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La stitichezza Roberto De Gesu Marina Turci Problema molto antico DEFINIZIONE DI STIPSI Passaggio delle feci attraverso colon e/o retto rallentato e/o difficoltoso Cos’è la stipsi condizione dell’alvo caratterizzata dall’emissione con / difficolta’ (sforzo) e/o con / frequenza ridotta (< 3 volte la settimana) / feci dure di piccolo volume Drossman • E’ un SINTOMO di numerose condizioni morbose • Ha dimensioni e riflessi socioeconomici tali che non può essere lasciato all’ignoranza, ai preconcetti dei pazienti o alla schiavitù della pubblicità, o nella migliore delle ipotesi alla discrezione di medici disinformati W.Montorsi La stipsi è un disturbo di frequente riscontro nella pratica clinica, interessa infatti dal 2 al 27 per cento della popolazione generale a seconda della definizione utilizzata.Si tratta probabilmente di prevalenze sottostimate, poiché almeno il 65 per cento dei pazienti affetti da stipsi non ricorre alle cure del proprio medico o dello specialista, ma tende ad automedicarsi utilizzando lassativi da banco. Stewart FC 1999 - Pare P 2001 Si è dimostrata una correlazione tra stipsi e displasia della mammella (Petrakis N.L. Lancet,2:1203,1981) I tumori del colon-retto sono più frequenti nei pazienti stitici per cui la stipsi da qualcuno viene considerata un FATTORE DI RISCHIO STIPSI: PREVALENZA PER SESSO Maschi 28% Femmine 72% Walter et aql. Scand J Gastroenterol 2002 STIPSI: PREVALENZA PER SESSO Studio EPOC in US Stewart, Am J Gastroenterol, 1999 18 16 Prevalence percent 15 F M 12 12 9 6 5,3 4,5 4,8 4,2 2,3 3 3 2,9 1,8 0 Totale <Transito Espulsiva IBS Mista PREVALENZA DELLA STIPSI NELLA POPOLAZIONE GENERALE Dipende dalla definizione! Stipsi cronica Epidemiologia 1. Dipende dalla definizione adottata: a. b. c. d. e. Definizioni internazionali Tempi di transito prolungati Frequenza evacuazioni Autodefinizione Impiego di lassativi • Prevalenza 3<<27% (in Italia ≅ 10%) 1. Uso (7%) e abuso di lassativi (4%) Barbara L. et al. Chronic Constipation; Saunders 1996 Stipsi cronica Fattori Predisponenti • • • Sesso femminile • • Scarso apporto calorico • • Sedentarietà Età avanzata Elevato livello sociale e di scolarità (maschi) N° di farmaci assunti Storia di abusi fisici o sessuali Leroi et al. Int J Colorectal Disease 1995 Steward et al. Am J Gastroenterol 1999 Arq Gastroenterol. 2005 Jan-Mar;42(1):24-9. Epub 2005 Jun 22. [Prevalence and factors associated with intestinal constipation in postmenopausal women] de Oliveira SC, Pinto-Neto AM, Góes JR, Conde DM, Santos-Sá D, CostaPaiva L. Departamento de Tocoginecologia, Universidade Estadual de Campinas, SP. CONCLUSIONS: The prevalence of constipation in postmenopausal women was high. The history of perianal surgery was significantly associated with constipation, even when the influence of other variables were taken into consideration. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Dec;26(11-12):1521-8. Epub 2007 Oct 5. Cumulative incidence of chronic constipation: a population-based study 1988-2003. Choung RS, Locke GR 3rd, Schleck CD, Zinsmeister AR, Talley NJ. Dyspepsia Center and Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA. RESULTS: In all, 5507 (79%) subjects responded to the initial survey and 2298 (55%) subjects responded to the second survey in which chronic constipation could be defined. Over 12 years, the cumulative incidence of chronic constipation was 17.4% (14.5, 20.5). Among those less than age 50 years at baseline, the incidence of chronic constipation differed by gender (9.2% in men vs. 18.3% in women). In those over 70 years, the incidence of chronic constipation was more similar for men and women (20.6% vs. 25.0%). The other risk factor associated with new onset chronic constipation was the presence of abdominal pain at baseline [OR = 2.0 (1.3, 3.0)]. I disturbi dell'alvo costituiscono un fenomeno frequente nell'anziano anche perché le modificazioni fisiologiche che l'apparato intestinale subisce con l'invecchiamento, possono contribuire a rendere la persona più esposta alle disfunzioni intestinali. Gli anziani (>65 anni) rappresentano circa il 30-40 per cento dei soggetti stitici , ma anche l'età pediatrica deve essere attentamente valutata: fino al 29 per cento dei bambini può presentare stipsi. Van Den Berg MM 2006 – Mc Crea GL 2009 CORRELAZIONE TRA EVACUAZIONI E STIPSI PERCEPITA IN BASE ALL’ETA’ 12 ≥ 2 /sett 10 percepita Prevalenza % 8 n= 42.375 / età > 18 aa 6 4 2 0 <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Harari, Arch Int Med,1996 J Am Geriatr Soc. 2009 Apr;57(4):647-52. Prevalence of constipation symptoms in fecally incontinent nursing home residents. Schnelle JF, Simmons SF, Beuscher L, Peterson EN, Habermann R, Leung F. Division of General Internal Medicine and Public Health, Center for Quality Aging, School of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA. [email protected] CONCLUSION: Low rates of bowel movements during the day that are potentially indicative of constipation were immediately improved during a 2day trial of toileting assistance in approximately 68% of the residents, although other symptoms of constipation remained in a subset of residents who increased toileting frequency. COMPLICANZE DELLA STIPSI nell’ANZIANO Fecaloma con sub-occlusione intestinale Soiling Sovradistensione del colon con volvolo del sigma Emorroidi Ragadi anali Sovraccrescita batterica nel colon con diarrea Peritonite stercoracea da perforazione • Nel 2007 sono stati spesi in Italia 250 milioni di euro per lassativi ed erbe • Tale largo consumo di lassativi è spesso ingiustificato e privo di un razionale terapeutico. Molti soggetti si autoprescrivono lassativi per regolarizzare la frequenza, quantità e consistenza delle feci considerando tale controllo benefico per la propria salute. Alcuni individui abusano di questi farmaci a fine dimagrante. Si tratta in questi casi di comportamenti estremi, compresi vomito ed abuso di diuretici, sul controllo del peso corporeo. Questa è una situazione che si verifica più spesso in giovani donne affette da bulimia e/o anoressia nervosa • I pazienti spesso manifestano un indice di insoddisfazione della terapia con lassativi tradizionali e ciò è dovuto alla mancanza di efficacia e/o a spiacevoli effetti indesiderati. Johanson J 2007- Tack J 2009 • Un’indagine europea condotta su 744 pazienti con stipsi cronica, quasi la metà dichiarava di utilizzare trattamenti alternativi come l'agopuntura o l'omeopatia Tack J 2009 EZIOLOGIA Alla base della stipsi come per la diarrea vi è un meccanismo paradosso. A parte la stipsi da atonia intestinale, il tipo più frequente è quello causato da un’ipertonia spastica con ipersegmentazione del colon con vere stenosi funzionali del viscere e rallentamento del transito DEFINIZIONE • < 3 evacuazioni / settimana • Nel 99% dei soggetti sani in UK evacuazioni comprese tra 3/sett. e 3/die Connell et al. BMJ 1965 • Solo 1/3 dei soggetti stitici lamenta evacuazioni infrequenti - la maggioranza evacuazioni difficoltose Sandler e Drossman DDS 1987 CRITERI DIAGNOSTICI DI ROMA III. STIPSI FUNZIONALE 1. Devono essere inclusi > 2 dei seguenti sintomi/segni • Eccessivo ponzamento durante > 25% delle evacuazioni • Feci aride o bozzolute in > 25% delle evacuazioni • Sensazione di evacuazione incompleta per > 25% delle evacuazioni • Sensazione di ostruzione anorettale/blocco per > 25% delle evacuazione • Necessità di manovre facilitatorie manuali in > 25% delle evacuazioni • < 3 evacuazioni a settimana 2. Feci liquide rare se non in caso di uso di lassativi 3. Insufficienti criteri per la sindrome dell’intestino irritabile Sintomi presenti per >3 mesi, con esordio da > 6 mesi dalla diagnosi Longstreth et al. Gastroenterology 2006 STIPSI Dal punto di vista fisiopatologico la condizione di stitichezza è legata sia ad anormalità motoria, ma anche ad anormalità di altre funzioni del colon: secrezione di muco riassorbimento di acqua STIPSI Nelle stipsi con rallentamento colico vi è un’aumentata attività motoria di segmentazione che agisce fermando il transito del contenuto in seguito a stimoli nervosi è quello che succede nel colon irritabile (Irritable Bowel Syndrome) e nella diverticolosi del colon STIPSI Nel colon-retto la velocità di transito è in funzione della pressione e delle resistenze. Le resistenze dipendono dalla lunghezza del viscere, dalla viscosità del contenuto e dall’inverso del raggio del viscere stesso. La terapia medica dovrà tendere ad impedire che aumentino le resistenze CLASSIFICAZIONE della STIPSI nell’ANZIANO IDIOPATICA (o funzionale) SECONDARIA • Farmaci • Patologie o altre condizioni STIPSI Cause sistemiche IATROGENE Antispastici Analgesici ed Anestetici Antidepressivi, Sedativi Antipertensivi Antiacidi Diuretici depletori di K Antiparkinsoniani STIPSI Cause sistemiche ENDOCRINO - METABOLICHE Ipotiroidismo Diabete Gravidanza Ipercalcemia - iperparatiroidismo Disidratazione STIPSI Cause Organiche Tumori Mesenteriti Volvoli Ernie Briglie aderenziali Tubercolosi Morbo di Crohn Diverticolite Poliposi Sclerodermia Principali farmaci potenzialmente causa di stipsi cronica Prescrizione Medica Autoprescrizione Oppiacei Antidiarroici Simpaticomimetici Antiacidi Antiparkinsoniani Anticolinergici Antidepressivi triciclici (SERT-i) Antistaminici Antipsicotici Terapie marziali Calcio antagonisti FANS Diuretici Antispastici 5HT3-antagonisti TRATTAMENTO della STIPSI CRONICA nell’anziano Step 1 Sospendere farmaci in grado di provocare stipsi quando possibile Step 2 Modificare abitudini di vita Step 3 Aggiungere lassativi Step 4 Clistere Step 5 Colectomia totale Classificazione della stipsi cronica idiopatica Colica (“Rallentato transito”) ± Ano-rettale (ostruttiva, dischezia) ± IBS Alterata motilità colica Disturbi funzionali Disturbi psicologici Alterata motilità intestinale Complicanze anatomiche Alterata motilità GI Alterato assorbimento/secrezione Ipersensibilità viscerale Tempi di transito gastrointestinali con pellets a 96 ore (v.n.>80%) Stipsi colica rallentato diffusamente Inertia coli (neuromiopatia intrinseca) Anoressia nervosa … Stipsi espulsiva rallentato distalmente Disordine isolato delle defecazione Transito normale normale Insensibilità del test, Disfunzione intermittente Alterata percezione di funzione normale, IBS Stipsi espulsiva – Disturbi funzionali • Dissinergia del pavimento pelvico (contrazione paradossa del pubo-rettale) • Sindrome del pubo-rettale che non si rilascia • Anismo (sindrome del pavimento pelvico spastico) • Iposensibilità rettale (funzionale, megaretto) SINTOMI E SEGNI DELLA STIPSI nell’ANZIANO Anoressia Vomito Addominalgia Dischezia Aritmia Tachipnea Febbre Delirium Le principali modificazioni dell’intestino nell’anziano perdita del tono della muscolatura della parete addominale riduzione dell'area di superficie (circa 10%) dell'intestino tenue riduzione della capacità di assorbimento di alcune sostanze nutritive come carboidrati, proteine, acqua, sali minerali ridotta secrezione di acido cloridrico con conseguente proliferazione della flora batterica perdita del tono dello sfintere dell'intestino crasso diminuzione del tono muscolare, della motilità e della lubrificazione dell'intestino modificazioni della flora batterica intestinale con prevalenza di funghi e di bacilli coliformi e diminuzione del numero di lattobacilli e di germi anaerobi diminuzione della sensibilità della parete alla pressione endoluminale. La dieta nell’anziano Spesso inadeguata sia da un punto di vista qualitativo che da un punto di vista quantitativo. Si consumano spesso carboidrati raffinati (farina bianca e zuccheri semplici), altamente digeribili e ad elevato contenuto calorico. Talvolta non è proporzionata e ben suddivisa nelle varie razioni giornaliere e non riesce quindi ad evocare il riflesso gastroileocecale in forma sufficientemente ripetuta, cosa fondamentale ai fini della progressione del chilo fino al colon pelvico. Spesso un contenuto di scorie minore rispetto a quello normalmente consigliato (100 mg. per Kg. di alimentazione/die), con un conseguente rallentato transito intestinale ed una riduzione del volume e della quantità di acidi organici nella massa fecale. Disordini funzionali dell’intestino STIPSI FECI RISTAGNANTI NEL COLON MAGGIOR ASSORBIMENTO DI ACQUA DALLE FECI FECI DURE SCARSO APPORTO DI LIQUIDI ESPULSIONE DIFFICOLTOSA E DISTANZIATA Ulteriori fattori predisponenti Il diaframma, i muscoli della parete addominale, gli elevatori dell'ano contraendosi determinano la pressione intraaddominale necessaria per ottenere l'espulsione delle feci dal canale anale. L'eventuale difetto della forza contrattile di tali gruppi muscolari, come può verificarsi nei soggetti anziani affetti da enfisema polmonare, ernie diaframmatiche, ictus, può contribuire a peggiorare la stipsi. Conseguenze della stipsi - formazione di fecaloma; - stato subocclusivo o occlusivo intestinale; - dipendenza da farmaci lassativi; - lesioni proctologiche (ragadi, emorroidi, papilliti, ulcere stercoracee); - incontinenza fecale e/o urinaria. - causa alterazioni psicologiche con modificazioni del tono dell'umore (ansia, depressione, stato confusionale acuto). Il fecaloma Viene definito come una massa fecale di dimensioni apprezzabili e di durezza aumentata presente nella parte distale del colon. La formazione di un fecaloma richiede la presenza di una stipsi cronica di qualunque natura che si associa ad una notevole disidratazione della massa fecale per aumento del riassorbimento di acqua ed elettroliti, con formazione di feci di consistenza aumentata. Alla palpazione dell'addome, se non è presente una passiva distensione delle anse intestinali, è possibile palpare una massa di grandezza variabile, di consistenza dura, indolore, piuttosto mobile, prevalentemente in fossa iliaca sinistra. La stipsi, uno stato di subocclusione intestinale, dolori e/o distensione addominale, perdita o ritenzione di urina, nausea, vomito, feci liquide o poco formate leggera ipertemia, segni di disidratazione, dolore toracico, dispnea, ipotensione, stato confusionale acuto, possono essere tutte condizioni spia della presenza di un fecaloma Il fecaloma Il trattamento consiste nel: attuare misure atte al rammollimento ed alla disgregazione del fecaloma, in modo che poi possa essere eliminato spontaneamente o con procedimenti manuali o strumentali. I clisteri di glicerina o di vasellina o di acqua saponata rappresentano il mezzo più sicuro per il rammollimento della massa fecale. Nell'estrazione manuale con dito guantato coperto di vasellina, previa dilatazione dello sfintere anale, si frammenta il fecaloma e si estraggono i frammenti. In genere all'estrazione manuale si fanno seguire ulteriori clisteri evacuativi. L'estrazione manuale deve essere effettuata da personale adeguatamente preparato dato l'alto rischio di complicanze quali la perforazione intestinale. VALUTAZIONE DELLA STIPSI nell’ANZIANO Ispezione ed esplorazione digitale ano-rettale Esami ematochimici Emocromo, creatininemia, elettroliti, glicemia, calcemia, TSH, FT4 Esami strumentali Rx addome, colonscopia, clisma opaco, defecografia con bario e manometria ano-rettale Gestione clinica del paziente con stipsi cronica Dati anamnestici Principale problema lamentato Commento dolore∼evac. = IBS ⇓ frequenza ⇓ stimolo = inertia coli evac. difficili/insoddisfacenti = espulsiva Sintomi / segni d’allarme >50 aa, familiarità, IBD, rettorragie, anemizzazione, SOF+, massa palpabilre, febbre, ⇑ indici di flogosi Sospetta pat. pavimento pelvico evac. difficili anche per feci morbide manovre digitali, precedenti danni ostetrici / metaboliche Errate abitudini di vita soppressione stimolo, ⇑ ponzamenti, sedentarietà, ⇓ acqua / fibre Terapie in corso lassativi farmaci che possono indurre stipsi DIETA E ABITUDINI DI VITA NELLA STIPSI FUNZIONALE • Correlazione tra slow transit e: ⇓ idratazione, ⇓ intake calorico, ⇑ % proteine, (ma non fibre alimentari) Towers et al, J Am Geriatr Soc 1994 • Fibre alimentari 25 g/die ⇑ frequenza evacuazioni in 173 pts con stipsi funzionale; idratazione (1.5-2.0 l/die) ⇑ efficacia fibre Anti et al, Hepatogatroenterology 1998 • Soppressione della defecazione ⇑ transito totale e segmentario (Dx / rettosigma) Klauser et al, DDS 1990 Principali Lassativi • FORMANTI MASSA • DA CONTATTO • OSMOTICI • LUBRIFICANTI / EMOLLIENTI USO DEI LASSATIVI NELLA STIPSI CRONICA IDIOPATICA: EVIDENCE-BASED MEDICINE Ramkumar & Rao, AJG 2005 Am College GE, AJG 2005 Lassativo Livello di evidenza Grado di raccomandazione Grado di raccomandazione Tegaserod Buono Alto Alto PEG Buono Alto Alto Lattulosio Debole Moderato Alto Formanti massa Psyllium Metilcellulosa Crusca Debole Scarso Scarso Moderato Scarso Scarso Moderato Moderato Moderato Composti Mg Scarso Scarso Moderato Stimolanti Scarso Scarso Moderato Lattilolo Scarso Scarso - Lubrificanti Scarso Scarso Scarso EFFICACIA LONG-TERM DEL PEG (17.5 gr. bid) vs PLACEBO NELLA NORMALIZZAZIONE DELLE EVACUAZIONI IN 70 PZ CON STIPSI CRONICA FUNZIONALE % pz con alvo regolare 90 75 RUN IN PEG PLA 60 * p < 0.001 45 30 * * * * * 15 0 4 8 12 16 20 24 wks Corazziari et al, Gut 2000 EFFICACIA LNG-TERM DEL PEG (17.5 gr. bid) vs PLACEBO SU METEORISMO E DOLORE ADDOMINALE IN 70 PZ CON STIPSI CRONICA FUNZIONALE METEORISMO DOLORE ADDOMINALE Score medio Score medio 2,5 2,5 PEG PEG PLA 2 2 1,5 1,5 * 1 1 0,5 0,5 0 0 basale *p<0.01 20 settimane PLA basale 20 settimane Corazziari et al, Gut 2000 EFFICACIA DEL PEG 3350 A BASSE DOSI vs LATTULOSIO SU FREQUENZA EVACUAZIONI E DIFFICOLTA’ ESPULSIVE DIFFICOLTA’ ESPULSIVE FREQUENZA DELLE EVACUAZIONI N evac (media) Score medio 1,5 1,5 * * 1 1 * 0,5 0,5 0 0 PEG *p<0.05 LATTULOSIO PEG LATTULOSIO Attar et al, Gut 1999 PEG 3350 A BASSE DOSI vs LATTULOSIO EFFETTO SU GONFIORE E FLATULENZA % pazienti asintomatici 50 PEG Lattulosio 40 30 20 * 10 0 gonfiore *p<0.05 flatulenza Attar et al, Gut 1999 PROPOSTA DI PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO DELLA STIPSI CRONICA IDIOPATICA IN PAZIENTI AMBULATORIALI Anamnesi di stipsi Misure dietetiche Abitudini di vita Miglioramento Insuccesso Continua misure non farmacologiche Recidiva Miglioramento Continua terapia Lassativi di prima istanza Prima scelta Soluzione di PEG Agenti formanti massa Seconda scelta Lattulosio Stimolanti (difenilmetani) Lassativi salini osmotici Lassatativi di seconda istanza Stimolanti antranoidi Cambia lassativo Insuccesso Consulto specialistico Tytgat et al, APT 2003 Quando coinvolgere il chirurgo ? Stipsi espulsiva Inertia coli Stipsi espulsiva – Terapia chirurgica Patologia Trattamento Hirschsprung Duhamel, Soave and Swenson, emicolectomia Sn con colo-anoanastomosi Megaretto idiopatico Colo-ano anastomosi Dissinergia del pavimento pelvico Escissione parziale del pubo-rettale Intussuscezione rettale Resezione parziale + rettopessi Rettocele Trans-rettale, -vaginale, -perineale colpoperineoraffia posteriore ± Intussuscezione / prolasso rettale ± Rettopessi transaddominale anteroposteriore Interventi sconsigliati in presenza di disturbi psicologici Fleshman et al, Bailliere’s 1992 OUTCOME POSITIVO POST-COLECTOMIA PER STIPSI INCOERCIBILE CON (GID) E SENZA (NoGID) DISTURBI DIFFUSI DELLA MOTILITA’ INTESTINALE n° tot pazienti = 488; 15 studi tra 1981 e 2001 GID (n=13) distensione addominale 100 % pazienti NoGID (n=10) Dolore addominale 50 stipsi diarrea 0 No-GGID (n=21) GGID (n=16) 0 50 % pazienti sintomatici a 5 aa Redmond et al, AJGE 1995 100 STEP 2 Modificare abitudini di vita - Incrementare esercizio fisico - Incrementare consumo di fibra alimentare fino a 20-35 g/die garantendo anche adeguato apporto di H2O (almeno 30 ml pro kg di peso corporeo) - Agenti formanti massa (es psyllium 3-6 g/die) ulteriormente H2O ( > 30 ml /Kg) * incrementando * NB da evitare in pz allettati, che assumono pochi liquidi, in presenza di fecalomi o di megacolon/megaretto STEP 3 Aggiungere lassativi • Lassativo osmotico: lattulosio/lattilolo • Lassativo stimolante: senna • Lassativo iso-osmotico: polietilenglicole a basso dosaggio In alternativa: • Lassativo osmotico salino: idrossido di Magnesio/ sodio fosfato (NB controindicati in presenza di IRC) In presenza di fecalomi: polietilenglicole ad alti dosaggi +/- clistere In presenza di disfunzione ano-rettale: esercizi di rinforzo della muscolatura pelvica e addominale o tecniche di biofeedback/ supposte di glicerina o di bisacodil/ clisma fleet STEP STEP 4 5 clistere colectomia totale INCONTINENZA FECALE La continenza alle feci è il risultato della interazione tra diverse Strutture. La lesione o l'alterazione di una o più di queste può portare all'incontinenza Responsabili della perdita della continenza possono essere: danni alla mucosa e/o alla zona anocutanea, conseguenze di operazioni sull'ano e sul retto lesioni dell'apparato sfinterico muscolare, consecutiva a traumi accidentali, chirurgici od ostetrici patologie neurologiche, per lesioni cerebrali o dei nervi periferici diarrea continua con scariche incontrollabili restringimento o scarsa elasticità del retto per malattie infiammatorie. Fecaloma Il fecaloma è la principale causa dell'incontinenza fecale, soprattutto nell'anziano o nei pazienti costretti ad una lunga degenza a letto. In seguito a una condizione di stipsi cronica le feci si accumulano nel colon e nel retto e continuano a indurirsi per l'assorbimento dell'acqua, provocando la formazione di feci tipicamente dure e arrotondate Le feci accumulate provocano l'iperdistensione del retto e determinano il rilassamento degli sfinteri anali interno ed esterno (che diventano beanti). Spesso si riduce la capacità di sensazione e il paziente non è più in grado di avvertire la massa di feci nel retto. Inoltre questo accumulo di feci irrita le pareti del retto e determina un'eccessiva produzione di muco, oltre alla proliferazione dei batteri. Si formano così feci più liquide che, come una falsa diarrea, fuoriescono oltre le feci più dure dallo sfintere anale beante. CONCLUSIONI • La stipsi cronica è un sintomo frequente nella papolazione generale, causa di rilevanti costi sociali • Una corretta gestione dei diversi tipi di stipsi cronica si basa su: storia clinica / es. obiettivo accurati, semplici test diagnostici, terapia appropriata • Test diagnostici più sofisticati devono essere limitati ai non-responders • Interventi chirurgici devono essere considerati solo per una minima proporzione di pazienti attentamente selezionati “ BATH “ Fernando Botero
