pdta agammaglobulinemia - Forum Risk Management in Sanità

Rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle
malattie rare ai sensi del d.m. 18 maggio 2001, n. 279
Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a:
AGAMMAGLOBULINEMIA
(malattia afferente al gruppo delle immunodeficienze primarie)
Codice esenzione RCG160
Definizione
L’Agammaglobulinemia è una immunodeficienza primitiva caratterizzata da bassi/assenti livelli di
immunoglobuline sieriche e da assenza dei linfociti B circolanti. Si distinguono una forma X-recessiva (XLA)
o malattia di Bruton, che colpisce i maschi, e una forma autosomica recessiva (AAR) che colpisce sia
soggetti di sesso maschile che femminile. Questi pazienti non sono in grado di produrre anticorpi. La causa
genetica dell’XLA è da ricondurre ad una mutazione del gene BTK localizzato sul cromosoma X, che codifica
per una proteina con attività chinasica denominata btk (Bruton tyrosine kinase) indispensabile per la normale
differenziazione dei linfociti B. La forma autosomica recessiva è dovuta a mutazioni di geni che codificano
per le diverse componenti del BCR (catena mu, catena lambda 5, catena Ig alfa e Ig beta) o a mutazioni del
gene BLNK che codifica per una proteina citoplasmatica.
Popolazione a cui rivolgersi (criteri d'ingresso)
CRITERI CLINICI
Clinicamente l’Agammaglobulinemia si manifesta verso la fine del primo anno o nel corso del secondo anno
di vita con un’aumentata suscettibilità alle infezioni soprattutto da patogeni extracellulari. Tuttavia, se le
condizioni ambientali sono favorevoli, l’esordio può verificarsi anche più tardivamente. I bambini con
Agammaglobulinemia vengono quasi sempre alla attenzione del medico per infezioni respiratorie ricorrenti
soprattutto otiti medie purulente e broncopolmoniti. Di regola sono in causa batteri piogeni soprattutto
pneumococchi, stafilococchi, Haemophilus Influenzae e, meno frequentemente, streptococchi. Le infezioni
hanno spesso un decorso grave ma rispondono alla somministrazione di antibiotici, salvo recidivare dopo
pochi giorni o settimane dalla sospensione della terapia.
Anche sepsi, meningiti, piodermiti, osteomieliti o artriti possono costituire i sintomi di esordio. La sepsi è
presente come sintomo di esordio nel 5-10 % dei casi, mentre è molto meno frequente durante il follow-up,
quando cioè è stata iniziata la terapia sostitutiva con immunoglobuline. Nella maggior parte dei casi la sepsi
è secondaria ad un processo infettivo localizzato, come piodermite, cellulite, polmonite, ascesso,
osteomielite. In ordine di frequenza, i patogeni responsabili sono lo Pseudomonas, l’Haemophilus
influenzae, lo Staphylococcus aureus e la Salmonella.
Le meningoencefaliti rappresentano il sintomo di esordio nel 5% dei casi e sono quasi sempre di natura
batterica, a differenza di quelle che compaiono in corso di terapia sostitutiva, che sono preferenzialmente di
natura virale e dovute, per la maggior parte a enterovirus (Echovirus, Coxsackievirus) o Herpes virus. La
forma più frequente di encefalite virale è quella da Echovirus. I sintomi di sospetto o di presentazione di
un’encefalite da Echovirus sono di tipo comportamentale e neurologico (cambiamento dell'umore, riduzione
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delle capacità di apprendimento, irritabilità, depressione, atassia, parestesia, cefalea), o possono mimare
una sindrome dermatomiositica (edema duro, rash cutaneo, miosite); il quadro clinico può presentarsi anche
all’improvviso con febbre, cefalea e convulsioni.
Frequenti all’esordio (20% dei casi) sono le artriti localizzate preferenzialmente alle ginocchia e alle caviglie
che regrediscono rapidamente in seguito a terapia sostitutiva con immunoglobuline. Nella maggior parte dei
casi l’eziologia di queste artropatie rimane sconosciuta sebbene la risposta al trattamento sostitutivo e
talvolta alla terapia antibiotica suggerisca una causa infettiva, forse batterica. E’ sempre indicata
un’artrocentesi con successivo esame morfologico e colturale del liquido articolare per documentare la
natura dell’infiammazione. Nei pochi casi di artrite batterica con coltura del liquido articolare positiva, i
patogeni isolati appartenevano alla famiglia delle mycoplasmataceae (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma
species).
All’esordio non è eccezionale una neutropenia (probabilmente di origine tossica) che regredisce
rapidamente con la terapia sostitutiva.
L’esordio può verificarsi poco dopo vaccinazione antipolio orale (vaccino di Sabin con virus vivo attenuato)
con tutti i sintomi di una poliomielite paralitica (VAPP: Vaccine Associated Paralytic Poliomyelitis); non è
chiara la ragione per cui il virus attenuato può provocare la malattia nei soggetti affetti da
Agammaglobulinemia. La VAPP può condurre ad exitus o esitare in paralisi flaccida ed atrofia muscolare.
L’attuale sostituzione del vaccino Sabin con il Salk (virus ucciso) ha annullato il rischio di questa
complicanza.
Molto raro è l’esordio con diarrea cronica e cachessia, esordio più tipico di una immunodeficienza combinata
grave. Più frequente (nel 10% dei casi) è l’esordio con una gastroenterite acuta di natura infettiva
(Salmonella, Yersinia, Campylobacter, Giardia) o con sintomi gastrointestinali subacuti. Scarsi sono i dati
circa la presenza di disturbi intestinali da celiachia o malattie infiammatorie croniche dell’intestino che vanno
comunque sempre escluse in presenza di sintomi intestinali cronici mediante biopsia intestinale.
NOTA
- Complicanze associate alla malattia
Con l’adozione della terapia sostitutiva, le complicanze più temibili sono diventate: la broncopneumopatia
cronica, l’encefalite e i tumori.
La broncopneumopatia cronica è relativamente frequente nei soggetti agammaglobulinemici in cui la
diagnosi è stata posta con ritardo e che quindi non hanno beneficiato precocemente dell’effetto protettivo
della terapia sostitutiva oppure in quei soggetti che per varie ragioni non hanno eseguito correttamente tale
terapia per scarsa compliance o perché la terapia sostitutiva è stata condotta con un dosaggio insufficiente
oppure con un intervallo tra le somministrazioni troppo prolungato o con utilizzo di immunoglobuline per via
intramuscolare (quindi con un dosaggio insufficiente), tutte condizioni queste che non consentono di
mantenere livelli di IgG sieriche protettivi nei confronti degli agenti infettivi delle vie respiratorie. Peraltro,
l’avere contratto prima della diagnosi anche un solo episodio di broncopolmonite aumenta il rischio di
sviluppare nel tempo una pneumopatia cronica, a dispetto di una appropriata terapia sostitutiva. Il recidivare
delle infezioni respiratorie delle basse vie porta col tempo alla comparsa di bronchiectasie, di aree
atelettasiche e/o enfisematose e quindi a una progressiva insufficienza respiratoria. L’insufficienza
respiratoria è la causa più frequente di morte in questi pazienti: il 38% delle morti è da attribuire a questa
complicanza.
Un’altra complicanza assai frequente, meno grave ma molto invalidante per il paziente, è la sinusopatia
cronica presente pressoché costantemente dopo la prima o seconda decade di vita e scarsamente
influenzata nel suo decorso dalle immunoglobuline endovena e dal trattamento antibiotico. Si accompagna
frequentemente a poliposi nasale la cui patogenesi è sconosciuta e non appare correlata con la presenza di
atopia.
L’encefalite da Enterovirus, in modo particolare da Echovirus, si presenta con una frequenza del 5-15% dei
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pazienti con XLA e ha una prognosi infausta nella maggior parte dei casi.
Anche i tumori rappresentano una complicanza della XLA. A seconda delle varie casistiche è stata riportata
un’alta prevalenza di linfomi e di tumori del colon-retto. Questi ultimi, in particolare, sono stati osservati nella
XLA con una frequenza di 30 volte superiore all’atteso.
Un’altra complicanza, legata quest’ultima al trattamento sostitutivo con immunoglobuline endovena più che
alla malattia, è l’infezione da virus dell’epatite C. Il rischio di trasmissione di questa infezione può essere
adeguatamente controllato da un adeguato trattamento fisico-chimico e da attenta sorveglianza degli
emoderivati.
Le principali cause di morte sono rappresentate dalle complicanze a carico dell’apparato respiratorio e dai
tumori. L’incidenza varia a seconda delle diverse casistiche descritte in letteratura e solo studi prospettici a
lungo termine permetteranno di definire meglio tale dato.
Criteri diagnostici
Criteri di diagnosi che si ritiene debbano essere soddisfatti per effettuare un'esenzione per malattia rara
ELEMENTI CLINICI
Come già dettagliatamente riportato nel paragrafo precedente gli elementi clinici essenziali per la diagnosi
sono:
- infezioni ricorrenti delle basse e/o alte vie respiratorie ad esordio dopo il primo anno di vita e sostenute
soprattutto da patogeni capsulati
- qualsiasi episodio di infezione grave: sepsi, meningite/meningoencefalite, piodermite, osteomielite o artrite
settica
- diarrea cronica di natura infettiva associata a scarso accrescimento
DATI LABORATORISTICI
Soggetti di sesso maschile e femminile che presentano bassi valori in genere di tutti gli isotipi delle
immunoglobuline sieriche (IgG, IgA e IgM), con assenza di linfociti B circolanti (2%), valutati in
citofluorimetria mediante l’espressione del CD19 e del CD20.
Il valore delle immunoglobuline sieriche deve essere confrontato con quello dei soggetti normali della stessa
età e non con quelli dell’adulto.
L’elettroforesi delle proteine sieriche ha scarsa validità a fini diagnostici.
ELEMENTI STRUMENTALI
Non applicabile.
ELEMENTI GENETICI/BIOLOGIA MOLECOLARE
- Agammaglobulinemia X-recessiva (XLA)
La diagnosi di certezza di XLA può essere posta sulla base del fenotipo clinico/immunologico solamente in
presenza di una storia familiare positiva (presenza di maschi affetti anche in altre generazioni della linea
materna). Nel caso invece di pazienti maschi con storia familiare negativa, e quindi a presentazione
sporadica (circa il 70% dei casi), la diagnosi di certezza di XLA può essere posta soltanto con l’analisi di
mutazione del gene Btk o mediante la valutazione della espressione della proteina Btk.
- Agammaglobulinemia autosomica recessiva
Nel caso di soggetti con Agammaglobulinemia di sesso femminile o di maschi che non presentano mutazioni
di Btk, si pone il sospetto di AAR. In questo caso la conferma genetico/molecolare richiede che venga
eseguita l’analisi di mutazione dei geni finora identificati come causa di questa forma, e cioè: analisi di
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mutazione del gene che codifica per la catena mu, per la catena lambda 5, per la Ig alfa e Ig beta del BCR e
per la proteina citoplasmatica BLKN. Distinguere le forme X-recessive dalle autosomiche recessive è di
estrema importanza per un corretto consiglio genetico.
NOTA
Per gli aspetti comuni a tutte le malattie rare di origine genetica consulta il documento: ''L'attività di
genetica medica e la diagnosi di malattia rara''.
ULTERIORI ELEMENTI (NON ESSENZIALI PER LA DIAGNOSI)
Non applicabile.
CONDIZIONI CLINICHE CORRELATE CON LA PATOLOGIA IN OGGETTO DA NON CERTIFICARE
Non applicabile.
NOTE
- Invio dei campioni per la diagnosi genetica
Il sequenziamento dei geni responsabili dell’Agammaglobulinemia è un’analisi costosa che richiede
competenza ed esperienza. Da qui la necessità di identificare un centro regionale o pochi centri a livello
nazionale ai quali inviare i campioni. La Clinica Pediatrica degli Spedali Civili di Brescia è considerato centro
di riferimento nazionale per queste analisi.
Per eseguire queste analisi è necessario inviare:
- 1 provetta contenente 5 ml di sangue in EDTA.
I campioni vanno inviati a temperatura ambiente al seguente indirizzo:
BRESCIA: Prof. Alessandro Plebani
Laboratorio di Genetica Pediatrica
Istituto di Medicina Molecolare "A. Nocivelli"
Clinica Pediatrica - Spedali Civili
P.le Spedali Civili 1
25123 Brescia
L'invio dei campioni dovrà essere accompagnato da n° 1 impegnativa del Servizio Sanitario Nazionale
debitamente compilata (data del prelievo, generalità del paziente con luogo e data di nascita e luogo di
residenza, numero di tessera sanitaria, numero di codice fiscale; codice di esenzione; causale: screening
molecolare per BTK, o screening molecolare per Agammaglobulinemia autosomica recessiva).
I campioni vanno inviati dal lunedì al mercoledì di ogni settimana.
I risultati della analisi di mutazione sono disponibili entro 2 mesi.
- Counseling genetico - Identificazione dello stato di portatore
Posta diagnosi di XLA è importante verificare se la madre è portatrice della malattia. Lo stato di portatore di
malattia non si associa ad alcuna sintomatologia clinica né ad alcuna alterazione dei parametri
immunologici.
Se sono presenti più maschi affetti in diverse generazioni della linea materna, la condizione di portatrice
sana della madre è sicura e quindi non è necessaria la conferma mediante analisi molecolare.
Il problema si pone in assenza di maschi affetti in altre generazioni. In questo caso l’identificazione dello
stato di portatore della malattia è di estrema importanza per il consiglio genetico: se portatrice, la madre
presenta un rischio del 50% di trasmettere la malattia nelle gravidanze successive ai feti di sesso maschile;
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se non è portatrice - e quindi la malattia potrebbe essere insorta per una mutazione de novo nelle cellule
germinali - il rischio di ricorrenza di prole affetta può essere considerato pressoché nullo. A questo fa
eccezione il solo caso di mosaicismo germinale, condizione nella quale, a livello ovarico, la mutazione è
presente in una quota variabile delle cellule della linea germinale.
L’identificazione dello stato di portatore di malattia può essere esteso anche agli altri collaterali di sesso
femminile del ramo materno (zie materne, sorelle del paziente) in età fertile (età superiore ai 14 anni).
Lo stato di portatore viene dimostrato ricercando nel candidato la stessa mutazione osservata nel paziente.
Lo stato di portatore può essere ricercato anche per le forme autosomiche recessive di
Agammaglobulinemia.
L’identificazione dello stato di portatore viene eseguito inviando il campione del/i candidato/i secondo le
modalità sopra riportate.
- Diagnosi prenatale
Come per tutte le malattie a gene responsabile noto, sia nelle portatrici di XLA che nelle forme di AAR, con
entrambi i genitori portatori di mutazione, è possibile la diagnosi prenatale. Prima di procedere alla diagnosi
prenatale, è indispensabile che la coppia venga avviata a consulenza genetica, nel corso della quale
dovranno anche essere illustrate in dettaglio le caratteristiche della malattia e le possibilità di cura
attualmente disponibili.
Criteri terapeutici
TERAPIE MEDICHE
I. Terapia sostitutiva con Immunoglobuline
Il trattamento sostitutivo con immunoglobuline rappresenta la terapia elettiva per l’Agammaglobulinemia.
Attualmente, in Italia questa terapia può essere effettuata sia con preparati per via endovenosa (IVIG) che
con preparati per via sottocutanea (IGSC).
I.I Terapia sostitutiva con Immunoglobuline per via endovenosa (IVIG)*
Preparato: tutti i preparati attualmente disponibili in Italia possono essere considerati ugualmente efficaci.
Tuttavia non possono essere considerati equipollenti quanto ad effetti collaterali. Pertanto, se un paziente
tollera bene un preparato è opportuno che continui il trattamento con questo preparato, per converso, di
fronte al ripetersi di effetti collaterali è bene provare un preparato ottenuto con una differente metodica.
Dosaggio
Il dosaggio di 400 mg/kg/21 giorni consente in genere di mantenere livelli di IgG sieriche superiori a 500
mg/dl, limite minimo considerato protettivo.
Nel caso questi livelli non consentano un adeguato controllo degli episodi infettivi può essere opportuno
mantenere livelli di IgG sieriche pre-infusione più elevati.
Se i livelli sierici di IgG, controllati prima di ogni infusione, risultano < 500 mg/dl è opportuno aumentare il
dosaggio di IVIG a 500 mg/kg/21 giorni od oltre (a giudizio del medico) o ridurre l’intervallo di tempo tra le
somministrazioni di IVIG a 15 giorni.
Cosa fare prima di iniziare la terapia sostitutiva con Immunoglobuline
1. Chiedere al paziente o, se questo è un minore, al genitore o a chi ne fa le veci, il consenso informato alla
somministrazione delle immunoglobuline stesse dopo avere illustrato in modo dettagliato e comprensibile i
benefici e i rischi di un tale trattamento.
2. Eseguire un prelievo ematico per:
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- immunoglobuline sieriche (IgG, IgA, IgM), emocromo, transaminasi
- markers epatite B e C (HBV-DNA, HCV-RNA) e HIV (HIV-RNA)
- azotemia, creatinina
3. Iniziare l’infusione secondo questo schema (bambino sopra i 20 Kg):
- prima ora: 30 ml
- seconda ora: 60 ml
- terza ora: 90 ml
- quarta ora: 120 ml
- ore successive: 120 ml/ora
L’incremento progressivo della velocità di infusione va praticato senza fretta ma adattato al singolo paziente:
se questo presenta malessere nel corso dell’infusione, soprattutto nel corso delle prime infusioni, la velocità
va subito rallentata.
Se il paziente ha un peso inferiore ai 20 Kg, la velocità di infusione non deve comunque superare i 60
ml/ora.
Cosa fare prima di ogni infusione
1. raccogliere una attenta anamnesi delle infezioni recenti e un accurato esame obiettivo. La presenza di
febbre in atto (> 38,5 °C) può costituire, a giudizio del medico, una indicazione a rinviare la
somministrazione di immunoglobuline endovena.
2. registrare in cartella clinica la quantità e il numero di lotto del preparato di immunoglobuline da
somministrare.
3. prelevare un campione ematico ed inviarlo al Laboratorio per la determinazione delle immunoglobuline
sieriche. I valori vanno controllati prima di ogni infusione per le prime 4 infusioni e comunque fino al
raggiungimento di livelli di IgG > a 500 mg/dl. In seguito, vanno controllati prima di ogni 4^ infusione secondo
lo schema sottoriportato.
4. ogni 3 mesi eseguire le prove di funzionalità epatica (SGOT, SGPT) e renale (azotemia, creatinina).
Tempo 0
(prima della 1^ infusione)
- Emocromo, Immunoglobuline, SGTO, SGPT, azotemia, creatinina, HCV-RNA, HBV-DNA, HIV-RNA
Prima della 2^, 3^, 4^ infusione
- Immunoglobuline
Ogni 4^ infusione
- Emocromo, Immunoglobuline, SGOT, SGPT, azotemia, creatinina
Reazioni alla somministrazione di Immunoglobuline per via endovenosa
Gli effetti collaterali legati alla somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa sono di due tipi
principali:
- reazioni allergiche e/o infiammatorie, che possono essere di natura vasomotoria o anafilattoidi e vere
reazioni anafilattiche
- trasmissione di agenti infettivi per via endovenosa
1. Reazioni di natura vasomotoria o anafilattoidi caratterizzate dalla comparsa, in genere entro i primi 30
minuti dall’inizio della infusione, di dolore addominale, dolore lombare, nausea e vomito, febbre, cefalea,
mialgie e astenia che possono durare anche per alcune ore dopo il termine della infusione. In genere non si
ha dispnea né ipotensione.
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Queste reazioni compaiono in genere durante le prime infusioni e in occasione di episodi infettivi multipli e
cronici in quanto è verosimilmente in gioco una reazione di tipo Herxheimer con liberazione massiva di
endotossine da parte dei numerosissimi batteri distrutti a opera delle immunoglobuline infuse.
Cosa fare?
a) Sospendere l’infusione. L’infusione può essere poi ripresa dopo alcuni minuti diminuendone la velocità
b) Se è presente febbre e/o cefalea e/o mialgie, somministrare paracetamolo prima della ripresa
dell’infusione
c) Nelle infusioni successive a quella in cui il paziente ha presentato sintomi sistemici può essere indicato, a
giudizio del medico, somministrare prima dell’infusione corticosteroidi (idrocortisone 10 mg/Kg nel bambino e
da 100 a 500 mg nell’adulto a seconda dell’entità della pregressa reazione) e antiistaminici (clorfenamina 0,1
mg/Kg nel bambino e 10-20 mg nell’adulto) per via endovenosa circa 1 ora prima dell'inizio dell'infusione.
Se l’unico sintomo presentato è stato la febbre è sufficiente premedicare con paracetamolo.
d) Se la reazione è stata severa, si raccomanda di provare un preparato ottenuto con un diverso metodo di
preparazione; il nuovo preparato va infuso con gli stessi accorgimenti di una prima infusione.
2. Reazioni anafilattiche che si presentano con i sintomi classici di una reazione anafilattica IgE-mediata:
dispnea, orticaria, vomito, collasso cardiocircolatorio e perdita di coscienza fino al vero e proprio shock.
Sono rare e in genere compaiono nel corso delle prime infusioni e all’inizio della infusione.
Cosa fare?
a) Sospendere immediatamente l’infusione e chiamare il rianimatore.
b) E’ fondamentale mantenere pervio l’accesso venoso, precedentemente utilizzato per l’infusione delle
immunoglobuline che potrà essere necessario in caso di shock per somministrare liquidi e farmaci
d’emergenza (oltre all’adrenalina anche altri vasoattivi e broncodilatatori).
c) Somministrare ossigeno se necessario.
d) Somministrare adrenalina 1:1.000 intramuscolo nella coscia alla dose di 0.01 ml/Kg nel bambino fino a 50
Kg, 0,3-0,5 ml (300-500 µg) nell’adulto, ripetibile dopo ogni 5-10 minuti.
e) Somministrare quindi clorfenamina (0,1 mg/kg nel bambino e 10-20 mg nell’adulto) intramuscolo o
lentamente endovena (diluito in 100 ml di soluzione fisiologica).
f) Somministrare idrocortisone (10 mg/Kg del bambino e 100-500 mg nell’adulto) intramuscolo o endovena in
tutti i casi per prevenire la fase ritardata.
g) Se non vi è pronta ripresa delle condizioni generali e cardiocircolatorie, somministrare adrenalina
1:10.000 1-2 ml/minuto per via endovenosa, ripetibile ogni 5-10 minuti. Al bolo si può far seguire infusione
continua endovenosa di 1-4 µg/Kg/minuto della stessa soluzione fino alla ripresa della pressione arteriosa.
h) L’infusione non andrà assolutamente ripresa nella stessa giornata anche se si ha una pronta ripresa del
paziente.
i) Nel caso di un soggetto che ha presentato una reazione anafilattica la successiva infusione di
immnoglobuline endovena va praticata in ambiente con assistenza rianimatoria, secondo le modalità
indicate per una prima infusione e con un preparato differente. Se la reazione dovesse ripetersi, la terapia
con immunoglobuline endovena va sospesa e può essere proposta la terapia sostitutiva con
Immunoglobuline sottocute.
L’evento avverso dovrà essere segnalato secondo le modalità previste.
3. Trasmissione di agenti infettivi per via endovenosa
Il processo di frazionamento di Cohn impiegato nella preparazione della frazione gammaglobulinica
garantisce l’eliminazione del virus dell’epatite B e dell’HIV. Proprio grazie a questo trattamento non si è
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verificato un solo caso documentato della trasmissione dell’HIV con le gammaglobuline, neppure negli anni
in cui non era possibile l’identificazione degli emoderivati infetti. Sfortunatamente il virus dell’epatite C è più
resistente al frazionamento di Cohn e questo spiega i casi di epatite C riportati in letteratura. E’ stato
pertanto raccomandato alle case produttrici di IVIG di prevedere nel processo di produzione un trattamento
a pH acido, con pepsina o con calore, che inattivi il virus dell’epatite C. Peraltro oggi vengono correntemente
usati i test per l’identificazione e quindi l’eliminazione di donazioni e di lotti di emoderivati a rischio di
trasmettere HIV, HBV, e HCV e quindi il rischio di trasmissione di queste malattie è ulteriormente ridotto. E’
comunque di estrema importanza mantenere aggiornata la sorveglianza della trasmissione di malattie virali
da somministrazione di Immunoglobuline.
I.II Terapia sostitutiva con Immunoglobuline per via sottocutanea (IGSC)
La terapia sostitutiva con immunoglobuline può essere effettuata anche con preparati da somministrare per
via sottocutanea. In questo caso il dosaggio è di 100-150 mg/kg/settimana. L’efficacia di questa via di
somministrazione è sovrapponibile a quella per via endovenosa (IVIG). La via sottocutanea presenta alcuni
vantaggi rispetto alla via endovenosa: consente di raggiungere livelli di IgG più costanti nel tempo e può
essere somministrata a domicilio liberando il paziente dalla necessità di recarsi in Ospedale. Rispetto alla
via endovenosa, in cui la somministrazione delle immunoglobuline viene eseguita una volta ogni 21-28
giorni, la somministrazione per via sottocutanea richiede una o più somministrazioni settimanali a seconda
del peso del paziente.
Le reazioni sistemiche alla somministrazione per via sottocutanea sono inferiori rispetto a quelle per via
endovenosa (1% verso il 4%). Nella via sottocutanea ovviamente sono più frequenti le reazioni locali, mai
gravi e spesso transitorie.
Nella scelta dei pazienti idonei a ricevere le immunoglobuline per via sottocutanea, vanno considerati alcuni
parametri quali: la tollerabilità nei confronti del preparato somministrato, le condizioni cliniche presentate dal
paziente, la compliance del paziente e della famiglia oltre che l’affidabilità e la capacità del paziente e della
famiglia a gestire la terapia a domicilio. E' necessario che i pazienti che scelgono la via di somministrazione
sottocutanea vengano adeguatamente istruiti mediante un periodo di addestramento da parte di personale
sanitario qualificato. Il periodo di formazione in ospedale è mediamente di 4-8 settimane, da adattare poi ad
ogni singolo paziente /familiare, per insegnare la modalità e la tecnica di esecuzione della terapia, ma anche
per fare loro conoscere i fattori che controindicano l’esecuzione della terapia, come riconoscere gli eventi
avversi e quali misure intraprendere in caso di insorgenza degli stessi.
* NOTA
Si segnala che, al fine di agevolare il percorso assistenziale del paziente, specifiche indicazioni regionali
(DGR VIII/8884 del 20/01/2009) consentono la somministrazione ambulatoriale della terapia infusiva cronica
anche in un presidio ospedaliero più vicino al domicilio del paziente.
Tale struttura sanitaria svolge una funzione esclusivamente erogativa sulla base di quanto prescritto dagli
specialisti del Presidio di Rete, ai quali spettano la sorveglianza periodica e la gestione delle eventuali
modifiche al percorso terapeutico e assistenziale.
II. Terapia antinfettiva
I pazienti con Agammaglobulinemia nonostante il trattamento sostitutivo con immunoglobuline possono
andare incontro ad episodi infettivi per i quali è indicato un trattamento aggressivo e tempestivo. La scelta
dei farmaci da utilizzare dovrà essere guidata da criteri clinici ed eziologici (antibatterici, antivirali, antifungini
e antiparassitari).
III. Terapia di supporto
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I pazienti con Agammaglobulinemia, a causa della variabilità clinica della malattia, possono aver bisogno di
terapie di supporto come vitamine, integratori, probiotici e trattamenti topici di vario tipo.
INTERVENTI CHIRURGICI
Pazienti con Agammaglobulinemia possono richiedere interventi chirurgici specifici, ad esempio currettage
dei seni paranasali, lobectomie, ecc.
PIANO RIABILITATIVO
Tipo intervento
Assistenza psicologica e/o psichiatrica
Fisioterapia respiratoria e/o motoria
Indicazioni
Trattandosi di una malattia cronica, presente dalla
nascita, per i pazienti con tale patologia già da
bambini può essere difficile accettare la malattia.
La vita familiare - psicologica, sociale ed economica - é spesso dominata dal problema della malattia
e da adulti anche la vita di relazione può essere
spesso difficile. E' molto importante quindi garantire un supporto specialistico al paziente e all’intero
nucleo familiare nelle diverse fasi evolutive della vita.
Le infezioni delle alte e basse vie respiratorie e le
complicanze polmonari (esempio malattia polmonare cronica) ad esse associate, sono relativamente
frequenti nei pazienti con Agammaglobulinemia e
rappresentano una delle maggiori cause di mortalità e di inabilità di questi pazienti. Pertanto è necessario instaurare sia a scopo profilattico che a scopo terapeutico la fisioterapia respiratoria secondo
modalità concordate con il fisiatra e/o il fisioterapista, avvalendosi dei presidi più utili.
Nei pazienti con interessamento osteo-articolare è
necessario instaurare sia a scopo profilattico che a
scopo terapeutico, la fisioterapia motoria.
NOTA
- Vaccinazioni ed agammaglobulinemia
Nella Agammaglobulinemia non vanno mai somministrati vaccini costituiti da virus vivi attenuati. I familiari
possono invece venire vaccinati contro il morbillo, la rosolia e la parotite dal momento che non si verifica
trasmissione ambientale di questi virus. Anche la vaccinazione contro la varicella è raccomandata nei
familiari suscettibili di questi pazienti. Anche se il rischio di trasmissione del virus vaccinale al paziente
immunodeficiente è possibile, questo rischio è molto basso e l’infezione che ne deriva ha un decorso
benigno a differenza del potenziale decorso grave che potrebbe assumere l’infezione naturale.
I vaccini costituiti da patogeni uccisi o da antigeni purificati (DTP, Hib, antiepatite B) non sono mai dannosi in
queste patologie. Pertanto la loro somministrazione nei primi mesi di vita, quando ancora non è stata posta
la diagnosi, non comporta alcun pericolo anche se l’efficacia protettiva è dubbia. Comunque una volta posta
la diagnosi, il trattamento con immunoglobuline endovena rende inutili l’inizio o il proseguimento delle
vaccinazioni.
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Aspetti assistenziali
Prevista invalidità civile (età adulta)
Prevista indennità integrativa (età pediatrica)
PROVVEDIMENTI LEGGE 104/1992
Per le caratteristiche di patologia cronica che necessita di periodici controlli ospedalieri e di terapia per tutta
la vita, che va incontro a complicanze a lungo termine e a vari gradi di disabilità, i pazienti con
Agammaglobulinemia ed il loro nucleo familiare hanno diritto ad accedere ai permessi previsti dalla Legge
104/92.
NOTA
Per gli aspetti comuni a tutte le malattie rare consulta il documento: ''Tutele sociali per i pazienti affetti da
malattia rara''.
Monitoraggio
ELENCO DEGLI ESAMI/VISITE DA PROPORRE AL PAZIENTE DURANTE IL FOLLOW-UP CLINICO
Esame/Procedura
- Esami colturali e parassitologici
- Prove di funzionalità respiratoria
- Eco addome
- TC polmonare ad alta risoluzione
- TC dei seni nasali e paranasali
- HCV RNA
- HIV RNA
- HBV DNA
- Emocromo
- Dosaggio pre-infusione di IgG, IgA, IgM
- Transaminasi
- Azotemia, creatinina
esame colturale dell’espettorato
Valutazione clinica
Indicazioni
Valutazioni da eseguire su indicazione clinica
Ogni 12 mesi
Almeno ogni 3 mesi
Almeno ogni 3 mesi
ELENCO DEGLI SPECIALISTI DA COINVOLGERE
Visita specialistica
- Otorinolaringoiatra
- Pneumologo
- Fisiatra
- Auxo-endocrinologo
- Gastroenterologo
- Infettivologo
Indicazioni
Specialisti da coinvolgere su indicazione clinica
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SVILUPPO DI DATASET MINIMO DI DATI
Dati anamnestici e di base
Dosaggio immunoglobuline sieriche alla diagnosi
Linfociti B alla diagnosi
Età e sintomi di esordio
Dati anagrafici e storia familiare
INDICI DI OUTCOME
Indicatori di oucome annuale: livello pre-infusionale delle IgG sieriche
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Bibliografia essenziale
International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies,
Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, et al. Primary
immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1161-78.
Plebani A, Soresina A, Rondelli R, Amato GM, Azzari C, Cardinale F, et al. Italian Pediatric Group for XLAAIEOP. Clinical, immunological, and molecular analysis in a large cohort of patients with X-linked
agammaglobulinemia: an Italian multicenter study. Clin Immunol. 2002 Sep;104(3):221-30.
AIEOP - Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica - Comitato Strategico e di Studio
Immunodeficienze. Agammaglobulinemia X-recessiva: protocollo diagnostico e terapeutico. Available from:
https://www.aieop.org/stdoc/raccomandazioni/racc_xla_2001.doc
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Il presente documento è stato prodotto nell'ambito del progetto: Sviluppi della rete
regionale per le malattie rare in Lombardia - d.g.r. n.VII-9459 del 20/05/2009
Redazione a cura degli specialisti dei Presidi di Rete
Contenuti aggiornati a Dicembre 2010
Ulteriori revisioni:
05-2016
Per l'elenco completo dei partecipanti al progetto consulta il documento
''Composizione del gruppo di lavoro''
Per ulteriori informazioni:
Web: http://malattierare.marionegri.it - E-mail: [email protected]
Telefono: 035-4535304 - Fax: 035-4535373
Riferimenti bibliografici
I contenuti del presente documento possono essere utilizzati citando la fonte originale:
Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a:
AGAMMAGLOBULINEMIA - codice esenzione RCG160
A cura degli specialisti della Rete Regionale per le Malattie Rare - Lombardia
Contenuti aggiornati a Dicembre 2010
Ulteriori revisioni:
05-2016
http://malattierare.marionegri.it/content/view/111/107
Stampato il: 25/05/2016
Rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle
malattie rare ai sensi del d.m. 18 maggio 2001, n. 279
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