Recenti acquisizioni sui rapporti tra indice di massa corporea e

Oggi
Vol. 100, N. 10, Ottobre 2009
Pagg. 447-450
Recenti acquisizioni
sui rapporti tra indice di massa corporea e danno cardiovascolare:
il “paradosso dell’obesità”
Felicita Andreotti, Teresa Rio, Alberto Lavorgna, Giulio Coluzzi, Eleonora Santucci,
Silvia Cecchetti, Faustino Pennestrì, Filippo Crea
Riassunto. Tra i soggetti apparentemente sani l’eccesso ponderale aumenta la probabilità di un successivo evento cardiovascolare. Il sovrappeso si associa alla presenza di tessuto adiposo bianco, viscero-addominale, infiltrato da macrofagi, promotore di insulino-resistenza e meno differenziato rispetto al grasso bruno o sottocutaneo. Tra i pazienti con malattia cardiovascolare, per contro, i soggetti magri hanno una maggiore ricorrenza di eventi aterotrombotici rispetto a quelli più grassi (il cosiddeto «paradosso dell’obesità»). Rispetto ai pazienti cardiovasculopatici più grassi, quelli magri hanno, in media, un maggior
carico di comorbilità; sviluppano più spesso complicanze emorragiche; infine, probabilmente, celano fattori patogenetici ancora sconosciuti»). e quindi difficilmente trattabili.
Parole chiave. Eventi cardiovascolari, indice di massa corporea, “paradosso dell’obesità”, rischio cardiovascolare.
Summary. Body mass index and cardiovascular events: the “obesity paradox”.
Excessive body mass among healthy subjects carries an increased risk of subsequent
cardiovascular events. Excess weight implies the presence of white, viscero-abdominal
fat, that promotes insulin-resistance, is infiltrated by macrophages, and is less differentiated compared to subcutaneous or brown fat. Conversely, among patients with cardiovascular disease, slim patients have a greater risk of recurrent atherothrombotic events
than fatter patients (“obesity paradox”). Lean patients with cardiovascular disease, on
average, have more comorbidities and haemorrhagic complications than their heavier
counteparts, and probably they conceal predisposing factors that are still unknown and
therefore difficult to treat.
Key words. Body mass index, cardiovascular events, cardiovascular risk, “obesity paradox”.
Introduzione
L’indice di massa corporea (IMC, i.e.: peso/altezza2 ) è uno strumento semplice per misurare il grado di adiposità di un individuo. Studi prospettici condotti in soggetti inizialmente sani di entrambi i sessi hanno mostrato una relazione diretta tra la quantità di tessuto adiposo, valutata come IMC, e il numero di eventi cardiovascolari maggiori (quali infarto miocardico e morte) nel corso degli anni successivi1-4. Dopo aggiustamento per età, fumo, consumo di
alcool e attività fisica, e rispetto a un IMC di riferimento <25 kg/m2, il rischio relativo di morire aumentava da 1.,2 volte per i soggetti che all’inizio del
follow-up erano sovrappeso (IMC 25-29,9 kg/m2) fino
a 3,8 volte per i soggetti che all’inizio del periodo di
osservazione erano superobesi2 (IMC ≥40 kg/m2).
Oltre all’IMC, esistono altri indici antropometrici mirati più specificatamente a valutare l’entità del grasso addominale, quali il giro-vita o il
rapporto tra circonferenza vita e circonferenza
fianchi.
Benché questi ultimi possano fornire informazioni aggiuntive rispetto all’IMC5, una recente meta-analisi relativa a 900.000 adulti inizialmente
sani, di entrambi i sessi e seguiti per anni ha stabilito: 1) il valore dell’IMC quale forte predittore indipendente di mortalità totale; 2) una
relazione curvilinea tra IMC e mortalità totale, dove IMC bassi risultano associati ad
aumentato rischio di morte da patologie polmonari fumo-correlate e IMC elevati ad aumentati tassi di morte da patologie cardiovascolari 4.
Istituto di Cardiologia, Dipartimento di Medicina Cardiovascolare, Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma.
Pervenuto il 9 giugno 2009.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
La frequente associazione tra obesità e diabete
mellito, vita sedentaria, ipertensione arteriosa e dislipidemia, potrebbe essere sufficiente a spiegare
l’aumentato rischio cardiovascolare legato all’eccesso ponderale, in quanto non sempre viene effettuata
una “correzione” per queste variabili confondenti.
Resta il fatto che la presenza di sovrappeso/obesità in soggetti inizialmente sani aumenta la probabilità di successivi eventi cardiovascolari1-5.
più frequenti tra i pazienti magri9; ma, mentre è noto che i pazienti sottopeso, rispetto agli altri, sono più
predisposti a gravi sanguinamenti9-12, è meno chiaro
come questi stessi pazienti magri vengano colpiti
maggiormente da nuovi eventi aterotrombotici6,9.
Il tessuto adiposo è davvero dannoso
per l’apparato cardiovascolare?
Il tessuto adiposo svolge un ruolo importante
nello sviluppo di molti processi fisiopatologici croniIl “paradosso dell’obesità”
ci, quali aterosclerosi, insulino-resistenza, infiammazione, ipertensione arteriosa e dislipidemia13. TaIn contrasto con le suddette osservazioni su sogli processi verrebbero favoriti dalla disfunzionalità
getti apparentemente sani, tra i pazienti con madel grasso bianco viscero-addominale, infiltrato da
lattia aterotrombotica6,7 o con molteplici fattori di
macrofagi e secernente citochine infiammatorie, come tumor necrosis factor-α (TNF-α) e interleuchirischio cardiovascolare8 si è osservato il contrario,
configurando il cosiddetto «paradosso dell’obesità»1.
na-613,14. Il TNF-α disaccoppia il complesso insuliIl paradosso consiste nel fatto che i pana/recettore dalla relativa cascata di segnali intrazienti magri hanno una prognosi peggiore,
cellulari, bloccando i substrati 1 e 2 del recettore per
mentre i pazienti in sovrappeso/obesi hanno
l’insulina, con conseguente sviluppo di insulino-reuna prognosi più favorevole, rispetto ai pasistenza (figura 1 alla pagina a fronte)15,16.
6-8
zienti normopeso .
Recentemente, è riemerso il concetto che esistoPer esempio, tra 22.576 pazienti con cardiopano almeno due tipi di grasso: da un lato, il grastia ischemica stabile e ipertensione arteriosa, quelso bruno, di origine mesodermica para-assiale
li sottopeso (IMC <20 kg/m2) rispetto a quelli nor(origine, peraltro, comune al miocita), presente non
mopeso (IMC 20-24,9 kg/m2) presentavano un risolo nel neonato ma anche nell’adulto, con distrischio 1,5 volte maggiore di morte, infarto miocarbuzione interscapolare e perirenale, caratterizzato
dico non fatale ed ictus non fatale nell’arco dei sucdall’espressione del fattore di trascrizione Myf5 ducessivi 3 anni6. Tale aumento del rischio di eventi
rante la differenziazione18. Dall’altro, il grasso
era simile a quello determinato, nella stessa popobianco, di origine mesodermica laterale, prevalazione, da un incremento
lente nell’adulto, con didi età di 10 anni6. In un’alstribuzione soprattutto
tra analisi rivolta a 1.676
addominale, meno diffe1) Il tessuto adiposo è davvero dannoso per
pazienti consecutivi affetti
renziato, che non esprime
l’apparato cardiovascolare? 2) Perché, tra i
da sindromi coronariche
Myf5, caratterizzato da un
pazienti cardiovasculopatici, quelli magri
acute senza sopraslivellamaggiore potenziale inhanno una prognosi peggiore rispetto ai più
mento del tratto ST, i pafiammatorio18,19. In partigrassi?
zienti obesi e superobesi
colare, gli adipociti peripresentavano durante i
vascolari presenti nelle
successivi 3 anni un riarterie coronarie umane
schio di morte di 0,3 rispetto ai pazienti normopemostrerebbero una ridotta differenziazione e un’acso7. Entrambi questi studi eseguivano aggiustacresciuta espressione di mediatori infiammatori rispetto agli adipociti sottocutanei e perirenali19.
menti per età, altri fattori di rischio cardiovascolare, estensione della coronaropatia, frazione di
Al di là della produzione di sostanze proinfiameiezione ventricolare sinistra, pregressi ictus o atmatorie, tuttavia, è da ascrivere al tessuto adipotacchi ischemici transitori, scompenso cardiaco, teso anche quella di citochine antiinfiammatorie,
rapia medica e insufficienza renale6,7.
quali l’adiponectina, con effetti insulino-sensibilizzanti, che potrebbe ritardare lo sviluppo di ateroUn’ulteriore recente analisi ha considerato circa
15.000 pazienti stabili con (o ad alto rischio di) masclerosi e caratterizzare un grasso fenotipicamenlattia coronarica, cerebrale o arteriopatia periferica,
te “sano”17 (figura 1).
randomizzati a ricevere aspirina + placebo o aspirina
+ clopidogrel e seguiti per oltre 2 anni. Dopo aggiustamento per età, sesso, fumo, presenza di diabete,
L’eccesso di tessuto adiposo, infine, pur aunefropatia diabetica, ipertensione, ipercolesterolemia
mentando da un lato la probabilità di svie uso di diuretici, lo studio descrive ancora una volta
luppare aterotrombosi tra soggetti inizialmente
la paradossale relazione inversa tra IMC e rischio di
sani, dall’altro, potrebbe espletare effetti promorte, tra IMC ed eventi cardiovascolari maggiori
tettivi nell’ambito di una patologia in atto, sup(morte, infarto miocardico non fatale, ed ictus non faportando l’aforisma “survival of the fattest”(*).
tale) e tra IMC e sanguinamenti maggiori, indipendentemente dal braccio di randomizzazione9. Quest’ultima analisi evidenzia come i successivi eventi
(*) “Sopravvivenza dei più grassi”: variazione dell’aforisma
aterotrombotici ed i sanguinamenti maggiori siano
darwiniano “survival of the fittest”.
F. Andreotti et al.: Indice di massa corporea e danno cardiovascolare: “il paradosso dell’obesità”
Grasso disfunzionale
Grasso sano
AGL
INSULINA
TNF--α
TNFR-1
JNK
I
R
S
IKK
ADIPONECTINA
ADIPOR 1/2
I
R
S
AMPK
PPAR-α/γ
/
PI3K/Akt
NFkB
Ossidazione di AGL
GENI INFIAMMATORI
GRASSO INFILTRATO
DA MACROFAGI
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“INTAKE” DI GLUCOSIO
GENI REGOLATORI DEL
METABOLISMO LIPIDICO
Possibili difese fornite dall’adipe in situazioni
di stress includono compensi di tipo rigenerativo9,
metabolico9 o emodinamico6 e la reversibilità verso un fenotipo sano. Un processo che ricorda l’angina preinfartuale, la quale costituisce un campanello d’allarme per possibili complicanze trombotiche, ma è anche protettiva – attraverso il precondizionamento ischemico – per il miocardio sottoposto a ischemia protratta1.
Perché, tra i pazienti cardiovasculopatici,
quelli magri hanno una prognosi peggiore
rispetto ai più grassi?
I pazienti con malattia aterotrombotica sprovvisti di tessuto adiposo potrebbero configurare un
gruppo particolarmente a rischio di morte o di ricorrenza di eventi aterotrombotici, rispetto ai pazienti più grassi. Perché?
Perché lo sviluppo della malattia in assenza di
una causa ovvia (quale l’obesità o altro fattore di
rischio) presumibilmente nasconde fattori patogenetici di rilevanza analoga o maggiore, rispetto
al sovrappeso, non ben identificati e quindi non
adeguatamente trattati.
Figura 1. Il tessuto adiposo può
svolgere azione pro- o anti-infiammatoria. Sul versante infiammatorio gli acidi grassi liberi (AGL),
tramite il TNF-α, attivano geni dell’infiammazione. L’azione anti-infiammatoria dipende principalmente dall’adiponectina che, attraverso l’AMPK, determina insulinosensibilità, ossidazione di AGL, ed
espressione di geni regolatori del
metabolismo lipidico.
ADIPOR = adiponectin receptor;
AGL = acidi grassi liberi; AMPK
= AMP-activated protein kinase;
IKK = inhibitor-kappaB kinase;
IRS = insulin receptor substrate;
JNK = c-JUN N-terminal kinase;
NF-kB = nuclear factor kappa B;
PI3K = phosphatidylinositol 3-kinase; PPAR = peroxisome proliferator-activated receptor; TNF = tumor necrosis factor; TNFR = tumor
necrosis factor-α receptor.
Diversi studi mostrano in effetti come i pazienti cardiovasculopatici magri, paragonati a
quelli grassi, abbiano più spesso pregressi ictus9,
pregressi attacchi ischemici transitori9, malattie
vascolari periferiche9, e disfunzione renale11.
Non sarebbe questo il primo esempio che illustra una prognosi peggiore quando una malattia
colpisce in assenza di un chiaro fattore di rischio:
lo sviluppo di tromboembolismo venoso, per esempio, comporta maggior rischio di ricorrenze tromboemboliche in assenza, piuttosto che in presenza, di evidenti fattori predisponenti; l’aumentato
rischio di ricorrenze non raramente viene attribuito a una trombofilia genetica precedentemente ignorata20. Ancora, le donne affette da cardiovasculopatia, nonostante la protezione insita nell’appartenenza al sesso femminile21, hanno una
prognosi peggiore rispetto ai pazienti di sesso maschile poiché, in media, sono 10 anni più anziane
e hanno un carico più elevato di comorbilità21.
I pazienti sottopeso, infine, più spesso dei pazienti normopeso o in sovrappeso, ricevono trattamenti incompleti in termini di terapia betabloccante o antitrombotica e di rivascolarizzazione percutanea o chirurgica12. Come già detto, i pazienti
magri hanno un maggior rischio di sanguinamenti gravi durante interventi o terapie farmacologiche9-12 e anche questo concorre a influenzare negativamente la prognosi22.
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Recenti Progressi in Medicina, 100, 10, 2009
Conclusioni
1. L’eccesso ponderale è un importante predittore di eventi cardiovascolari avversi tra
soggetti inizialmente sani1-5, specie quando
processi infiammatori fanno virare il tessuto adiposo verso un fenotipo disfunzionale13,14.
2. Sviluppata la malattia aterotrombotica, tuttavia, i pazienti sottopeso hanno un maggior rischio di eventi avversi rispetto ai pazienti più grassi («paradosso dell’obesità»).
Il paradosso può essere spiegato dal fatto
che i soggetti magri che si ammalano di malattie aterotrombotiche nascondono condizioni predisponenti ancora non del tutto riconosciute; sono più predisposti a complicanze emorragiche, e ricevono trattamenti
meno completi rispetto ai pazienti di peso
normale o eccessivo.
3. Nel contesto della malattia aterotrombotica, infine, è possibile che il tessuto adiposo
espleti alcune funzioni cardiovasculoprotettive.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Felicita Andreotti
Policlinico Universitario Agostino Gemelli
Dipartimento di Medicina Cardiovascolare
Istituto di Cardiologia
Largo Gemelli, 8
00168 Roma
E-mail: [email protected]