, fumo, attività sedentaria)
In effetti l’estrogeno per via orale (e non quello per via trans dermica),
è sottoposto ad un effetto di primo passaggio epatico e interviene
sull’equilibrio tra fattori procoagulanti e antitrombotici, aumentando le
concentrazioni plasmatiche di protrombina, diminuendo le
concentrazioni di Antitrombina e la resistenza alla proteina C attivata.
Rischi
Patologia cardiovascolare
Alcuni studi all’inizio degli anni 2000 misero in evidenza un
importante e significativo aumento di infarti del miocardio ed ictus e
degli eventi trombo embolici nelle utilizzatrici di Estrogeni a
derivazione Equina in associazione al Medrossiprogesterone acetato;
questi studi sono stati tuttavia ridimensionati e molte delle criticità
segnalate oggi non hanno più ragione di essere. donne italiane che
fanno ricorso alla TOS.
Certamente devono essere sempre stimolate ed attuate le azioni
preventive primarie verso la patologia cardiovascolare rappresentate
dalla cessazione del fumo, dal controllo alimentare e del peso, dalla
riduzione della pressione sanguigna, dal controllo sistemico degli
zuccheri e lipidi.
Deve inoltre essere tenuto sempre presente che l’epoca dell’avvio
della terapia, la dose dei farmaci utilizzata e la via della loro
somministrazione sono fattori critici per il determinismo della
patologia cardiovascolare: la TOS può essere cardio-protettiva se
iniziata subito all’avvio della menopausa
Rischi
Tumore della mammella
Il rischio complessivo di neoplasia maligna mammaria con l’utilizzo
(durante o pregresso) di TOS è piccolo ma esiste: il Rischio Relativo è
di 1.2 e l’incidenza del tumore mammario passa da 30 a 36 casi ogni
10000 donne, per anno.
Il rischio non sembra variare significativamente con i vari tipi di
terapia, in particolare
non sono state osservate differenze tra
formulazioni
contenenti differenti tipi di estrogeni, differenti
progestinici o vie di somministrazione, anche se la via trans dermica
potrebbe implicare minori rischi.
Non è ancora chiaro se l’associazione tumori/uso di ormoni sia dovuto
allo sviluppo di ”un nuovo tumore maligno” o alla “ preesistenza di un
tumore clinicamente silente e non diagnosticabile, evidenziato da una
più rapida crescita indotta dalla stimolazione ormonale”.
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