cronologia estrogeni - Donnemedico Treviso

ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI
Conferenza di consenso
Quale informazione per la donna in menopausa
sulla terapia ormonale sostitutiva?
Il presente progetto ha ricevuto il sostegno della Compagnia di San Paolo
Breve cronologia sugli estrogeni e la terapia ormonale sostitutiva
1923-1938: Ricercatori indipendenti scoprono l’esistenza degli estrogeni e descrivono il loro
ruolo.
1932:
Il ricercatore francese Lacassagne registra l’aumento dell’incidenza di cancro alla
mammella in topi trattati con estrogeni.
1933:
I Laboratori Ayerst
immettono sul mercato statunitense il primo estrogeno ad
assunzione orale: Emmenin. È derivato dall’urina di una donna canadese in
gravidanza.
1938:
Un gruppo di chimici inglesi, convinto che il sapere scientifico debba essere messo a
disposizione di tutti, pubblica su Nature la formula di un estrogeno sintetico, il
dietilstilbestrolo (Des), che non potrà più essere brevettato. Una decisione
gravida di conseguenze.
Ricercatori della Schering sintetizzano l’etinilestradiolo.
Il British Medical Journal pubblica uno studio a firma di Charles Dodds, uno dei
ricercatori che aveva sintetizzato il Des: la sostanza causa aborti spontanei in ratti e
conigli.
Il Congresso americano approva il 1938 Food, Drug, and Cosmetic Act: i nuovi
1939:
standard di approvazione richiedono che venga specificata l’indicazione terapeutica
dei farmaci.
Il Journal of the American Medical Association, in due editoriali, mette in guardia dai
pericoli derivanti dalla somministrazione troppo facile di estrogeni. In uno di essi
scrive:
«Per quanto concerne i rapporti conflittuali sul DES [dietilstilbestrolo] sembra
necessaria una approfondita indagine di questo composto prima che esso possa
1940:
essere prescritto nella terapia di routine. La possibilità di carcinoma indotta da
estrogeni non può essere ignorata».
Tredici aziende farmaceutiche richiedono all’Fda l’autorizzazione per immettere in
commercio il Des, farmaco di grande interesse per almeno tre ragioni: è efficace
nella forma orale, è una eccellente copia dell’estrogeno naturale e non è brevettato.
A fronte di un probabile rifiuto, le compagnie ritirano le richieste e cominciano
un’operazione di lobbying a favore del medicinale lunga un anno: studi condotti
sull’uomo che ne evidenziavano i benefici e lettere a favore dell’approvazione, scritte
dai medici all’Fda, sono gli strumenti principali.
Per informazioni: Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Paola Mosconi [email protected] telefono 02-39014503
1
1941:
Un articolo pubblicato su Cancer Research mette in relazione la somministrazione di
estrogeni e l’insorgenza di cancro alla cervice uterina in animali. L’autore scriveva:
«L’alta incidenza del cancro alla cervice in questi gruppi sperimentali mette in
evidenza che l’estrogeno è un fattore molto importante, non semplicemente uno
incidentale, nel processo di carcinogenesi».
L’Fda approva il Des con quattro indicazioni: sintomi della menopausa (comprese le
vampate), vaginite senile, gonorrea e per prevenire la lattazione in donne che hanno
recentemente partorito.
1942:
I Laboratori Ayerst immettono sul mercato Premarin, un farmaco a base di
estrogeni di origine equina.
1960-1970: La pubblicità e i mezzi di comunicazione creano lo stereotipo della donna in
menopausa: tormentata per la perdita della femminilità, perché non è più attraente
1963:
e per l’incapacità di generare figli.
Il ginecologo Robert A. Wilson fonda la Robert Wilson Research Foundation con
l’obiettivo di promuovere l’uso degli estrogeni nelle donne in menopausa. La
1966:
fondazione è finanziata anche da industrie farmaceutiche produttrici di estrogeni.
Robert A. Wilson pubblica Feminine Forever (Donna per sempre), in cui la
menopausa è descritta come una “tragedia” che “distrugge la personalità e la
salute” della donna. Per questo promuoveva l’uso degli estrogeni come strumento
per cancellare la menopausa mantenendo le donne “femmine per sempre”. Il libro
vende centomila copie nei primi sette mesi.
1968-1972: Più di 300 articoli sulla stampa generalista femminile promuovono le tesi di Wilson.
1971:
Nella popolazione femminile statunitense il consumo di tranquillanti aumenta del
110% rispetto a cinque anni prima, quello degli antidepressivi del 320%.
Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine1 connette l’assunzione
di Des in donne in gravidanza con l’insorgenza di cancro alla vagina nelle figlie.
I National Institutes of Health indicono una conferenza sull’uso degli estrogeni in
menopausa, ponendo l’accento sulla carenza di dati in merito all’efficacia della
terapia ormonale sostitutiva2.
1972:
Un filmato educativo prodotto da una casa farmaceutica per i medici recita:
«Le alterazioni fisiche associate alla menopausa possono indurre cambiamenti
psicologici. Quando una donna sviluppa vampate, sudorazione, rughe sul volto, è
così preoccupata per il fatto che sta perdendo la sua giovinezza
che può
effettivamente perdere il marito».
1975:
Il New York Times pubblica l’intervista a un medico:
«Penso alla menopausa come a una malattia da deficit, esattamente come il
diabete. La maggior parte delle donne sviluppa alcuni sintomi […] perciò io prescrivo
estrogeni praticamente per tutte le donne in menopausa per un periodo di tempo
indeterminato».
L’Fda vieta l’uso del Des nelle donne in gravidanza.
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2
Due studi3 pubblicati sul New England Journal of Medicine rafforzano la correlazione
tra terapia ormonale sostitutiva e cancro all’endometrio. Nelle donne che avevano
assunto estrogeni per cinque anni o meno il rischio di incorrere in questo tumore è
cinque volte maggiore rispetto a chi non ne aveva fatto uso.
1976:
L’FDA obbliga i produttori ad applicare su ogni confezione di estrogeni un’etichetta
che avverta dei rischi.
Emerge la connessione tra assunzioni di estrogeni e cancro al seno4.
1979:
Emerge l’efficacia del progesterone per contrastare la cancerogenicità degli
estrogeni a carico dell’utero5.
1982:
La terapia ormonale sostitutiva risulta efficace nel rallentare la perdita di densità
ossea in donne in menopausa chirurgica a seguito di ovariectomia6. La presunzione
di efficacia viene estesa anche ai casi di menopausa naturale.
1984:
Una Conferenza di Consenso sull’osteoporosi organizzata dal National Insitutes of
Health mette in guardia dall’uso indiscriminato della terapia ormonale sostitutiva
nella prevenzione delle fratture ossee.
1985:
Due studi pubblicati sullo stesso numero del New England Journal of Medicine7
mettono in luce la correlazione tra terapia ormonale sostitutiva e aumento del
rischio cardiovascolare
Numerosi studi osservazionali suggeriscono invece l’efficacia della TOS nella
prevenzione degli eventi cardiaci, dell’aterosclerosi e della demineralizzazione ossea,
1986:
inoltre non emergono incrementi nel rischi.
L’Fda approva gli estrogeni come trattamento dell’osteoporosi post-menopausa, ma
raccomanda una dieta ad alto contenuto di calcio e attività fisica.
1989:
Uno studio svedese8 evidenzia che le donne che assumono per almeno nove anni
estrogeni hanno un rischio doppio di sviluppare un cancro al seno rispetto alle
donne che non vi ricorrono. Il rischio raddoppia ulteriormente nel caso di
associazione estrogeni-progesterone.
1991:
Una metanalisi9 condotta dal Centers for Disease Control americano rileva che il
rischio di cancro al seno in donne che ricorrono alla terapia ormonale sostitutiva
rimane inalterato almeno fino al quinto anno di assunzione della terapia.
1990:
L’azienda farmaceutica Wyeth inizia il trial (randomizzato) Hers, Hearth and
Estrogen/Progestin Replacement Study, per poter accedere all’approvazione di
Premarin nella prevenzione di nuovi problemi cardiaci in donne già affette da
cardiopatia ischemica.
1995:
Pubblicato sul Journal of the American Medical Association lo studio PEPI
(Postmenopausal
Estrogen/Progestin
Interventions
Trial)10
sul
rischio
cardiovascolare connesso alla terapia ormonale sostitutiva, condotto dal National
Institutes of Health. La TOS riduce alcuni fattori di rischio (come il colesterolo Ldl),
ma ne aumenta altri (come i trigliceridi). Inoltre il progesterone sembra interferire
sugli effetti benefici che l’estrogeno ha sul colesterolo.
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3
1998:
Il Journal of the American Medical Association pubblica i risultati del primo follow up
dello studio Hers11: non viene evidenziato alcun effetto protettivo degli estrogeni su
2002:
un secondo evento coronarico in donne già affette da cardiopatia ischemica.
Il secondo follow up dello studio Hers mette in luce che la Terapia Ormonale
Sostitutiva non riduce gli infarti, gli ictus, gli interventi di rivascolarizzazione, i
ricoveri per angina instabile o scompenso, né la mortalità per cause cardiovascolari.
Risulta inoltre un aumento di tromboembolismo venoso e ricorso alla chirurgia
biliare, mentre non si osserva un aumento di tumori né una riduzione di fratture. La
mortalità totale aumenta nelle donne cardiopatiche trattate con estroprogestinici,
ma non in modo statisticamente significativo12.
Una revisione sistematica pubblicata su Annals of Internal Medicine mette in
discussione la correttezza metodologica degli studi osservazionali precedenti, in base
ai quali si erano accumulati gli indizi di efficacia preventiva della TOS in ambito
cardiovascolare13.
Sul Journal of the American Medical Association vengono pubblicati i risultati dello
studio clinico randomizzato WHI (Women’s Health Initiative). Lo studio è interrotto
in anticipo perché è evidente che gli svantaggi prevalevano sui benefici: la TOS, non
solo risulta inefficace, ma provoca quegli stessi disturbi che dovrebbe prevenire.
Tuttavia non si osservano differenze significative di mortalità nei due gruppi di
donne14.
Lo studio viene immediatamente criticato: il campione analizzato non sarebbe
rappresentativo della popolazione che fa ricorso alla TOS, si sarebbero
sopravvalutati i rischi e sottovalutati i benefici. L’ipotesi del timing teorizza che la
TOS
2003:
sarebbe
vantaggiosa
nella
prima
decade
dell’età
postmenopausale,
svantaggiosa in seguito.
L’Fda impone alle aziende produttrici di estrogeni e estroprogestinici di apporre
sulle confezioni un black box che avverta dell’aumento di rischio cardiovascolare e di
tumori al seno connesso all’assunzione di questi farmaci.
The Lancet pubblica i risultati del Million Women Study, un monitoraggio
osservazionale su oltre un milione di donne di età compresa tra i 50 e i 64 anni. Si
registra un aumento del 66% dell’incidenza del tumore al seno nelle donne che
assumevano estrogeni, un incremento della mortalità specifica del 22%15.
Il Journal of the American Medical Association pubblica i risultati dello studio
WHIMS (WHI Memory Study): in contrasto con le precedenti ricerche emerge che
l’associazione estroprogestinica nelle donne con più di 65 anni di età raddoppia il
2005:
rischio di demenza e non previene il declino cognitivo16.
I National Institutes of Healths americani indicono una Conferenza di Consenso sulla
gestione dei sintomi connessi alla menopausa17: alla luce dello studio WHI, occorre
cautela nella prescrizione della TOS, inoltre occorrono altri studi che valutino gli
effetti della terapia nel lungo periodo.
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4
Soprattutto negli Usa si registra una riduzione dell’incidenza del cancro al seno.
Marin County, una piccola contea della California, dove il ricorso alla TOS era molto
diffuso e che presentava tassi di incidenza di tumori al seno elevatissimi, diventa il
simbolo della reazione allo studio WHI. Il consumo di ormoni cala bruscamente in un
biennio. Altrettanto brusco è la riduzione dell’incidenza del cancro al seno.
2006:
In Europa e Stati Uniti la vendita di farmaci destinati alla terapia ormonale
sostitutiva risulta più che dimezzata rispetto a cinque anni prima.
In Italia, dove la diffusione della TOS non ha mai raggiunto i livelli americani, si
passa dai 7 milioni e mezzo di confezioni vendute nel 2002 ai 3 milioni e mezzo del
2006
2007:
Il British Medical Journal pubblica il trial controllato randomizzato Wisdom
(Women’s International Study Of Long Duration Oestrogen After Menopause),
finalizzato a valutare i rischi e i benefici a lungo termine della TOS. Le donne che
iniziano o riprendono la terapia combinata di estrogeno e progestinico in media 14
anni dopo la menopausa sono ad aumentato rischio di patologie cardiovascolari e
tromboembolismo venoso, almeno nei primi anni del trattamento. È stata riscontrata
una diminuzione del rischio di fratture osteoporotiche e nessuna differenza nel
rischio di stroke o cancro18.
1
A.L. Herbst et al., Adenocarcinoma of the Vagina: Association of Maternal Stilbestrol Therapy with
Tumor Appearance in Young Women, 284 New England Journal of Medicine 878-881 (1971)
2
National Institutes of Health, K. Ryan and D. Gibson, eds., Menopause and aging. Summary report
and selected papers
from a research conference on menopause and aging, May 22-23, 1971, Hot Springs, Arkansas
(1971).
3
Harry K. Ziel & William D. Finkle, Increased risk of endometrial carcinomas among users of
conjugated estrogens, 293(23) New England Journal of Medicine 1167-1170 (1975); D.C. Smith et al.,
Association of exogenous estrogen and endometrial carcinoma, 293(23) New England Journal of Medicine
1164-1167 (1975).
4
R. Hoover et al., Menopausal Estrogens and Breast Cancer, 295(8) New England Journal of
Medicine.401-405 (1976); Coney, supra note 2, at 262.
5
M. H. Thom et al., Prevention and Treatment of Endometrial Disease in Climacteric Women
Receiving Estrogen Therapy, 2 (8140) The Lancet 455-457 (1979).
6
Harry K. Genant et al., Quantitative Computed Tomography of Vertebral Spongiosa: A Sensitive
Method for Detecting Early Bone Loss after Oophorectomy, 97 Annals of Internal Medicine 699-705 (1982).
7
Wilson PWF, Garrison RJ, Castelli WP. Postmenopausal estrogen use, cigarette smoking, and
cardiovascular morbidity in women over 50. The Framingham Study. N.Engl.J.Med. 1985;313:1038-43
M.J. Stampfer et al., A Prospective Study of Postmenopausal Estrogen Therapy and Coronary Heart Disease,
313(17) New England Journal of Medicine 1044-1049 (1985); see Abramson, supra note 251, at 63
8
L. Berkvist et al., The Risk of Breast Cancer after Estrogen and Estrogen-Progestin Replacement,
321 New England Journal of Medicine 293-297 (1989).
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5
9
Karen K. Steinberg et al., A Meta-analysis of the Effect of Estrogen Replacement Therapy on the
Risk of Breast Cancer, 265 JAMA 1985-90 (1991).
10
Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal
women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI
Trial., JAMA. 1995 Jan 18;273(3):199-208.
11
Stephen Hulley, et al, Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of
Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women, JAMA. 1998;280:605-613.
12
Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, Hsia J, Hulley S, Herd A,
Khan S, Newby LK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger N, for the HERS Research Group. Cardiovascular disease
outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up
(HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J, Grady D, Haskell W,
Knopp R, Lowery M, Satterfield S, Schrott H, Vittinghoff E, Hunninghake D, for the HERS Research Group.
Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin
replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 58-64.
13
Humphrey LL, Chan BKS, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary
prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137: 273-84.
14
Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus
progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative
randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
15
Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million
Women Study. The Lancet 2003; 362: 419–27.
16
Rapp S, Espeland M, Shumaker S, Henderson V, Brunner R, Manson J, Gass M, Stefanick M, Lane D,
Hays J, Johnson K, Coker L, Dailey M, Bowen D. "Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive
Function in Postmenopausal Women: The Women's Health Initiative Memory Study: A Randomized
Controlled Trial." JAMA 2003;289:2663-2672.
17
NIH State-of-the-Science Conference on Management of Menopause-Related Symptoms
18
Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J, Meredith SK, DeStavola BL, Rose S, Dowell
A, Wilkes HC, Darbyshire JH, Meade TW. Main morbidities recorded in the women’s international study of
long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement
therapy in postmenopausal women, BMJ 2007; 335: 239-50.
Per informazioni: Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
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6