Per chi medico non è - Società Italiana di Medicina Interna

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edico non è …
… per chi
Gestione del paziente, diagnostica rapida, nuove
terapie per l’infezione da Helicobacter pylori
1D. VAIRA, 1G.
FIORINI, 1V. CASTELLI, 1M. NASUTO, 2C. RICCI
1Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, Università di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna; 2Dipartimento di
Scienze Mediche e Chirurgiche Unità di Gastroenterologia, Università di Brescia, Brescia
Helicobacter pylori e patologia
L’infezione batterica cronica da Helicobacter pylori è la più
diffusa al mondo ed è caratterizzata da significative morbilità e mortalità legate agli sviluppi patologici a essa connessi e da un notevole impatto economico. Nei numerosi
studi su gruppi di pazienti, la prevalenza di infezione
gastrica da Helicobacter pylori è risultata di solito compresa fra 60 e 90%. La diffusione dell’infezione nella popolazione normale è quindi decisamente elevata e, nelle regioni a maggiore sviluppo, presente mediamente nel 50%
circa dei casi. La specie Helicobacter pylori è specializzata
nell’infettare l’uomo a livello dello stomaco e dei tratti
intestinali con metaplasia gastrica producendo una serie di
modificazioni patologiche di gravità variabile. Il danno che
viene indotto dall’infezione da H. pylori può variare per
motivi non ancora del tutto chiari: sembrano intervenire
elementi quali la sensibilità individuale, il patrimonio gene-
tico dell’ospite, i fattori ambientali e le differenze tra i vari
ceppi batterici.
Al momento si ritiene che la modalità più probabile di trasmissione dell’infezione sia quella interumana, di tipo oroorale e oro-fecale, chiamate così perché l’agente infettante
entra nell’organismo attraverso la bocca e viene eliminato
(dai soggetti malati o portatori) con le feci. Queste malattie
si diffondono comunemente nei seguenti modi:
• per ingestione di alimenti contaminati da soggetti malati
o portatori che non osservano le elementari norme di
igiene personale;
• per ingestione di prodotti della terra (verdure, ortaggi)
che sono stati coltivati in terreni irrorati da acque inquinate (da feci) e che vengono consumati senza adeguato
lavaggio o cottura.
Proprio in virtù di questi fattori, l’infezione presenta una spiccata tendenza alla diffusione familiare. Non è tuttora chiarito fino a che punto la familiarità sia dovuta a trasmissione
interpersonale, a fattori ambientali comuni o a una comune
predisposizione genetica [1].
La persistenza di questo microrganismo nel tratto
gastrointestinale conduce allo sviluppo di un’infiammazione di tipo cronico la cui gravità è fortemente correlata con
la densità della colonizzazione dell’ H. pylori . Se è indiscussa l’associazione tra l’infezione e un quadro di gastrite, è altrettanto definito il ruolo dell’ H. pylori nello sviluppo di ulcere peptiche, specialmente duodenali e, sia pure
con modalità ancora non completamente definite, nelle
malattie linfoproliferative o nella grave gastrite cronica
atrofica, accompagnata o meno da metaplasia intestinale,
quadri patologici a maggiore rischio di evoluzione verso
forme cancerose.
Diagnosi
Un corretto management di quest’infezione risulta quindi di
estrema importanza per il paziente e deve iniziare con una
diagnosi corretta. Le metodiche attualmente disponibili
hanno dimostrato una buona affidabilità, consentendo di scegliere quella più appropriata caso per caso.
I test diagnostici per H. pylori possono essere classificati
come invasivi (endoscopia e biopsia) e non invasivi (Urea
Breath Test-UBT, ricerca di anticorpi nel sangue, ricerca
antigene nelle feci).
Tra le metodiche invasive l’esame endoscopico, ossia la
visione diretta della mucosa gastrica e intestinale attraverso uno strumento a fibre ottiche, consente non soltanto l’individuazione di lesioni macroscopiche come ulcere o
neoplasie, ma anche l’esecuzione di prelievi bioptici su cui
è possibile eseguire ulteriori esami. Tra questi il più importante è sicuramente l’esame istologico che permette di
ottenere informazioni sulla presenza del batterio e,
soprattutto, sulle caratteristiche dell’infiammazione
riscontrata, oltre ovviamente a escludere la presenza di
neoplasie. L’esame istologico è ampiamente disponibile
negli ospedali, ma costoso e relativamente lento, anche se
più rapido comparato all’esame colturale. Un vantaggio
però offerto dall’esame istologico è la contestuale valutazione dello stato della mucosa gastrica, che fornisce
importanti informazioni sul tipo e il grado della gastrite e
sull’eventuale presenza di metaplasia intestinale (cioè di
trasformazione della normale mucosa gastrica in un tessuto con caratteristiche differenti e patologiche), consentendo di effettuare un programma di prevenzione nei confronti dello sviluppo di neoplasie dello stomaco. Sempre
sui prelievi bioptici, è possibile effettuare l’esame colturale, in modo da ottenere colonie di Helicobacter sulle quali
testare la sensibilità del batterio ai vari antibiotici. Negli
ultimi anni si è, infatti, osservato un significativo aumen-
to della resistenza agli antibiotici, fatto che influisce in
maniera importante sul successo della terapia per l’eradicazione. Con i risultati ottenuti dall’esame colturale, è
invece possibile formulare una terapia antibiotica specifica per ciascun paziente. Sempre tra le metodiche invasive
bisogna includere il test rapido all’ureasi che consente,
sfruttando le caratteristiche biochimiche specifiche del
batterio, di porre diagnosi di infezione attraverso una reazione chimica in tempi rapidi, prima che il paziente lasci
l’endoscopia.
Tra i metodi non invasivi, l’UBT (o test del respiro) è un
metodo che si basa sulla rilevazione di una specifica attività del batterio che è quella di trasformare l’urea in due
composti “misurabili” (ammoniaca e anidride carbonica).
Sebbene questo test sia estremamente accurato nella diagnosi, essendo altamente sensibile e specifico, ha però
delle limitazioni: richiede la presenza del paziente in un
ambulatorio attrezzato con apparecchiature sofisticate e
costose e occorre sospendere le eventuali terapie con inibitori di pompa protonica e antibiotici. L’identificazione
degli anticorpi specifici nel sangue, invece, è una metodica abbastanza semplice da eseguire. Essa, però, non consente di distinguere tra un’infezione recente e una pregressa, perché gli anticorpi persistono nel sangue anche
dopo l’eradicazione del batterio. Tale metodo quindi, pur
essendo stato estremamente utilizzato in passato, soprattutto in studi epidemiologici, risulta attualmente di scarsa
utilità. Da ultimo, la ricerca dell’antigene dell’ Helicobacter
nelle feci (HpSA), ha dimostrato prestazioni paragonabili
al test UBT soprattutto per quanto riguarda la capacità di
diagnosticare l’infezione in atto, risultando altrettanto
accurato sia nella diagnosi che nel valutare l’efficacia
della terapia somministrata per l’eradicazione del batterio.
L’utilizzo di questo nuovo test è supportato anche da linee
guida internazionali (Linee Guida di Maastricht) che ne
consigliano l’utilizzo sia per la prima diagnosi che per la
conferma dell’eradicazione dopo la terapia. Questi test
non invasivi offrono la possibilità di chiudere l’iter diagnostico in molti casi in maniera semplice ed efficace,
lasciando l’esame endoscopico (più costoso e certamente
meno gradito dal paziente) come risorsa da utilizzare in
specifiche situazioni cliniche: aggravamento della sintomatologia e/o comparsa di sintomi d’allarme (quali, ad
esempio, la presenza di calo ponderale, anemia, anoressia), verifica della guarigione delle ulcere peptiche e persistenza dei sintomi nonostante la terapia. A ogni modo,
l’esecuzione dell’esame endoscopico è comunque consigliata dalle linee guida internazionali anche nei pazienti
con sintomi gastrointestinali e di età superiore ai 50 anni,
proprio per la maggior incidenza di neoplasie in questa
fascia di età [2–4].
Strategia terapeutica
Poiché curare l’infezione nei pazienti che hanno fallito un tentativo terapeutico risulta progressivamente sempre più difficile, è fondamentale utilizzare nella pratica clinica solo gli schemi che consentono di effettuare una diagnosi rapida e di
curare l’infezione nel maggior numero di pazienti al primo
tentativo, in modo tale da contrastare il più possibile l’insorgenza della resistenza batterica.
Le pubblicazioni internazionali sono da tempo concordi
nell’affermare che l’infezione da Helicobacter pylori è
responsabile di oltre il 90% delle ulcere duodenali, del
70% di quelle gastriche e della maggior parte dei linfomi
MALT ( Mucosa Associated Linfoid Tissue ). Gli studi epidemiologici hanno anche confermato l’associazione fra infezione e aumento del rischio di sviluppo di cancro gastrico.
I dati in letteratura dimostrano poi che l’eradicazione dell’infezione non solo conduce quasi sempre a una totale
scomparsa della sintomatologia nei pazienti con patologia
peptica, ma determina anche una diminuzione significativa
del rischio di sviluppare cancro gastrico.
Poiché il paziente tipico che accede all’ambulatorio del medico di medicina generale (MMG) con sintomi di dispepsia di
norma non ha ancora eseguito un esame endoscopico e presenta sintomatologia multipla che, però, non ha ancora
mostrato evidenze tali da richiedere approfondimenti, le linee
guida, incluso il Maastricht Consensus Report III, propongono
la strategia test & treat (analizza e tratta) nella popolazione
al di sotto dei 50 anni: si esegue, cioè, un test diagnostico
non invasivo e, in caso di esito positivo, si procede subito con
la terapia eradicante (Fig. 1).
Come trattamento eradicante standard, le linee guida
europee EHSG del 2000 supportavano l’utilizzo di una “triplice terapia” di 7 giorni, comprendente un inibitore della
pompa protonica (IPP), la claritromicina e l’amoxicillina o
il metronidazolo. Tale combinazione di farmaci, general-
Pazienti con dispepsia
Pazienti <55 anni
senza sintomi di allarme
(No calo ponderale, anemia,
melena, disfagia ecc.)
Test per H. pylori
UBT/HPSA
Pazienti >55 anni
Pazienti con sintomi di allarme
mente ben tollerata, di breve durata e di basso costo, è
risultata molto efficace in diversi studi effettuati nella
prima metà degli anni Novanta [4]. Tuttavia, vi è una crescente evidenza che l’efficacia di questi schemi di trattamento sia in progressiva diminuzione. Infatti, è stato calcolato che la percentuale di eradicazione batterica con le
triplici terapie standard è pari al 79% e, in studi più recenti eseguiti in diversi Paesi Europei, è stata osservata una
probabilità di successo terapeutico ancora più bassa, con
percentuali che, in molte casistiche, non raggiungono il
70%. La riduzione dell’efficacia di queste terapie è dovuta
in gran parte allo sviluppo della resistenza agli antibiotici,
in aumento soprattutto nei confronti della claritromicina e
del metronidazolo.
I suddetti dati suggeriscono chiaramente quanto sia necessario poter disporre di nuovi schemi di trattamento maggiormente efficaci nel fronteggiare in maniera adeguata l’infezione batterica cronica più diffusa al mondo.
La terapia sequenziale
Recenti pubblicazioni suggeriscono di utilizzare nella pratica clinica un nuovo “pacchetto terapeutico” che, oltre a
risultare più efficace, è anche meglio tollerato. Esso è costituito da una terapia sequenziale di 10 giorni (inibitore di
pompa e amoxicillina per 5 giorni, seguito da altri 5 giorni
con inibitore di pompa, claritromicina e tinidazolo) (Fig. 2).
La terapia sequenziale “5 più 5” raggiunge in Italia valori
di eradicazione superiori al 90% e risulta quindi più efficace. Anche che la compliance al trattamento è simile tra la
terapia sequenziale e la triplice standard (90 vs 93%), così
come l’insorgenza degli effetti collaterali è risultata essere
accettabilmente bassa per entrambi (7 vs 9%). È interessante notare che questo schema di trattamento è ben tollerato e molto efficace nei pazienti anziani, anche in terapia
con farmaci per altre patologie, e persino in quelli pediatri-
Terapia “5 + 5”
IPP
40 mg bid
Amoxicillina 1 g bid
5 giorni
Seguito da
Invia al Gastroenterologo
H pylori +ve: tratta e
RICONTROLLA!
Fig. 1 Approccio diagnostico alla dispepsia: Maastricht Consensus
2007. Mod. da [4]
IPP 40 mg bid
Claritromicina 500 mg bid 5 giorni
Tinidazolo 500 mg bid
Fig. 2 La terapia “5 + 5”. Mod. da [5]
ci. Numerosi studi successivi hanno dimostrato che l’efficacia di questo schema sequenziale non sembra dipendere da
altri fattori che invece riducono significativamente il successo della triplice terapia. Ma il dato sicuramente più rilevante, emerso nel corso di diverse ricerche basate sulla
determinazione della resistenza batterica, è che la terapia
sequenziale è in grado di curare l’infezione in un maggior
numero di pazienti affetti da ceppi resistenti alla claritromicina rispetto alla terapia tradizionale. Infatti, sebbene la
resistenza primaria alla claritromicina riduca la probabilità
di successo anche della terapia sequenziale, la percentuale
di eradicazione rimane comunque significativamente più
elevata. Con la terapia sequenziale, infatti, l’eradicazione
batterica è stata raggiunta nel 78% dei pazienti che presentavano una resistenza primaria alla claritromicina, mentre la triplice terapia è stata efficace solo nel 17% di tali
pazienti [5–8].
Post-trattamento
Secondo le linee guida EHSG è di fondamentale importanza
verificare che l’eradicazione sia avvenuta con successo. La
terapie possono infatti risultare inefficaci per diversi motivi:
una parte dei fallimenti può essere attribuita alla sempre più
diffusa resistenza agli antibiotici, ma anche la compliance
del paziente può avere un ruolo importante (non sempre le
terapie eradicanti sono infatti ben “accettate” e come tali
non eseguite correttamente). Per tale motivo è fondamentale sottolineare con il paziente stesso l’importanza della corretta adesione al protocollo terapeutico. Come modalità di
controllo dell’eradicazione il Maastricht Consensus Report
III suggerisce sia il test UBT che il test fecale monoclonale:
le analisi devono essere condotte anche in caso di scomparsa dei sintomi e non prima di 2/4 settimane dal termine
della terapia [4].
Conclusioni
L’infezione da H. pylori è una patologia estremamente diffusa, caratterizzata da manifestazioni cliniche di diversa entità
e gravità e le cui conseguenze posso essere tali da indurre
anche un rischio aumentato di mortalità. Le attuali linee
guida internazionali consigliano l’eradicazione in numerose
condizioni cliniche, includendo non soltanto i pazienti con
sintomi dispeptici (tra i quali: difficoltà a digerire, dolore alla
bocca dello stomaco, gonfiore postprandiale), ulcera gastrica e duodenale, linfoma gastrico di tipo MALT, pazienti con
pregresso intervento di resezione gastrica per cancro dello
stomaco e i loro parenti di primo grado per l’aumentato
rischio di neoplasia gastrica. Il trattamento ideale, cioè un
singolo farmaco efficace per curare tutti i pazienti affetti,
non è attualmente disponibile e probabilmente rimarrà
un’illusione. L’efficacia della terapia standard attualmente
consigliata per 7 o 14 giorni è in continuo decremento, con
un tasso di eradicazione estremamente basso in diversi
paesi. Questo dato potrebbe essere spiegato dall’incremento progressivo del fenomeno della resistenza agli antibiotici
sempre più diffusamente utilizzati nella popolazione generale anche per patologie che non ne richiederebbero l’utilizzo in prima battuta. La terapia sequenziale sembra rappresentare l’approccio di prima linea più efficace attualmente
disponibile, con un tasso di eradicazione complessivo
>90%, di gran lunga maggiore a quello ottenuto dalla triplice terapia standard tuttora suggerita dalle linee guida
internazionali [8].
Bibliografia
1. Vaira D (ed) (2006) L’infezione da Helicobacter pylori nel 2006:
patogenesi, diagnosi e terapia. MDR, Milano
2. Ricci C, Holton J, Vaira D (2007) Diagnosis of Helicobacter pylori:
invasive and non-invasive tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol
21:299–313
3. Gatta L, Ricci C,Tampieri A et al (2006) Accuracy of breath tests
using low doses of 13C-urea to diagnose Helicobacter pylori infection: a randomised controlled trial. Gut 55:457–462
4. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al (2007) Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the
Maastricht III Consensus Report. Gut 56:772–781
5. Vaira D, Zullo A, Vakil N et al (2007) Sequential therapy versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial.
Ann Intern Med 146:556–563
6. Zullo A, De Francesco V, Hassan C et al (2007) The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication. Gut
56:1353–1357
7. Gatta L, Vakil N, Leandro G et al (2009) Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials in adult and children.
Am J Gastroenterol 104:3069–3079
8. Vakil N, Vaira D (2008) Sequential therapy for Helicobacter pylori:
Time to make the switch? JAMA 300:1346–1347
IMPRESSUM
Inserto alla rivista "Internal and Emergency Medicine" Vol. 5 Num. 1
Editore: Springer-Verlag Italia Srl, Via Decembrio 28, 20137 Milano
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