La nuova opzione terapeutica nel carcinoma mammario ErbB2+

CASO CLINICO
carcinoma
mammario ErbB2+
con M+ SNC
METASTASI CEREBRALI DA
CA MAMMELLA
• 10-30% delle pazienti con tumore mammario in
fase avanzata
• Insorgono tardivamente nella storia naturale della
malattia
• Sono associate con sopravvivenza a 1 o 2 anni del
20% e <2%
• La maggior parte dei pazienti muore a causa della
progressione della malattia sistemica
Proprio perché le metastasi cerebrali sono
eventi tardivi nel corso della malattia e la
progressione delle sedi metastatiche non
cerebrali sono la causa principale di
morbidità e mortalità, lo sviluppo di nuovi
approcci al trattamento di metastasi
cerebrali non è stata considerata di alta
priorità per lungo tempo
Tuttavia, il miglioramento del trattamento
sistemico, ha determinato un allungamento
della sopravvivenza, e quindi un incremento
delle metastasi cerebrali, per le quali è ora
imperativo la ricerca di un trattamento
efficace
Lee SS et. Al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct
7,872 breast cancer patients
198 patients with solitary or multiple brain metastases
157 (79.2%) whole-brain radiation therapy (WBRT).
7 (3.6%) resection of solitary brain metastases
22 (11%) gamma-knife surgery
3 (1,5%) intrathecal chemotherapy (1.5%)
9 (4.6%) no treatment.
overall median survival = 5.6 months
median overall survival 5.4 months for patients treated with WBRT
14.9 months surgery or gamma-knife surgery only
2.1 months no treatment (P < 0.001).
HER-2
Nelle donne HER 2-positive il trattamento
con Herceptin ha svelato una popolazione di
pazienti in cui la malattia metastatica al
CNS è di per sé causa di mortalità e
morbidità.
HER-2
Le
pazienti
HER2+
sono
biologicamente
“predisposte” a sviluppare metastasi al SNC
oppure è proprio l’elevata efficacia del
trattamento con trastuzumab a smascherare,
con l’aumento della sopravvivenza, le metastasi
cerebrali, altrimenti silenti fino alla morte della
paziente?
HER-2
Una analisi su 9524 pz con Ca mammario trattate
con chemioterapia adiuvante senza trastuzumab,
ha evidenziato che l’incidenza cumulativa di
metastasi cerebrali è del 6.8% nelle pazienti
HER2+ e del 3.5% nelle pz HER2- (P < 0.01).
Pestalozzi Ann Onc 2006
HER-2
Una analisi su 9524 pz con Ca mammario trattate
con I
chemioterapia
adiuvante senza
trastuzumab,
tumori HER2+
hanno
una
ha evidenziato
che predisposizione
l’incidenza cumulativa di
biologica
a
metastasi
cerebrali
è del 6.8% nellecerebrali
pazienti
sviluppare
metastasi
HER2+ e del 3.5% nelle pz HER2- (P < 0.01).
HER-2
Le pazienti con Ca mammario avanzato
HER2+ che ricevono regimi basati su
trastuzumab in prima linea hanno mostrato
aumentate incidenze di metastasi cerebrali,
dal 28 al 43%
Bendell Cancer 2003
Wardley proc ASCO 2002
Heinrich proc ASCO 2003
HER-2
Nel gruppo di pazienti HER2-positive, le
metastasi cerebrali avvengono malgrado un
eccellente controllo della malattia sistemica,
generando quello che viene definito
HER-2 PARADIGM
HER-2
HER-2 PARADIGM
La combinazione di un sottotipo di carcinoma
della mammella che ha un alto potenziale di
metastatizzare al cervello con un
trattamento altamente efficace per questo
sottotipo ma che non penetra nel cervello
HER-2
E’ stato dimostrato che trastuzumab non
penetra bene attraverso la barriera
ematoencefalica, persino in presenza di
metastasi cerebrali con barriera rotta.
La ratio fra siero/ liquido cerebrospinale è
420/1, arriva a 76/1 dopo radioterapia
Pestalozzi JCO 2000
CNS penetration of monoclonal antibodies vs small
molecule inhibitors
Small molecule
Contessa JN, Hamstra DA, Mol. Pharmacology 2008;73:271-3
HER-2
Il cervello è un potenziale “santuario”
per le pazienti Her2+ trattate con
Trastuzumab
Pestalozzi JCO 2000
Caso clinico
 Anni 44, pre-menopausa.
 Nessuna familiarità.
 Nessuna patologia di rilievo.
9/2003: diagnosi mammografica di neoplasia
mammaria destra (3cm).
Biopsia: CDI, G3, ERneg, PgRneg, cErbB2: 3+
Stadiazione: M+ ossea sincrona D8
(scintigrafia ossea total-body + RMN).
Trastuzumab + Vinorelbina 25mg/m2 die1,8
per circa 6 mesi
RT vertebra (30Gy)
5/2004: mastectomia radicale destra con
ricostruzione (protesi)
Istologia: CDI,G3,pT2(2,3cm)N1(3/41), Erneg
PgRneg,cErbB2:3+
Prosegue Trastuzumab 21g.
2/2005: vertigini + ipostenia emisoma sinistro.
RMN: lesione espansiva fronto-temporale destra.
2.3.2005: craniotomia con exeresi totale della lesione
Istologia: metastasi di carcinoma mammario,
ERneg, PgRneg, CerbB2:3+ (focalmente presente sui
margini di resezione).
Rx-torace neg; Ecografia epatica neg; scintigrafia
ossea: modesto accumulo D8 (addensante)
Prosegue Trastuzumab q21
RT encefalo (30Gy w.b.)
1/2006: comparsa di linfoadenopatia sovraclaveare destra (2cm)
2/2006  7/2006: Vinorelbina 25mg/mq
settimanale (16 somministrazioni) +
Trastuzumab q21  progressione linfonodale
s.c.
7/2006 5/2007: Capecitabina 2000mg /mq
+Trastuzumab q21
5/2007: progressione linfonodale s.c destra.
Inizia Gemcitabina 1000mg/mq settimanale +
Trastuzumab q21, sospesa in 9/2007 per
tossicità midollare.
10/2007:RT sovraclaveare destra (30Gy) con
RP.
Prosegue solo Trastuzumab.
3/2008: rivalutazione di malattia RMN
encefalo e TC rachide negative. Linfonodo
sovraclaveare 1cm (stabile).
6/2008: progressione linfonodale sovraclaveare (3cm)  inizia 5FU in infusione
continua + Trastuzumab.
8/2008: ulteriore progressione linfonodale
inizia Paclitaxel/settimanale + prosegue
Trastuzumab.
 esegue 19 somministrazioni di Paclitaxel
fino a 3/2009.
3/2009: progressione linfonodale + noduli
sottocutanei regione latero-cervicale destra.
sospende Trastuzumab
inizia Epirubicina settimanale
9/2009: ulteriore progressione linfonodale
e cutanea. Ago-biopsia linfonodo (CDI, Erneg,
PgRneg, cErbB2:3+).
 10/2009: inizia Lapatinib 1250 mg +
Capecitabina 2000mg/m2
 Riduzione linfonodi s.c e dei noduli
cutanei.
 Stabilità di malattia per 10 mesi
(8/2010)
Assenza di malattia cerebrale ed ossea
(> 5 anni)
E adesso?......
Conclusioni
Con il miglioramento della sopravvivenza Le
metastasi cerebrali costituiranno sempre di
più una sfida per l’oncologo
Opzioni di trattamento
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Radioterapia panencefalica (WBRT)
Chirurgia
Radiochirurgia stereotassica (SRS)
Chemioterapia
Modalità combinate
Obiettivi del trattamento
• Prevenire o ridurre i sintomi neurologici
• Migliorare la qualità di vita
• Prolungare la sopravvivenza