vitamina H e Forum

CATtando sotto la pioggia
Immunostimoliamoci
Stefano Miceli Sopo
Dipartimento di Pediatria, Policlinico “A. Gemelli”, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
[email protected]
La musica confacentesi
sento il mitico Franco Panizon concludere, coerente da
una vita, un suo commento 1: “… un pediatra che decida
di utilizzare un IS, di fronte a una condizione di alta ricorrenza delle ARTI non commette una sciocchezza, ma
semplicemente utilizza, allo stato delle conoscenze, e in
assenza di regole migliori, un tipo di intervento largamente sperimentato sul bambino, probabilmente efficace, di costo molto contenuto e con un ottimo profilo
di sicurezza. Segue, dunque, le indicazioni generiche di
una buona pratica clinica”. Un altro lampo ed ecco l’amico Giuseppe Di Mauro 2, non da solo: “Considerato che
l’IRR è destinata in ogni caso a guarire, nei bambini che
preoccupano i genitori e che diventano un problema di
gestione per il pediatra, non deve scandalizzare l’uso di
un immunostimolante più o meno correttamente sperimentato”. Mi vengono in mente anche altre cose, ad
esempio le parole di Susanna e Mimì 3, a dire il vero a
proposito di altro, che fornirebbero una motivazione
non propriamente scientifica a certo agire: “Nonostante
ciò, sebbene l’esistenza e l’entità del beneficio non siano note, il costo di non far nulla è percepito come alto,
mentre quello di questo intervento come relativamente basso”.
Cecilia, che ha ascoltato i miei ricordi (avevo attivato il
vivavoce), si illumina e fa: “Dai, facciamolo!”. Ci conosciamo da anni, siamo in confidenza, ma io recalcitro nonostante l’intenerimento cardiaco, guardando il pavimento le mormoro: “No guarda, pensiamoci un attimo
a mente fredda, adesso siamo presi dai sentimenti. Vediamoci domani, non è necessario che porti Metello”.
Ricordate ancora? Ci riprovo, spero non vi spiaccia.
Questo Topcat va assunto in compagnia della musica di Bill Evans, tanto bella quanto semplice. L’album è
“Verve Jazz Masters 5”, la dedica automaticamente per
Alfredo Boccaccino e Nicola Oggiano, due maestri.
Una storia di ordinaria ordinarietà
Metello, ha quattro anni, una madre commessa in un
negozio di articoli sportivi, il padre se ne è andato di
casa due anni prima, i nonni vivono a 700 km di distanza, cose che capitano. L’anno prima ha iniziato
la scuola materna, quella vicino casa. Ha conosciuto
tanti bambini, ha imparato tante cose nuove, si diverte, parla meglio, mangia un po’ di più. Ma, mannaggia, la febbre, la tosse e il mal di gola, nonché qualche otite acuta, lo hanno flagellato, ha cominciato ad
Ottobre e ha finito ad Aprile, una volta al mese come
minimo. Bisogna ammettere che ogni volta, come è
giusto che sia, Metello torna ad essere un fiore e sta
benissimo anche adesso, davanti a me. Invece Cecilia,
la madre, la vedo esausta e spaventata, dimostra più
dei suoi 30 anni. Mi dice, Cecilia, che lo sa bene che
queste sono cosucce, che bisogna ringraziare il Cielo
per come sta Metello. Ma, intanto, quando ha la febbre proprio pimpante non pare e, poi e soprattutto, il
padrone del negozio le ha detto che tutti ’sti giorni di
assenza non li tollererà più. E lei come farebbe? Metello al negozio non se lo può portare e a scuola si diverte ed impara, non possiamo fare proprio niente?
Mi accorgo che mi si intenerisce il cuore, riuscirò a rimanere ragionevole?
Ci penso un po’ più di un attimo
E per i preliminari, come faccio sempre, mi pongo 5
domande, potete farlo anche voi, le ho messe nel Box
1 insieme con le possibili soluzioni. Dopo aver risposto, ho un nuovo lampo di memoria e ricordo che al
marzo 2003 avevo già dato un’occhiata. A quella data era disponibile una Revisione Sistematica (RS) con
metanalisi, a firma di Arturo Berber e Blanca Del Rio
Navarro 4. Ci possiamo fidare di Arturo, ha interesse a
non trascurare nulla che possa agevolare gli immu-
Lo ammetto, è troppo facile
Vengono in mente gli immunostimolanti (IS), quelli da
banco, che fa, ci provo? Se ne è detto e ascoltato, scritto e letto a iosa, e chi la vuole cotta e chi la vuole cruda.
Miracolosamente, la mia memoria ha dei lampi e così
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Box 1. Cinque domande preliminari.
1. Ritieni che l’attendibilità dei risultati di uno studio sia direttamente proporzionale alla sua qualità metodologica?
2. Ritieni utile che chi, con fatica e sacrificio, lavora per offrirti una sintesi delle evidenze scientifiche disponibili al momento su di una certa questione,
metta in risalto anche la qualità metodologica dei singoli studi?
3. Ritieni corretto che nel trarre le conclusioni su di una certa questione vengano posti sullo stesso piano i risultati di studi di buona qualità metodologica e quelli di studi di qualità metodologica meno buona o decisamente scadente?
4. Ritieni utile che di un certo risultato, oltre che la significatività statistica, si sottolinei la sua rilevanza clinica, magari immaginando scenari diversi
ove quello stesso risultato possa avere diversa importanza?
Risposte possibili, valide per tutte le 4 domande: a) Sì, b) No, c) Qualche volta, d) Non saprei, e) Non ho compreso bene la domanda
nostimolanti, la ditta messicana produttrice dell’OM85 ha sponsorizzato lo studio (Arturo è messicano),
lui proprio è stato direttore medico dal 1995 al 2000
per la stessa ditta. Quindi studi a favore, soprattutto
dell’OM-85, non ne avrà esclusi senza buoni motivi,
casomai ne potrebbe aver incluso di poco validi, ma
su questo vigilammo insieme ad alcuni amici del Forum ebm-ped di Pediatria on Line.
barcherò l’onere di ripeterne il percorso, i due lo meritano. Comincio dunque con la RS di Arturo e Blanca 4.
Gli immunostimolanti fino al 2001
Arturo e Blanca ci dicono che l’effetto globale del trattamento con IS consiste in una riduzione del numero
delle Infezioni Respiratorie Ricorrenti (IRR) del 42,7%,
non male parrebbe. Ci precisano, i due, che, tra quelli selezionati, solo 5 studi sono di buona qualità (score
di Jadad > 3) e di questi 5, 3 avevano impiegato l’OM85. Infine, uno solo dei 5 (quello di Collet 6, lo vedremo
un po’ più in dettaglio) ha rispettato i criteri CONSORT,
una guida di buona metodologia medica. I due Autori
ci dicono che molti degli studi, pur inclusi nella metanalisi, avevano importanti difetti metodologici: definizione non soddisfacente degli esiti da valutare, calcolo
della numerosità campionaria non incluso, numerosità
campionaria piccola, cattivo uso dei test statistici, effetti avversi mal riportati, fattori confondenti non analizzati, ecc. E così concludono Arturo e Blanca: “Questa è
la prima RS con metanalisi di studi clinici randomizzati
sulla prevenzione delle infezioni respiratorie delle vie
aeree superiori in bambini che adoperino IS” – e quindi
siamo al più alto grado delle evidenze disponibili fino
Inutile inciso
Vigilare non fa mai male, casomai è stancante, questo sì. Vigilerei se fossi in voi, anche sulle revisioni sistematiche che dicono di adoperare la metodologia
della Cochrane Library. Per esempio, lo scorso 18 settembre chiedevo agli amici dell’ApPAL (www.apalweb.
it) e del Forum ebm-ped: “Ma sono aggregabili gli studi che Zamir e i suoi amici brasileiros 5 hanno aggregato? Sono aggregabili studi su allergeni differenti,
con sistemi di rilevazione del punteggio differenti, su
adulti e bambini, in doppio cieco e in aperto? Insomma, dite che è una RS sulle cui conclusioni possiamo
fare buon affidamento? Hanno incluso l’includibile?
Hanno escluso l’escludibile? Hanno meta-analizzato il
meta-analizzabile?”. Scrive Marina (n.d.r.: Macchiaiolo,
persona veramente in gamba): “Non rispondo e faccio
a mia volta una domanda: Se uno studio clinico mal
condotto può produrre esiti pericolosi, quanto danno può fare una RS che poggia (anche) su studi clinici
mal condotti? Un lettore scaltro può forse accorgersi
dei problemi di metodo in uno studio clinico, ma chi,
persino al top dei metodologi, può accorgersi dei problemi senza aver rivisto a sua volta tutta la letteratura?
Possiamo giudicare una metanalisi senza ripercorrerne il percorso? Temo di no. E chi legge una revisione si
mette a rifare tutto il lavoro? Nel sito di Tom Jefferson
(www.attentiallebufale.it) si parla un po’ di questo problema ma non ho intravisto la soluzione. Che ne pensate, mandiamo alle ortiche le revisioni?”.
Insomma, per Metello e per Cecilia voglio un po’ vedere di vigilare sulle revisioni che potrò trovare, mi sob-
Vallunga, Selva Gardena - Stefano Miceli Sopo
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
CATtando sotto la pioggia
Box 2. Criteri qualitativi degli studi reperiti.
Gli studi di “buona qualità” sono stati così definiti perché hanno rispettato i principali criteri di validità metodologica esposti, per esempio, nelle celeberrime Domande Guida per la lettura critica di un articolo sulla terapia o prevenzione, e hanno permesso un esame della qualità metodologica
sufficientemente approfondito.
Gli studi “oscuri” sono stati così definiti perché presentavano qualche problema riguardo a:
A) modalità di randomizzazione;
B) applicazione del doppio cieco;
C) caratteristiche del placebo;
D) perdite al follow-up;
E) adesione dei pazienti al protocollo;
F) modalità di rilevamento degli esiti.
a quel momento – “Sono necessari altri studi di buona
qualità per mostrare le dimensioni dell’effetto di ogni
singolo IS”. E questa mi pare una corretta osservazione,
loro hanno aggregato tutto e non è detto che l’effetto ottenuto sia ottenibile comunque, a meno che voi
non vogliate dare ad un bambino 5 tra bustine-goccecapsule-spray-sciroppi diversi e tutti insieme. E infine
ci rivelano: “Dopo aver rivisto gli studi clinici pubblicati
sugli IS, comprendiamo come alcuni medici siano riluttanti ad accettare l’uso di questi farmaci”.
Arturo non si voleva fermare, una vita per gli IS la sua, ha
anche scritto un protocollo, “Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children”, per un’altra
revisione nell’ambito della Cochrane Library (CL). La cosa sulla CL alla fine è venuta fuori proprio da poco, era
l’oggetto del commento di Franco Panizon di cui sopra 1,
Blanca ha però fatto di testa sua, ha chiamato Francisco
e fatto fuori Arturo, vedremo dopo se è stata una scelta
opportuna. Nell’attesa noi del Forum ebm-ped di PoL ci
siamo fatti un aggiornamento autonomo.
mo quindi diviso gli articoli in studi di buona qualità e studi oscuri, nel Box 2 ne riportiamo la definizione. Gli studi che noi abbiamo giudicato di buona qualità
non sono gli stessi inclusi nella RS di Arturo e Blanca 4. Tre
tra i 5 migliori studi della suddetta RS sono stati da
noi declassati a “oscuri”: sono quelli di Careddu (Arzneimittelforschung, 1994), Motta (Arzneimittelforschung, 1994) e Ahrens (Therapie Woche, 1984). Due tra
quelli da noi selezionati sono stati pubblicati successivamente alla RS di Arturo e Blanca: sono quelli di Gutierrez et al. del 2001 e di Schaad et al. del 2002 8 9. Fino al
2003, insomma, ne abbiamo selezionati 4 definibili di
buona qualità, Arturo Berber è coautore in due di essi. Nei Box 3-6 sono racchiuse le principali caratteristiche metodologiche e i più interessanti risultati clinici
di questi magnifici 4. Su questi, a nostro giudizio, si dovevano fondare le proprie decisioni cliniche al Marzo
2003. Un quinto, quello di Paupe del 1991 10, non ci ha
convinto fino in fondo. Noi lo abbiamo escluso dalla
ristretta cerchia dei migliori, per chi volesse però rendersene personalmente conto, un riassuntino si può
trovare nel Box 7. Essenzialmente, il problema dello
studio di Paupe è che non ci importa molto di conoscere quanti bambini non avranno neanche una IR
per merito dell’IS se, per esempio, la rimanente percentuale ne ha avuto solamente una: non daremmo
mica un IS per 3 mesi, per dire, solamente per evitare
quell’unica IR. Noi vogliamo sapere quanti bambini
non avranno tante IR, consapevoli che “tante” è vago e che ognuno potrebbe averne una personalissima idea. Di certo, però, “tante” non può corrispondere ad una IR.
La Revisione a cura del Forum ebm-ped
Abbiamo voluto dare un bel peso all’attenzione metodologica, in onore alle 4 domande del Box 1, abbia-
Dopo il 2003 poca roba
Sono trascorsi 4 anni, meglio dare un’altra occhiata, non
trovo però nulla di rilevante. Per dimostrarvi che l’occhiata l’ho data vi dico comunque di ciò che ho trovato:
• Pozzi E, et al., Monaldi Arch Chest Dis 2004. Impossibile accedere al testo integrale per me, comun-
Vallunga bis, Selva Gardena - Stefano Miceli Sopo
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
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que nell’abstract si scrive che l’incidenza media, nei
6 mesi di osservazione, delle IR fu di 1,2 episodi nel
gruppo di bambini trattati con Lantigen B e di 1,6
nel gruppo trattato con placebo. Gli Autori sottolineano come ciò comporti una riduzione relativa del
rischio di avere una IR pari al 35,7% e ciò è indubbiamente vero. Però, cari amici, se ridurre le IR del
35,7% suona allettante, che ne dite di una riduzione
pari a meno di mezzo episodio di IR in 6 mesi? Meno
allettante? Direi di sì, eppure è proprio quello a cui
corrisponde quel 35,7% di Pozzi et al. Attenti dunque a valutare la bontà di un trattamento solamente
tramite le misure di efficacia relative.
• Chen AH, et al., Zhonghua Er Ke Za Zhi 2004. Ancora sul Lantigen B. Riassunto non disponibile,
impossibile per me reperire il testo integrale, che
sarebbe comunque in cinese, non propriamente
la mia seconda lingua.
• Del Rio Navarro BE, et al., Allergol Immunopathol
2003. Questo è di Blanca, Arturo è ancora presente. Ci dicono che, dopo 6 mesi, i 20 bambini trattati con OM-85 presentarono, mediamente 2,8 episodi di IR, mentre i 20 bambini trattati con placebo ne presentarono 5,2. Bella differenza, peraltro
statisticamente significativa (p < 0,001). Ma i pazienti randomizzati erano 54, e 14 di essi, cioè il
26%, sono stati esclusi dall’analisi finale dei dati,
troppo, inaccettabile e voi, lettori della RIAP, lo sapete bene. Erano comunque bambini con deficit
di sottoclassi di IgG, difficilmente generalizzabile
il risultato se pure si volesse a tutti i costi.
Carlos, Blanca e gli altri alcune cose carine ce le dicono. Loro hanno guardato agli studi in doppio cieco e
per trovarli hanno anche esaminato alcune revisioni.
Bene, nel caso dell’IS D53, ci dicono Carlos, Blanca e
gli altri, hanno incontrato due revisioni 12 13 “que citan
los mismos estudios con diferentes resultados”. Interessante, no? Della serie “Galbani vuol dire fiducia”. Solo
Galbani però.
I nostri amici messicani ce ne dicono altre di cose carine. Per esempio che, nel caso dell’OM-85, 8 studi
poterono fornire dati utilizzabili per la metanalisi. E,
paradossalmente, lo studio di Collet et al. 6, che era
stato giudicato dalla RS del 2001 di Arturo e Blanca 4
il migliore e l’unico che aveva rispettato i criteri CONSORT, non è tra gli otto. Oppure, che tutti gli studi da
loro reperiti sul pidotimod sono stati pubblicati su di
uno stesso supplemento di una rivista tedesca e sono stati realizzati in Italia. Un improvviso, multiplo e
transitorio interesse italo-germanico.
Le ultime cose carine di Carlos e Blanca. Si sorprendono, loro, che alcuni degli IS acquistabili in Messico
non abbiano alle spalle nessuno studio controllato,
neanche effettuato in altri Paesi. “Come è potuto accadere?” si chiedono. E, in generale, anche degli studi
effettuati, qualcosa circa la loro qualità metodologica
si potrebbe migliorare. Figuratevi, sottolineano, che
solo alcuni studi sull’OM-85 6-9 sono stati pubblicati su
riviste statunitensi con un Impact Factor ragionevole
(> 1) e reperibili su Internet. Casualmente, i 4 studi
sopra menzionati sono quelli inclusi nella revisione
del forum ebm-ped, chiusa ben prima della pubblicazione di quella di Carlos e Blanca 11 e oggetto di una
presentazione al Congresso Nazionale della Società
Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica
(SIAIP) nel 2003, a Riva del Garda.
E giungiamo alfine alle RS di Blanca
senza Arturo
Bellissimo nome, ricorda Nanni Moretti. Come prima
menzionato, Blanca ha scaricato Arturo, s’è data una
mossa, e poco prima della RS sulla CL ha chiamato
Carlos, insieme ad Aaron e ad Alberto hanno prodotto un’altra RS con metanalisi, con lo scopo di analizzare le prove di efficacia relativamente agli IS venduti
in Messico 11, loro sono messicani.
Carlos e Blanca, nessuna discriminazione
Nonostante tutte le cose carine che ci hanno detto,
ad esempio sulla diversa qualità metodologica degli
studi da loro reperiti, gli amici messicani al momento
di aggregare i dati e metanalizzarli mettono dentro
Box 3. Collet et al., Pediatr Infect Dis J 1993 6.
Popolazione
416 bambini, età 6-36 mesi, frequentanti asili nido. Una infezione respiratoria veniva definita dalla presenza
di nuovi sintomi delle vie aeree per almeno 2 giorni che richiedevano una qualunque terapia.
Intervento
OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese, per 3 mesi, con follow-up senza trattamento per altri 4,5 mesi.
Risultati
Il 27,7% dei trattati ha presentato > 4 episodi di infezione delle vie aeree superiore (IR) rispetto al 33,8% del placebo durante
l’intero periodo di studio (p = non significativo). Durante i soli 3 mesi di trattamento il 9,5% del gruppo attivo ha presentato
> 3 IR vs. il 18,3% del gruppo placebo; p < 0,05, NNT = 11,3.
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tutto, differenziando solamente per tipo di IS. Così facendo scoprono che l’uso di alcuni IS (segnatamente
il D53, l’OM-85 e il pidotimod) consente una statisticamente significativa riduzione relativa del rischio di
avere una IR pari al 30%-40%. Quando però dall’esame delle misure di efficacia relativa si passa a quelle
di tipo assoluto, si scopre che detta riduzione corrisponde, secondo la metanalisi di Carlos e Blanca, ad
1 IR in meno, nel caso del pidotimod questa diversa
visione comporta la perdita della significatività statistica. E questo senza fare nessuna discriminazione.
RS della CL ammettono che, a causa della importante
eterogeneità e della scarsa qualità metodologica, i risultati positivi di questa metanalisi devono essere interpretati con cautela. Cosa vorrà dire “con cautela”?
Cambia la nostra decisione clinica se interpretiamo i
risultati di Blanca con audacia o con cautela?
CEE, Coniugare Evidenze ed Esigenze
Cioè la Missione Possibile, di cui dovreste aver già letto sul n. 1 della RIAP 2007. Ci dobbiamo infatti rendere conto che i bambini, e i loro genitori, ci chiedono
aiuto prima che vengano concepiti-realizzati-pubblicati i large, multicenter, double-blind, placebo controlled trials finanziati dalla Pubblica Sanità e invocati da
Blanca a conclusione della sua ultima RS 14. “Ma c’hanno effetti collaterali?” – sbottò qualche anno fa Michele a Napoli – “Toglieteci questo e quello, ma qualcosa dovete darci. Che so, lo zinco? Le vitamine? Perché
cca è n’assedio”. E il mio amico Giuseppe, pediatra di
famiglia siculo-romano, chiede: “Ma allora cosa dobbiamo dargli?” “Niente?” è la interrogativa risposta,
“Non è possibile” è la drastica replica. Manca un rappresentante del Nord, dubito che la sua esigenza sarebbe tanto differente. Il medico, quello che opera con
Buon Senso, e cioè secondo i principi dell’Evidence Based Medicine (EBM), può-deve tener conto di questo tipo di esigenze? Io dico di sì, almeno per il momento
e per la particolare occasione su cui stiamo riflettendo. Le coscienze e le consapevolezze si formano lentamente e con pazienza, si spera che il processo vada
avanti senza spargimenti di sangue, in futuro magari
queste esigenze non ci saranno più, per tanti motivi.
Tenerne conto non significa certamente sbracarsi, per
adoperare un onomatopeismo eufemistico. Non bisogna dimenticare che la recente ed autorevole, nonché
statunitense, Linea Guida (LG) dell’Institute for Clinical
Systems Improvement (ICSI) sulla diagnosi e il trattamento delle affezioni respiratorie nel bambino e nell’adulto 15, mentre si premura di precisare che non si
possono raccomandare echinacea, vitamina C e zinco,
E infine Lei
La tanto attesa, un parto lungo 4 anni, ha meritato un
Digest su Medico e Bambino, a firma del grande Franco Panizon 1, la RS con metanalisi pubblicata nel 2006
nell’ambito della Cochrane Library 14. Riporterò adesso le principali informazioni desumibili che, visto che
l’Autrice principale è sempre Blanca, non è che possono essere così diverse dalla sua precedente RS con
Carlos 11. Infatti, Blanca e i suoi nuovi amici, sempre
messicani, ci dicono che:
• hanno reputato includibili, e metanalizzabili, 34
studi clinici randomizzati e in doppio cieco, per
un totale di 3.877 partecipanti;
• in confronto con il placebo, l’utilizzo dell’IS consente una riduzione media di 1,3 IR, corrispondente ad
una riduzione relativa del rischio pari a 39,7%;
• la qualità metodologica degli studi clinici è
scarsa ed è evidente un alto livello di eterogeneità statistica.
Ora, tra i 34 studi metanalizzati, Blanca e i suoi non
ci mettono quello di Collet et al. del 1993 6, né quello di Shaad et al. del 2002 9, che pure lei stessa con
Carlos 11, oltre che con Arturo 4, aveva giudicato tra i
pochi di buona qualità metodologica. Ci si mette lei
del 2003, quello studio di cui ho poco sopra fuggevolmente detto e che aveva escluso dall’analisi finale
dei dati ben il 26% dei randomizzati. Altre inclusioni
opinabili ve le risparmio. In tutta onestà, gli autori di
Box 4. Jara-Perez e Berber, Clin Ther 2000 7.
Popolazione
200 bambine, età 6-13 anni, abitanti in un orfanatrofio, con almeno 3 IR nei 6 mesi precedenti.
Una infezione respiratoria delle alte vie veniva definita dalla presenza di almeno 1 tra rinorrea, mal di gola o tosse;
una infezione delle basse vie da rantoli crepitanti, sibili, stridore, cianosi per oltre 48 h; l’otite media acuta era
definita come otalgia acuta con iperemia e diminuita mobilità della membrana timpanica.
Intervento
OM-85, 1 capsula/die per 10 giorni/mese per 3 mesi, follow-up per altri 3 mesi.
Risultati
Le bambine del gruppo attivo presentarono mediamente 1 episodio di IR vs. 3 episodi di IR nel gruppo placebo, p < 0,001.
L’80% delle bambine del gruppo attivo ha avuto < 3 IR vs. il 20% di quelle del gruppo placebo, p < 0,001, NNT = 2
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Box 5. Gutierrez e Berber, Chest 2001 8.
Popolazione
54 bambini, età = 1-12 anni, con una media di 12 IR nell’anno precedente. Una infezione respiratoria delle alte
vie veniva definita dalla presenza di almeno 1 tra rinorrea, mal di gola o tosse; una infezione delle basse vie da
rantoli crepitanti, sibili, stridore, cianosi per oltre 48 h; l’otite media acuta era definita come otalgia acuta con iperemia e diminuita mobilità della membrana timpanica.
Intervento
OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese per 3 mesi, trattamento ripetuto in modo analogo dopo 6 mesi.
Risultati
Nel gruppo attivo sono state osservate, in media, 5 IR per bambino e per anno, nel gruppo placebo ne sono state osservate
8, p < 0,001. Il 70% dei bambini del gruppo attivo ha avuto < di 6 IR vs. il 30% del gruppo placebo, p = 0,001, NNT = 2,5.
degli IS non fa proprio menzione. Diciamo che sono
un problema del Vecchio Mondo.
Il Missionario CEE, che al Vecchio Mondo appartiene, dà
un’altra risposta, che tiene anche conto delle domande
riportate nel Box 1, innegabilmente il file rouge di questo Topcat. Non so voi, ma il Missionario CEE risponde
“Sì, certamente sì” a 3 domande su 4, alla terza risponde:
“No, certamente no”, ci mancherebbe. Quindi, sempre
al Missionario CEE, non sta bene fare di tutta l’erba un
fascio come ha ripetutamente fatto Blanca 4 11 14. Il Missionario CEE vuole considerare il giusto grido di dolore
di Michele e Giuseppe, ma anche le migliori evidenze
scientifiche disponibili. Mettendo insieme le due cose, il
Missionario CEE si permette di concludere come segue.
IR/bambino in 6 mesi) 9. I rimanenti 2 mostrano un effetto clinicamente rilevante, ma uno di essi ha un’ambientazione insolita (un orfanatrofio 7) che comporta
uno stile di vita e una promiscuità difficilmente riproducibili, l’altro 8 riguarda una popolazione molto selezionata, bambini con più di 12 IRR l’anno.
Però, però ... bisogna tener conto che questi presidi
hanno quasi tutti un basso costo economico e in effetti avversi. E si potrebbe timidamente dedurre che, almeno per quanto riguarda l’OM-85, l’effetto protettivo
si esplichi principalmente fintanto che il trattamento
venga assunto 6 9, sia maggiore per quei bambini che
hanno un numero elevato di IRR 8 9.
Questa osservazione può-dovrebbe costituire, a mio
parere, una ipotesi di lavoro da verificare con uno studio ad hoc. Sarebbe quindi augurabile una valutazione
su una popolazione di bambini con un numero elevato di IR (per esempio: > 6-8/anno), di rilevanza clinica e
“familiare”, ben definite, adoperando somministrazioni
più frequenti (quotidiane?) e di più lunga durata (6 mesi?). Quest’ultimo punto mi viene sollecitato dall’osservazione della strategia terapeutica adottata da Shaad
et al. 9 che almeno per il 1° mese, hanno somministrato
una capsula di OM-85 al giorno. È una strategia off-label,
quanto meno in Italia, e ciascuno se ne dovrebbe assumere la responsabilità, non mi pare impossibile, confesso che io l’ho già fatto. E, se non se ne può fare che uno
di studio (per ragioni economiche, di tempo, di risorse
Prendi e porta a casa
Non ci sono evidenze sufficienti per affermare definitivamente che gli IS da banco, globalmente considerati, riducano il numero degli episodi infettivi delle
vie aeree in bambini a rischio di IRR in maniera clinicamente rilevante e facilmente generalizzabile. Due tra
i 4 studi metodologicamente robusti (che tutti hanno riguardato un unico IS, l’OM-85) o non evidenziano una differenza statisticamente significativa tra IS e
placebo per il numero di IR nel periodo di studio 6, o,
se sì, essa è clinicamente irrilevante (risparmio di 0,4
Box 6. Schaad et al., Chest 2002 9.
Popolazione
232 bambini, età = 3-8, con ≥ 3 infezioni respiratorie (IR) delle alte vie nell’anno precedente. Una IR veniva
definita dalla presenza di almeno 2 tra rinite, faringite, tosse, febbre oltre 38.5 °C.
Intervento
OM-85, 1 capsula al giorno per il primo mese seguita da 1 capsula 10 giorni/mese dal 3° al 5° mese.
Durata dello studio = 6 mesi, l’ultimo mese l’OM-85 non veniva dunque assunto.
Risultati
La media delle IR nell’intero periodo di 6 mesi è stata pari a 2,1 nel gruppo attivo e a 2,5 nel gruppo placebo, p < 0,05.
Stratificando per il numero degli episodi febbrile nell’anno precedente, una riduzione maggiore si verificava in quelli con 6 o
più episodi infettivi (il risparmio arriva a 0,56 episodi di IR) rispetto a quelli con 2-5 (il risparmio scende a 0,28 episodi di IR
e perde di significatività statistica). Percentuale di bambini con ≥ 3 IR nei primi 5 mesi dello studio (periodo in cui l’OM-85 è
stato somministrato): gruppo attivo = 25,6%, gruppo placebo = 40,4%, p < 0,05, NNT = 7. Percentuale di bambini con ≥ 3 IR
in tutti e 6 i mesi: gruppo attivo = 35,9%, gruppo placebo = 46,5%, p = non significativo.
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Box 7. Fuori concorso, Paupe J Respiration 1991.
Popolazione
127 pazienti, età = 6 mesi-19 anni).
Intervento
OM-85, 1 capsula al giorno per 10 giorni al mese per tre mesi. Follow-up per successivi altri 3 mesi.
Risultati
Il 39,5% del gruppo attivo non ha presentato IR contro il 16,5% del gruppo di controllo, p < 0,01, NNT = 4.
In una analisi di sottogruppo non preventivata tra i bambini di età < 6 anni, il 34% di quelli del gruppo
attivo non ha avuto IR vs. il 3,5% di quelli del gruppo placebo. Non viene detto nulla di effetti
clinicamente più rilevanti, ad esempio di differenze nella proporzione dei bambini con > 3 IRR.
Note. “Oscurità per i motivi A, B, E (vedi Box 2). Ha incluso anche individui al di sopra di 18 anni.
Non viene effettuata una analisi “intention to treat” ma una analisi di efficacia da cui viene escluso l’8,6% dei randomizzati.
umane), proprio l’OM-85 cercherei di sperimentare ancora, è l’IS con le evidenze scientifiche più robuste dalla
sua parte, al momento. E, come già scritto, il Missionario CEE delle migliori Evidenze scientifiche disponibili al
momento deve tener conto, oltre che delle Esigenze.
Una valutazione tramite uno studio sperimentale sarebbe fortemente augurabile, quindi. Nel frattempo
ne giustificherei l’uso nella pratica clinica quotidiana
purché siano rispettate le suddette condizioni. Mi pare
di aver dato a Michele e Giuseppe una risposta.
5
6
7
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Ah, quasi dimenticavo!
Cecilia è tornata l’indomani, senza Metello, l’abbiamo
fatto, è stato bello per entrambi. Abbiamo deciso, in
attesa dello studio sperimentale augurabile, di intraprendere all’inizio della scuola materna un tentativo
di prevenzione di alcune delle sue possibili IR (magari
almeno un paio se le eviterà) con OM-85, ogni giorno,
tutti i giorni, fino alla fine di Aprile. Vi farò sapere.
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Dichiarazione a proposito del possibile Conflitto d’Interesse: Mio malgrado, sono costretto a negare la presenza di conflitto d’interesse per l’argomento trattato, non
dispero per il futuro.
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Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
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