PERCHE` INSORGE IL DELIRIUM

49°
Congresso Nazionale SIGG
Lunch Session
IL DELIRIUM NELL’ANZIANO
PERCHE’ INSORGE IL
DELIRIUM
Alessandro Margiotta
U.O. Medicina e Riabilitazione, Unità Valutativa Alzheimer
Casa di cura S. Anna
Gruppo di Ricerca Geriatrica, BRESCIA
DELIRIUM (DSM IV)
A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a
focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione
B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria,
disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo
sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta
meglio giustificata da una preesistente demenza
C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di
tempo (generalmente ore o giorni) e tende a
presentare fluttuazioni giornaliere
D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame
fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è
causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di
una condizione medica generale
CONFUSION ASSESSMENT METHOD
1.
2.
3.
4.
Cambiamento acuto nello stato mentale
Pensiero disorganizzato
Alterazione dello stato di coscienza
Inattenzione, fluttuazione
5. Comportamento motorio aberrante
(agitazione, sopore)
6. Disturbi percettivi
7. Disorientamento
8. Alterazione del ritmo sonno-veglia
9. Disturbo di memoria
Inouye, 1990
DELIRIUM (DSM IV)
A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a
focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione
B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria,
disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo
sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta
meglio giustificata da una preesistente demenza
C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di
tempo (generalmente ore o giorni) e tende a
presentare fluttuazioni giornaliere
D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame
fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è
causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di
una condizione medica generale
STATO DI COSCIENZA
Il livello di coscienza è il grado d’intensità con cui si
entra in relazione con l’ambiente e si reagisce agli
stimoli;
Intensità: vigilanza!sopore!stupor!coma
Il contenuto di coscienza si riferisce alla
consapevolezza di sé, degli altri, dell’ambiente e del
tempo
Le strutture deputate al suo mantenimento sono la
sostanza reticolare ascendente del tronco e il talamo
che mantengono la corteccia cerebrale in uno stato
tonico di eccitamento basale
ATTENZIONE
Dipende da quattro componenti:
1) Capacità attentiva e di focalizzazione
2) Selettività di informazioni rilevanti in vista di
un’ulteriore elaborazione cognitiva
3) Controllo esecutivo (orientamento del
comportamento ad un’azione futura)
4) Attenzione prolungata (vigilanza)
CORTECCIA
PARIETALE
POSTERIORE
CORTECCIA
FRONTALE
TALAMO
GIRO DEL
CINGOLO
SR
SINTOMI DEL DELIRIUM E POSSIBILI ASSOCIAZIONI
NEUROANATOMICHE E NEUROTRASMETTITORIALI
(Trzepac, 1994)
DISTURBI DEL
SONNO
TRONCO ENCEFALICO, VIE
SOTTOCORTICALI
NA, 5-HT, ACH
DELIRI
CORTECCIA TEMPORALE SX, FRONTALE
MESIALE, PARIETALE DX
DA, 5-HT, GLU,
ACH
INATTENZIONE
TRONCO, PREFRONTALE, PARIETALE
DESTRO
DA, NA, ACH,
GLU, 5-HT
ALTERAZIONI
MEMORIA
CORTECCIA TEMPORALE, DIENCEFALO
ACH, NA, 5-HT,
DA, NMDA
DISTURBI
ORIENTAMENTO
CORTECCIA PREFRONTALE, EMISFERO
DESTRO
DA, NA, ACH
AGITAZIONE
CORTECCIA PREFRONTALE,
SOTTOCORTICALE, TEMPORALE
DA, ACH, 5-HT
FUNZIONI
ESECUTIVE
CORTECCIA PREFRONTALE
DA, NA, ACH,
GABA
AFFETTIVITA’
EMISFERO DESTRO, C. PREFRONTALE
GABA, NA, ACH
VISUOSPAZIALE
CORTECCIA PARIETALE, FRONTALE DX
ACH, DA
IL SISTEMA COLINERGICO
•
Proiezioni cortico-basali e talamo-corticali
sono deputate al controllo dei processi
attentivi e dello stato di coscienza
•
Proiezioni dai nuclei basali al sistema
limbico e all‘amigdala presiedono alla
mediazione della risposta comportamentale
ed emotiva
L’IPOTESI COLINERGICA
• L’utilizzo di antagonisti dell’ACH in anziani non cognitivamente
compromessi, ha evidenziato la comparsa di deficit
nell’elaborazione di informazioni e nell’attenzione (Tollefson et al.
1991)
• I livelli sierici di farmaci ad attività anticolinegica correlano
indipendentemente con la presenza e la severità del delirium
(Flacker, 1998)
• Gli elevati livelli di attività anticolinergica nel siero diminuiscono
una volta risoltosi l’episodio di delirium (Williams, 1968)
• Un ridotto metabolismo glucidico e l’ipossia sono associati ad un
ridotto rilascio sinaptico di acetilcolina e ad un aumento del
glutammato (Gibson, 1975)
SAA (pmol/ml atropine equivalents)
60
50
Importance of Serum Anticholinergic
Activity in the Assessment of Elderly
Patients with Delirium
(C. Mussi et al, 1999)
40
30
20
10
0
-10
Not delirious
Delirious
Farmaco
Attività
anticolinergica
(ng/ml di equivalenti
di atropina)
Farmaco
Attività
anticolinergica
(ng/ml di equivalenti
di atropina)
Captopril
0,02
Isosorbide
dinitrato
0,15
Codeina
0,11
Nifedipina
0,22
Cimetidina
0,86
Prednisolone
0,55
Diazide
0,07
Ranitidina
0,22
Digossina
0,25
Teofillina
0,44
Dipiridamolo
0,11
Warfarin
0,12
Furosemide
0,22
L’IPOTESI DOPAMINERGICA
•
La interazione fra il sistema colinergico e quello
dopaminergico, presuppone un eccesso di attività
dopaminergica in corso di delirium
•
L’aloperidolo, a spiccata azione antidopaminergica,
è efficace nel trattamento sintomatico del delirium
•
La terapia elettroconvulsivante, che aumenta
l’attività dopaminergica cerebrale, favorisce
l’insorgenza di delirium (Rendrofer, 1991)
L’IPOTESI SEROTONINERGICA
• Le vie serotoninergiche sono ubiquitarie nel SNC e
sono correlate con il sonno e le funzioni motorie,
sono inoltre implicate nei processi mnesici e nella
genesi delle psicosi
• L’LSD è un agosnista dei recettori serotoninergici
• L’intossicazione con agenti serotoninergici provoca
delirium (Goldberg, 1992)
• Il delirium è associato sia ad elevati livelli di
serotonina che ridotta disponibilità plasmatica di
triptofano ( condotti in pazienti con MHE e in pazienti
sottoposti a chirurgia toracica)
L’IPOTESI GABAERGICA
•
Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio
del SNC
•
Studi condotti in pazienti con encefalopatia epatica
hanno evidenziato un’ipersensibilità del recettore
GABAA benzodiazepinico
•
Un’elevata attività GABAergica altera la funzione
talamica di filtro degli stimoli verso la corteccia
•
Una ridotta attività GABAergica è implicata nel
delirium da sospensione di farmaci sedativi (Van
Sacken, 1989)
Il delirium rappresenta una sindrome eterogenea dal
punto di vista sintomatologico
Sono descritte in letteratura forme ipercinetiche (1578%) e forme ipocinetiche (15-29%) e forme miste
(35-52%). In alcuni pazienti (fino al 15%), l’attività
motoria risulta normale
Lo studio delle diverse forme di presentazione clinica
può fornire indicazioni sulla sua patogenesi
FLUSSO CEREBRALE
Aumentato nelle forme ipercinetiche (spec. in caso di
allucinazioni visive), ridotto in quelle ipocinetiche.
INFARTI CEREBRALI
Infarti del territorio temporale dell’arteria cerebrale
media di destra si associano a delirium ipercinetico;
infarti del territorio frontale o dei gangli della base si
associano a delirium ipocinetico.
EEG
In generale è presente un diffuso rallentamento sia nelle
forme ipocinetiche che in quelle ipercinetiche.
L’andamento temporale dell’episodio correla con la
gravità del rallentamento. Nel delirium da intossicazione
di farmaci psicotropi il pattern è di tipo irritativo non
convulsivo
IMPLICAZIONI DIAGNOSTICHE E PROGNOSI
Il delirium ipercinetico è associato a prognosi migliore
(Kobayashi et al., 1992) e ridotta degenza ospedaliera
(Liptzin, 1992), rispetto alle forme ipoattive
Il delirium ipoattivo è più facilmente riscontrabile in
pazienti affetti da demenza e risulta più frequente in
corso di disturbo metabolico (O’Keefffe, 1997). Nel
delirium ipocinetico è stata descritta una maggiore
compromissione dei parametri fisiologici legata alla
malattia acuta (O’Keeffe, 1999)
DELIRIUM (DSM IV)
A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a
focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione
B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria,
disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo
sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta
meglio giustificata da una preesistente demenza
C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di
tempo (generalmente ore o giorni) e tende a
presentare fluttuazioni giornaliere
D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame
fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è
causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di
una condizione medica generale
DELIRIUM E DEMENZA
Alterazione acuta dello stato mentale (caratterizzata
da andamento fluttuante, inattenzione, pensiero
disorganizzato e alterato livello di coscienza) che si
verifica in un paziente con preesistente demenza
DSM IV
Insufficienza cerebrale
“acuta”
DELIRIUM
Insufficienza cerebrale
“cronica”
DEMENZA
DELIRIUM E DEMENZA
•
Uno studio longitudinale, condotto su pazienti in
comunità, ha evidenziato che il 22% dei pazienti
affetti da demenza presenta un episodio di delirium
nel corso della malattia; nel 3% il delirium
rappresentava il sintomo di esordio (Lerner, 1997)
•
L’incidenza di delirium nei vari setting in corso di
demenza è elevata (22-89%). (Fick, 2002)
•
Un episodio di delirium aumenta il rischio di
sviluppare demenza anche in soggetti anziani non
cognitivamente compromessi (Rockwood, 1999)
DELIRIUM E DEMENZA
Aspetto clinico
Deficit mnesico
Compromissione del pensiero
Compromissione del giudizio
Disturbo di coscienza
Deficit di attenzione
Fluttuazione nelle 24 ore
Disorientamento
Dispercezioni
Discorso sconnesso
Disturbo del ritmo sonno-veglia
Esacerbazioni notturne
Coscienza di sé
Esordio acuto
Delirium
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++
++
++
++
++§
++-#
+++: sempre presente; ++: solitamente presente; +: occasionalmente presente;
-: solitamente assente* più frequente negli stadi avanzati di demenza
§ presente durante gli intervalli lucidi o nella fase di guarigione del delirium; presente durante gli stadi precoci della demenza
# l’esordio può essere acuto o subacuto in alcune demenze (multinfartuale, ipossiemica)
Demenza
+++
+++
+++
+*
+
++*
+
+*
+*
+*
+§
-#
DELIRIUM E DEMENZA
Perché cause extracerebrali patogeneticamente non
correlate fra loro generano una sindrome mentale
uniforme? (Bonhoeffer, 1912)
Autotossina ! Interleukina 1, rilasciata dalle cellule a
seguito di numerosi tipi di insulti (infettivi, infiammatori,
tossici).
J.L. Cummings, NEJM, 2004
DELIRIUM E DEMENZA
Metabolismo glucidico
AD e delirium sono caratterizzati da riduzione del
metabolismo glucidico cerebrale.
Nel SNC alzheimeriano la trasduzione del segnale
operata dal recettore insulinico è compromessa. Nel
delirium il metabolismo ossidativo cerebrale è ridotto.
Reazione allo stress
Nella malattia di Alzheimer l’asse ipotalamo-ipofisisurrene è attivato per deficit del meccanismo di feedback negativo. L’ipercortisolismo è stato associato al
delirium postoperatorio; nei pazienti con delirium il
test di soppressione con desametasone è inefficace.
RISK FACTORS FOR DELIRIUM ACCORDING TO
DIAGNOSIS OF DEMENTIA
APACHE II Score (Mean; 95% Confidential Interval)
35
p: 0,000
25
DELIRIUM
p: n.s.
NO DELIRIUM
15
5
NO DEMENTIA
-5
N=
352
37
DEMENTIA
18
26
A. Margiotta, 2003
DELIRIUM (DSM IV)
A. Alterazione della coscienza, con ridotta capacità a
focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione
B. Modificazione cognitiva (quale deficit di memoria,
disorientamento, alterazioni del linguaggio) o lo
sviluppo di un’alterazione percettiva che non risulta
meglio giustificata da una preesistente demenza
C. L’alterazione si sviluppa in un breve periodo di
tempo (generalmente ore o giorni) e tende a
presentare fluttuazioni giornaliere
D. Vi è dimostrazione, fondata sulla storia, sull’esame
fisico o sugli esami di laboratorio che il disturbo è
causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di
una condizione medica generale
CAUSE DI DELIRIUM
1. DISTURBI A CARICO DEL SNC
trauma cranico
convulsioni
infezionie vasculiti
lesioni occupanti spazio
malattia cerebrovascolare (encefalopatia
ipertensiva)
malattia degenerativa
2. DIUSTURBI METABOLICI
insufficienza renale ed epatica
ipossia e ipercapnia
anemia e ipoglicemia
deficit vitaminico
endocrinopatie
disidratazione e disturbi elettrolitici
astinenza alcoolica
CAUSE DI DELIRIUM
3. MALATTIE CARDIOPOLMONARI:
infarto miocardico
scompenso cardiaco
aritmie
shock
insufficienza respiratoria acuta
4. MALATTIE SISTEMICHE:
infezioni
neoplasie
traumi severi
deficit sensoriali
iper-ipotermia
decorso post-operatorio
FARMACI
ENCEFALOPATIE
METABOLICHE
Intossicazione
Ridotto apporto cerebrale
Anticolinercigi
Ipossia
Sedativi
Ipoglicemia
Altri (es: digitale)
Insufficienza circolatoria
cerebrale
Deficit vitaminico (es:
tiamina)
Intossicazioni endogene
Encefalopatia epatica
Uremia
Ormoni (corticosteroidi,
ormone paratiroideo)
Sospensione/Astinenza Trauma cranico
Delirium tremens
Ipossia (?)
Ischemia (?)
Aumento della richiesta
metabolica
Febbre
Stato epilettico
DELIRIUMS
Mnemonic per cause di delirium
D
E
L
I
R
I
U
M
S
Drugs
Eyes, Ears
Low oxygen states (IMA, Stroke)
Infections
Retention or urine or stools
Ictal
Underhydratation, Undernutrition
Metabolic
Subdural hematoma
Flaherty et al., 2003
FATTORI DI RISCHIO
ETA’
L’età è un fattore di rischio noto, anche se non è
così chiaro quanto l’associazione tra età e delirium
sia indipendente dalla fragilità del soggetto
Solo uno studio (Schor, JAMA 1992) ha dimostrato
che un’età>80 rappresenta un fattore di rischio
indipendente (OD di 5,2)
L’invecchiamento porta di per sé a modificazioni
organiche e fisiologiche che rendono il soggetto più
suscettibile al delirium (es. cinetica dei farmaci)
SALUTE MENTALE E FISICA
L’impairment fisico (deficit visivi o uditivi),
la dipendenza funzionale e l’immobilità
costituiscono importanti fattori di rischio
La demenza (o comunque un decadimento
cognitivo) e la depressione sono fattori
predisponenti per delirium
Marcantonio, 1994
CLINICAL PREDICTION RULE FOR POSTSURGICAL DELIRIUM
•
•
•
•
•
•
•
Abuso alcolico
Deficit cognitivo
Disabilità severa
Disturbo elettrolitico o glicemico pre-operatorio
Chirurgia maggiore
Chirurgia toracica non cardiaca
Età superiore ai 70 anni
Punteggio totale
0
1-2
>3
1
1
1
1
2
1
1
Incidenza
di delirium (%)
2
11
50
Marcantonio, 1994
Dall’osservazione che più fattori sono implicati
nella genesi del delirium e dalla revisione di
numerosi studi clinici degli ultimi decenni è stato
elaborato da Inuye (JAMA, 1996) il modello
multifattoriale per pazienti ospedalizzati
Alla base, l’ipotesi che il delirium sia dovuto alla
complessa interazione tra la vulnerabilità di
base del paziente (fattori predisponenti) e
stimoli nocivi (fattori precipitanti)
FATTORI PREDISPONENTI
Età avanzata
Sesso maschile
Deficit visivo
Demenza
Severità della demenza
Depressione
Ictus
Dipendenza funzionale
Immobilità
Frattura d’anca
Disidratazione
Alcoolismo
Severità di malattie organiche
Alterazioni metaboliche
Rolfson, 2002
FATTORI PRECIPITANTI (indipendenti)
Psicofarmaci
Malattia acuta grave
Infezione urinarie
Iponatriemia
Ipossiemia
Shock
Anemia
Dolore
Catetere vescicale
Chirurgia ortopedica e cardiaca
Ricovero in ICU
Elevato numero di procedure
iatrogene
Rolfson, 2002
Fattori
predisponenti/vulnerabilità
Alta vulnerabilità
Demenza severa
Gravità di malattia
Deficit multisensoriale
Fattori
precipitanti
Evento clinico avverso
Chirurgia maggiore
Unità di Terapia Intensiva
Farmaci psicoattivi
Deprivazione di sonno
Buona salute
Singola dose di ipnoinducente
Bassa vulnerabilità
Nessun evento clinico
avverso
Inouye, 1996
DELIRIUM RISK MODEL
Un semplice modello predittivo basato su 4 fattori predisponenti
e 5 fattori precipitanti può identificare quali pazienti, al momento
del ricovero in ospedale, hanno il maggior rischio di sviluppare
delirium durante la degenza.
FATTORI PREDISPONENTI
FATTORI PRECIPITANTI
1) IPOVISUS
1) MEZZI DI CONTENZIONE
2) MALATTIA GRAVE (Apache II > 16)
2) CATETERE VESCICALE
3) ALTERAZIONE COGNITIVA
3) AGGIUNTA DI 3 O PIU’ FARMACI
4) AUMENTO DEL RAPPORTO
UREA-CREATININA (>25)
4) MALNUTRIZIONE
5) EVENTO AVVERSO
Inouye, 1996
Patient Factors + Extrinsic Factors
Incidence of delirium per day
Baseline Risk Group
12
10
8
6
4
2
0
High
Low
Intermediate
High
Low
High
Low
Precipitating Factor Group
Inouye, 1996
FATTORI DI RISCHIO (meta-analisi di 27 studi
pubblicati fra il 1966 e il 1995)
Fattori di rischio
•Preesistente demenza
•Condizione medica severa
•Abuso di alcool
•Limitazione funzionale
•Na+ sierico alterato
•Sesso maschile
•Depressione
•Alterazione udito
•Alterazione vista
Odds ratio
5.2
3.8
3.3
2.5
2.2
1.9
1.9
1.9
1.7
Elle M et al. 1998
Morley, 2002
Claude Monet
Cathèdrale de Rouen