Herpes Zoster

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Dall’esecuzione alla programmazione
vaccinale nell’adulto:
evoluzione di vaccini e vaccinazioni nel
setting della Medicina Generale
Formazione a distanza per
Medici di Medicina Generale
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Vaccinazione anti-Herpes Zoster
Capitolo 5
G. Gabutti
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Lezione 5.1
Epidemiologia della malattia erpetica
Giovanni Gabutti
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Il "fuoco di sant'Antonio”
• Tutti coloro che hanno a che fare con il fuoco vengono posti
sotto la protezione di sant'Antonio.
• La tradizione riporta che tra i molti malati che chiedevano
grazie e salute, molti erano afflitti dal male degli
ardenti, conosciuto anche come “fuoco di sant’Antonio”
corrispondente all’Herpes Zoster, causato dal virus varicellazoster (VZV)
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Varicella Zoster Virus (VZV)
Il virus della Varicella-Zoster (VZV), appartenente alla famiglia
degli Herpesviridae, è l’agente etiologico della Varicella.
La trasmissione del VZV avviene per trasmissione aerea e per
contatto diretto con le lesioni.
L’unico serbatoio di infezione è rappresentato dall’uomo.
La malattia colpisce prevalentemente nell’età pediatrica.
La Varicella è una malattia endemo-epidemica; la circolazione
dell’agente etiologico determina ogni anno un numero di casi pari
a quello di una coorte di nuovi nati (circa 500.000).
Ciofi degli Atti ML et al, Ann Ig 2002; 14: 11-9; Hambleton S et al, Clin Microbiol Rev 2005; 18: 70-80
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Varicella
Il contesto epidemiologico in Italia
Notifiche
SPES
SDO (1999-2007)
Registro decessi (19692007)
Studio di sieroprevalenza
Gabutti G et al, BMC Public Health 2008; 8: 372
500.000 casi/anno
1.437 ricoveri/anno
5 decessi/anno
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Herpes Zoster
Etiopatogenesi
Dopo l’infezione primaria il virus VZV va a localizzarsi, ed entra in
una fase di quiescenza-latenza, a livello dei nervi cranici e nei gangli
delle radici posteriori.
LL’Herpes
Herpes Zoster (HZ) è una dermatite vescicolosa acuta, a tipica
distribuzione unilaterale ganglionare, dovuta alla slatentizzazione del
Varicella Zoster Virus (VZV)
Gershon AA et al, J Clin Virol 2010; 48: S2-S7; Gershon AA et al, Transactions of the American Clinical and Climatological
Association 2012; 123: 17-35
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Herpes Zoster
Etiopatogenesi

Riattivazione
sintomatica:
Herpes Zoster

Infezione Primaria
da VZV:
Varicella
Il VZV segue la terminazione
sensitiva corrispondente sino
alle diramazioni cutanee e causa
l’Herpes Zoster clinicamente
evidente
Il VZV migra attraverso la
fibra nervosa sensitiva sino
al ganglio corrisponente
della radice nervosa dorsale
Durante la riattivazione, il ganglio
nervoso è sede di replicazione virale
con conseguente danno neuropatico
della fibra nervosa

Il VZV diventa latente a livello
del ganglio e persiste per tutta
la vita dell’individuo:
Latenza
Kimberlin DW et al , NEJM 2007; 356: 1338-43; Johnson et al, Drugs Aging 2008; 25: 991-1006; Weaver A., JAOA 2009;109(suppl 2): S2S6; Oxman MN, JAOA 2009; 109: S13-7
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Risposta immunitaria
• L’infezione naturale da VZV induce una risposta immune
(umorale e cellulo-mediata-CMI) di lunga durata nei confronti
della forma clinica
• L’immunità acquisita naturale non previene né la
latentizzazione del VZV né la possibile successiva riattivazione
(Zoster)
• La mancanza di Ab anti-VZV non implica necessariamente
suscettibilità, in quanto può persistere la CMI corrispondente
• Circa il 20% delle persone di 55-65 anni di età non hanno una
CMI specifica misurabile, nonostante la persistenza di Ab
specifici ed un’anamnesi positiva
Heininger U et al, Lancet 2006; 368: 1365-76
M
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G
Lo Zoster è strettamente correlato ad una diminuzione dei Tlinfociti
VZV
specifici
•
Un episodio di Zoster riattiva la risposta T-cellulare specifica
Immunità cellulo-mediata VZV-specifica in rapporto all’età (modificata da Gershon AA et al, 2010)
7
6
5
4
3
2
1
0
Test cutaneo
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•
Stimolazione linfocitaria
E
Risposta immunitaria
120
100
80
60
40
20
0
Classi di età
Arvin A. NEJM 2005; 352: 2266-7 ; Gershon AA et al, J Clin Virol 2010; 48: S2-S7
Classi di età
Oltre il 95% della popolazione adulta
europea è sieropositiva per anticorpi anti-VZV
E
Sieronegatività per VZV in alcuni paesi europei (modificata da Nardone A et al, 2007)
% sieronegatività
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I
La maggior parte della popolazione europea è potenzialmente
suscettibile a sviluppare nel corso della vita l’Herpes Zoster
80
90
70
80
60
70
50
Belgio
40
UK
30
Finlandia
20
Germania
% sieronegatività
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60
0
Classi di età
Nardone A et al, Vaccine 2007; 25: 7866-72
Spagna
20
0
10-14aa 15-19aa 20-29aa
Olanda
30
10
5-9aa
Italia
40
10
<5 aa
Irlanda
50
<5 aa
5-9aa
10-14aa 15-19aa 20-29aa
Classi di età
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Herpes Zoster
Caratteristiche epidemiologiche generali
L’HZ si presenta in modo sporadico durante tutto l’anno, non
aumenta durante le epidemie di Varicella e non può essere
trasmesso (fatta eccezione per gli individui mai esposti prima alla
varicella, che contraggono però la Varicella e non l‘Herpes Zoster).
In tutti i pazienti colpiti da HZ è costante il dato anamnestico di
pregressa Varicella.
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Herpes Zoster
Manifestazioni cliniche
L’HZ è caratterizzato clinicamente da eruzioni vescicolari e
dolore neuropatico a distribuzione radicolare a cui spesso si
associano perdita di sensibilità.
Triade sintomatologica caratteristica
• Sintomatologia soggettiva
• Tipica eruzione unilaterale ganglionare
• Linfoadenopatia regionale dolorosa
Kempf W et al, Swiss Med Wkly 2007; 137: 239-51
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Manifestazioni cliniche dell’Herpes Zoster
Fase prodromica
Fotofobia acuta, dolore, cefalea, malessere
Fase acuta
Rash a distribuzione
dermatomerica, dolore, prurito
insopportabile,
sensibilità al tatto alterata
Guarigione
Complicanze
Possono essere o non essere presenti
Nevralgia post-erpetica
modificato da Weaver BA, JAOA 2009; 109: S2-S6
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Herpes Zoster
Manifestazioni cliniche
Sebbene l’eruzione dell’HZ sia temporaneamente deturpante e
provochi fastidio a molti pazienti, l’aspetto più rilevante per il
paziente è senza ombra di dubbio il dolore.
L’HZ
è
di
base
una
malattia
del
sistema
nervoso, rappresentando la più comune manifestazione
neurologica a carattere infettivo.
Il dolore dell’HZ riflette il neurotropismo del VZV.
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Herpes Zoster
Manifestazioni cliniche
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I
Le manifestazioni caratteristiche dell’HZ sono limitate ad un’area
circoscritta del corpo
MA
il grado di compromissione dello stato di benessere del
paziente è generale
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Herpes Zoster
distribuzione dermatomerica
• L’Herpes Zoster si manifesta con una sintomatologia cutanea e
dolorosa
unilaterale
a
distribuzione
dermatomerica, corrispondente alla proiezione cutanea
dell’innervazione sensitiva derivante dalla fibra nervosa che ha
origine in un ganglio dorsale del midollo spinale
• La localizzazione toracica è la più frequente: 50–60% dei casi
di Herpes Zoster
• Altre localizzazioni sono:
 Trigeminale (craniale): il 10-20% dei casi di HZ si presenta con una
localizzazione oculare (HZ oftalmico)
 Cervicale
 Lombare
 Sacrale
Hope-Simpson RE, J R Coll Gen Pract, 1975; 25: 571-5; Ragozzino MW et al, Medicine, 1982; 61: 310-6; Meister W et
al, Intervirology, 1998; 41: 272-7; Cunningham AL et al, Med J Aust 2008; 188: 171-6
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Herpes Zoster
Decorso
 Guarigione
in
2-4
settimane
 Recidive nello 1-5% dei pazienti
 Complicanze nel 20% dei pazienti
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Herpes Zoster
Complicanze neurologiche
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I
Nell’ospite immunocompetente la complicanza principale dopo
HZ è la persistenza del dolore:
Nevralgia Post-Erpetica (PHN)
La PHN è una condizione dolorosa cronica temibile perché
resiste a moltissimi trattamenti e colpisce il 10-20% (secondo
alcune stime sino ad un terzo) dei pazienti che hanno presentato
una manifestazione acuta di Herpes Zoster.
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Herpes Zoster
Qualità della vita
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I
Lo Zoster è un’esperienza estremamente debilitante per il
soggetto
con
compromissione
delle
capacità
fisiche,
produttive,
relazionali
e,
in
caso
di
cronicizzazione, psicologiche.
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Herpes Zoster
Qualità della vita
• L’Herpes Zoster e la PHN influenzano negativamente la qualità
della vita (QoL) delle persone affette
• Le persone non solo soffrono per la sintomatologia tipica delle
lesioni cutanee e per il dolore associato ma possono anche
manifestare una compromissione della capacità di svolgere le
comuni attività della vita quotidiana o di mantenere relazioni
sociali e famigliari
• Il complesso dei sintomi e dei correlati funzionali e sociali
possono produrre un’alterazione cronica dello stato psicologico
del soggetto affetto
Katz J et al, Clin Infect Dis 2004; 39: 342-8; Coplan PM et al, J Pain 2004; 5: 344-56; Oster G et al, J Pain 2005; 6: 356-63.
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I
Herpes Zoster
Qualità della vita
• Il dolore è spesso il primo sintomo a comparire o è quello
predominante
• Durante la fase acuta della malattia il dolore viene riferito come
moderato o severo dalla maggior parte dei pazienti
• Il dolore da HZ viene giudicato dai pazienti come più intenso di
quello del parto o quello da interventi chirurgici (Katz J et al. Surg
Clin North Am 1999;79:231-252. Comparazione dei livelli di dolore usando il
questionario Short-Form McGill Pain su una scala in cui ciascuna voce va da 0
(nessun dolore ) a 3 (dolore severo)
 Dolore post chirurgico, punteggio tra 10 e 15
 Dolore da parto, punteggio tra 15 e 20
 Dolore da Herpes Zoster, punteggio tra 20 e 25
Dworkin RH et al, Pain 1996; 67: 241-51; Chidiac C et al, Clin Infect Dis 2001; 33: 62-9; Gnann JW Jr et al, NEJM 2002; 347: 340-6;
Opstelten W et al, Fam Pract 2002; 19: 471-5; Johnson RW et al, Drugs Aging 2008; 25: 991-1006
M
M
G
Herpes Zoster
PHN e qualità della vita
• L’HZ può complicarsi con una sindrome
E
persistente, soprattutto nei pazienti più anziani
dolorosa
V
A • La PHN può manifestarsi in varie forme:
 spontanea (bruciore, prurito) o evocata da stimoli esterni
C
 intermittente (fitte dolorose, sensazione di scossa elettrica) o continuo
C
 L’allodinia si manifesta in ≥70% dei pazienti con PHN ed è una delle
I
componenti più debilitanti della PHN
N
A
Z • La maggior parte dei pazienti definisce il dolore da PHN come
moderato o severo, nonostante riceva trattamenti analgesici
I
O
N
Van Seventer R et al, Age Ageing 2006; 35: 132-7; Schmader KE et al, Clin J Pain 2007; 23: 490-6; Dworkin RH et al, J Pain 2008; 9
I
Suppl 1: S37-S44; Johnson RW et al, Drugs Aging 2008; 25: 991-1006
M
M
G
Herpes Zoster
PHN e qualità della vita
E • La PHN può avere un effetto negativo su molteplici aspetti della
vita
V
A
• Il dolore influenza le performance delle persone* relativamente
C
a:
C
 Attività generali nel 40% dei casi
I
 Attività ricreative nel 48% dei casi
N
A
Z
I
O
N
* Distribuzione delle risposte relative all’interferenza del dolore su 5 aspetti della vita (punteggio da 0 a 10)
indagati in 385 pazienti con PHN >65 anni. Oster G et al, J Pain 2005; 6: 356-63
I
Fattori associati all’epidemiologia
dell’Herpes Zoster
M
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I
•
•
•
•
Età
Depressione della immunità cellulo-mediata (CMI)
Esposizione intrauterina
Varicella acquisita in giovane età (<18 mesi)
•
•
•
•
•
•
•
Genere
Stagionalità
Razza
Stress psicologico
Sostanze chimiche immunotossiche
Trauma meccanico
Predisposizione genetica
Thomas SL et al, Lancet Infect Dis 2004; 4: 26-33
Herpes Zoster in Italia:
dati epidemiologici
M
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I
–
–
–
–
oltre 22 milioni di persone >50 anni di età
157.000 nuovi casi di Zoster/anno
incidenza annuale di 6,3/1.000 anni-persona
73% del totale dei casi negli adulti
9
8
7
N° casi di HZ per
1000 anni-persona
E
6
5
 Tutti i pazienti
 Pazienti immunocompetenti
4
3
2
1
0
Classi di età
modificata da Gialloreti LE et al, BMC Infect Dis 2010; 10: 230
M
M
G
Herpes Zoster in Italia:
dati farmaco-economici e management
E • TRATTAMENTO
– Il trattamento farmacologico attuale non è soddisfacente
– I pazienti >50 anni con PHN
• Visitati dai MMG 12 volte/anno in media
• 1 su 3 trattati con oppioidi
• 1-2% ospedalizzati
V
A
C
C
I • IMPLICATIONI ECONOMICHE
N
– Costi totali dell’HZ e PHN > €41 milioni/anno (cure
primarie, ospedalizzazioni)
A
– Costi diretti: €166 (HZ) and €560 (PHN) (in & outpatient). In media degenza
Z
ospedaliera di 8-10 giorni costa €2.700
I
– Costi indiretti: 1/3 dei costi totali per la malattia €13 milioni annualmente
O
N
I Gialloreti LE et al, BMC Infect Dis 2010; 10: 230
M
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I
Ricoveri e day hospital per
Herpes Zoster in Italia, 1999-2005
2005
2004
2003
anno 2002
Day hospital
Ricoveri
2001
2000
1999
0
1000
2000
modificata da Gabutti G et al, IJERPH 2009; 6: 2344-53
3000
n°
4000
5000
6000
M
M
G
E
Herpes Zoster: ospedalizzazioni e day
hospital per classi di età in Italia, 1999-2005
>75
65-74
V
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I
45-64
25-44
Classi
di età 15-24
5-14
1-4
<1
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
n°
I ricoveri per Herpes Zoster stratificati per classi di età indicano un incremento degli
stessi correlato con l’invecchiamento; nel periodo 1999-2005, il 61,9% dei ricoveri ha
interessato soggetti di età >65 anni (26% e 35,9% nelle classi di età 65-74 aa e >75
aa, rispettivamente)
modificata da Gabutti G et al, IJERPH 2009 ; 6: 2344-53
M
M
G
E
Terapia
Obiettivi
 Limitare l’estensione, la gravità e la durata dell’infezione
 Cercare di prevenire la nevralgia post-erpetica
 Ridurre le eventuali complicanze
V
A
Approcci terapeutici
C
C
 Misure sintomatiche
I
 Terapia antibatterica
N
 Terapia antivirale
A
 Blocchi nervosi
Z
I
IMPORTANTE: la terapia antivirale dovrebbe essere iniziata entro 72h
O dall'inizio dei sintomi pena una diminuzione di efficacia.
N
I
Schmader K et al., JID 2008; 197: S207-15
M
M
G
Herpes Zoster
Trattamento farmacologico
E • Il trattamento con antivirali deve essere iniziato entro 72 ore
dall’esordio della sintomatologia
V
A • In studi clinici, il 20–30% dei pazienti trattati entro 72 ore ha
C
comunque sviluppato una neuralgia post herpetica
C
 Una review Cochrane mostra che l’uso di antivirali non previene la
I
PHN
N
A
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I
O
N
Schmader K, Clin Infect Dis 2001; 32: 1481-6; Schmader K et al, J Infect Dis 2008; 197 Suppl 2: S207-S215; Li Q et al, Cochrane
I
Database Syst Rev 2009; 2: CD006866.
M
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G
Herpes Zoster
Trattamento farmacologico
E
• La PHN è molto difficile da trattare, nonostante i trattamenti
disponibili:
V
A
C
C
I
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A
Z
I
O
N
I
– Corticosteroidi: riducono l’intensità del dolore, ma non prevengono la PHN ed
hanno numerosi effetti collaterali nei pazienti anziani
– Analgesici: possono ridurre il dolore della fase acuta ma sono stati condotti
pochi studi sulla PHN
– Antidepressivi: riducono la PHN ma si associano a numerosi effetti collaterali che
impattano sulla QoL
– Oppioidi: riducono la PHN, ma si associano a effetti collaterlai che li rendono
difficilmente gestibili soprattutto nei pazienti anziani
– Antiepilettici/neuromodulatori: Gabapentin and pregabalin riducono la PHN, ma
non migliorano la QoL
– Analgesici topici: Lidocaina e capsaicina
Rowbotham M et al, JAMA 1998; 280: 1837-42; Schmader K, Clin Infect Dis 2001; 32: 1481-6; Hempenstall K et al, PLoS Med 2005;
2: e164; Johnson RW, Herpes 2007; 14 Suppl 2: 30A-34A; Johnson RW et al, Drugs Aging 2008; 25: 991-1006; Johnson RW et al, Int J
Clin Pract 2009; 63: 1386-91
M
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Herpes Zoster
Razionale e motivazioni per la prevenzione
E
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• Impatto
• Complicanze
epidemiologico
frequenti
e
debilitanti
rilevante
(es.
PHN)
• Possibilità sub-ottimale di trattamento delle complicanze
• Costi per la gestione diagnostica e clinico-terapeutica della
persona
con
Herpes
Zoster
acuto, ospedalizzazioni, complicanze e costi sociali