Che fare se si asporta un polipo gastrico o rettale di 1 cm che

In recent years there has been a
considerable increase in the diagnosis
of gastric and rectal neuroendocrine
neoplasms. A lot of controversies still exist
about the optimal treatment and therapeutic
options including endoscopic, medical and
surgical approaches are dictated by the
type, size and presence of metastases.
For small lesions (≤ 1 cm) endoscopic
resection should be preferred followed-up
by endoscopic surveillance.
Parole chiave: neoplasie neuroendocrine
gastrointestinali, carcinoide gastrico, carcinoide
rettale
Key words: gastrointestinal neuroendocrine
neoplasms, gastric carcinoid, rectal carcinoid
IF
-
Lucia Piazzi
Giovanni Di Meglio
Andrea Iori
Claudio Graiff
Fausto Chilovi
-
Divisione di Gastroenterologia
ed Endoscopia Digestiva
Ospedale Centrale di Bolzano
Divisione di Oncologia
Ospedale Centrale di Bolzano
Introduzione
I carcinoidi sono neoplasie relativamente rare derivanti
dal sistema neuroendocrino diffuso che originano prevalentemente nel tratto gastroenterico. In base alla loro
capacità di secernere ormoni e di dare una sindrome clinicamente evidente, vengono distinti in forme secernenti
o non secernenti e funzionanti o non funzionanti.
Negli ultimi anni grazie alla larga diffusione dell’endoscopia, una conoscenza più approfondita di tali neoplasie
ed un miglioramento della diagnosi immunoistochimica,
si è assistito ad un progressivo aumento della loro prevalenza (35/100.000) ed incidenza (5 nuovi casi/100.000
abitanti/anno) (1).
Secondo la Classificazione WHO del 2010 si distinguono principalmente due categorie: tumori neuroendocrini (NET), carcinomi neuroendocrini (NEC). I NETs
comprendono le neoplasie ben differenziate ed i tumori
prima classificati come carcinoidi. I NEC invece sono le
forme scarsamente differenziate (ad alto grado). Questa
categoria comprende i carcinomi che nel passato erano
definiti carcinomi a piccole cellule, a grandi cellule e carcinomi endocrini scarsamente differenziati (2). La Società
Europea del Tumori Neuroendocrini (ENETS) ha ulteriormente classificato questi tumori in base al grading istopatologico basato sia sull’indice proliferativo Ki-67 che
sull’indice mitotico, con importanti ripercussioni prognostiche (tabella 1).
Giorn Ital End Dig 2012;35:333-337
Negli ultimi anni si è assistito ad un
notevole aumento nella diagnosi di
neoplasie neuroendocrine a partenza
dallo stomaco e dal retto. Ci sono
diverse controversie aperte riguardanti il
loro trattamento ottimale e le numerose
opzioni terapeutiche (endoscopia,
terapia medica e chirurgica) sono
guidate dal tipo, dalla dimensione e
dalla presenza di metastasi. Per le
piccole lesioni (≤ 1cm) il trattamento di
scelta è rappresentato dalla resezione
endoscopica e dalla sorveglianza
endoscopica.
Iniziative Formative
> Che fare se...?
Che fare se si asporta un polipo
gastrico o rettale di 1 cm
che è un carcinoide
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Iniziative Formative
> Che fare se...?
tabella 1: classificazione WHO e grading delle neoplasie neuroendocrine
Differenziazione
Tumori neuroendocrini (NET G 1)
Tumori neuroendocrini (NET G 2)
Carcinoma neuroendocrino (NEC),
G 3, a piccole o grandi cellule
Ben differenziato
Grading
Conta mitotica (10 HPF)
Indice Ki-67
Basso grado (G1)
<2
≤ 2%
Grado intermedio (G2)
2-20
3-20%
Alto grado (G3)
>20
>20%
Scarsamente
differenziato
tabella 2: caratteristiche delle neoplasie neuroendocrine gastriche (G-NENs)
Modificata da Delle Fave et al. (5)
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3
70-80%
5-6%
14-25%
Caratteristiche macroscopiche
Piccoli polipi
(1-2 cm), spesso multipli
Piccoli polipi (<1-2 cm),
multipli
Polipo singolo, spesso voluminoso
(>2 cm), ulcerato
Condizioni associate
Gastrite cronica atrofica
Gastrinoma/MEN1
Nessuna
Spesso NET G1
NET G1-G2
Spesso NEC G3
Livelli sierici di gastrina
↑
↑
Normale
pH gastrico
↑↑
↓↓
Normale
Metastasi (%)
2-5
10-30
50-100
0
<10
25-30
Frequenza (%)
Grading
Morte associata al tumore (%)
Lucia Piazzi et al > Management del carcinoide gastrico o rettale
334
Neoplasie neuroendocrine dello
stomaco (carcinoidi gastrici)
Le neoplasie neuroendocrine dello stomaco (Gastric
neuroendocrine neoplasms o G-NENs) si sviluppano
nella maggior parte dei casi dalle cellule ECL localizzate a livello del fondo gastrico (3). Da studi prospettici le
G-NENs rappresentano il 23% di tutti i NET del tratto
digestivo (4). Dal punto di vista clinico sono solitamente asintomatici, ma sporadicamente presentano una
certa aggressività biologica e clinica, fino a mimare
in alcuni casi il comportamento degli adenocarcinomi
gastrici.
Le G-NENs sono state suddivise in tre tipi: tipo 1 o tumore associato a gastrite cronica atrofica (GCA); tipo
2 o tumore associato a sindrome di Zollinger Ellison/
MEN 1 e tipo 3, o sporadico (tabella 2).
Mentre i tipi 1 e 2 derivano dalle cellule ECL (enterochromaffine-like cells) e sono accompagnati da livelli elevati di gastrinemia, il tipo 3 è indipendente da
qualsiasi patologia gastrica sottostante e, a differenza
degli altri, si presenta in genere come lesione isolata,
prevalentemente in antro. Nella maggior parte dei ca-
si il tipo III rientra nel gruppo dei NEC G3, essendo
caratterizzato da un alto Ki67, un diametro maggiore
rispetto agli altri tipi (2-5 cm) e con una crescita infiltrativa. Solitamente è molto aggressivo e nel 65% dei
casi presenta al momento della diagnosi già metastasi loco-regionali e/o epatiche (5). Anche se raramente, tale neoplasia può produrre istamina e provocare
una sindrome da carcinoide atipica, caratterizzata da
flushing prolungato del volto, edema del collo, sudorazione, scialorrea, prurito diffuso ed ipotensione.
I tipi I e II invece presentano una prognosi buona.
Benchè nel 10-30% dei casi il tipo II sia già metastatico alla diagnosi, la sopravvivenza globale è molto
buona (6,7).
Gestione del paziente
Il riscontro di G-NENs è solitamente casuale nel corso
di un’esame endoscopico (figura 1).
La gestione del paziente con G-NENs prevede da una
parte la completa caratterizzazione istolopatologica
della lesione (differenziazione e grading), dall’altra la
definizione del tipo di G-NENs. La gastroscopia con
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Iniziative Formative
> Che fare se...?
figura 1: G-NEN gastrica di tipo 1 insorto su mucosa atrofica
vrebbe differire da quello degli adenocarcinomi gastrici ed è quindi basato sull’approccio chirurgico.
Il trattamento endoscopico è attualmente
ancora dibattuto, ma può essere considerato per le lesioni < 1 cm che non superano
la lamina propria o quelle di 1-2 cm con localizzazione esclusivamente intraepiteliale.
Terapia medica
Trattamento
Il trattamento dipende dal tipo, grado e stadio delle
G-NENs. Per il tipo I e II limitati alla mucosa/sottomucosa di dimensioni inferiori ai 2 cm è indicata la resezione endoscopica (polipectomia /EMR/ESD) (7,12).
In caso di lesioni > 2 cm o con invasione della muscolare propria o linfonodi positivi è indicato il trattamento chirurgico. Il trattamento del tipo III non do-
Follow-up
Nei pazienti con G-NENs di tipo I–II è raccomandata
una gastroscopia annuale con mappatura dello stomaco. Nel tipo I a bassa frequenza di recidive è sufficiente invece un controllo endoscopico ogni due anni.
Per i pazienti con G-NENs di tipo III è raccomandata
una sorveglianza più stretta con gastroscopia (con
mappatura dello stomaco), TAC, Octreoscan o PET a
6 e 12 mesi, quindi annuale per 5 anni e successivamente ogni 2 anni per altri 10 anni (5).
Neoplasie neuroendocrine
del retto
Le neoplasie neuroendocrine del retto rappresentano
circa il 14% - 27% di tutti i NETs del tratto gastrointestinale (1,4), ma probabilmente la reale frequenza
è sottostimata, in quanto i registri nazionali da cui
derivano i dati non riportano di solito i casi a comportamento benigno. Generalmente sono forme non
funzionanti e solo raramente si accompagnano a sindrome da carcinoide. La maggior parte dei tumori è
asintomatica e riscontrata casualmente durante una
colonscopia o rettosigmoidoscopia eseguita per altri
motivi (figura 2). La maggioranza dei NETs del retto
Giorn Ital End Dig 2012;35:333-337
mappatura della mucosa gastrica indenne (almeno 2
biopsie in antro e 4 nel corpo-fondo) per determinare la presenza o assenza di gastrite cronica atrofica
(GCA) ed il dosaggio della gastrinemia permettono
una diagnosi differenziale tra carcinoide di tipo I-II e III.
L’ipergastrinemia in assenza di GCA è suggestiva di
ZES/MEN1. Tuttavia nei pazienti in terapia cronica con
IPP va considerata la possibilità di un falso positivo
per cui è opportuno eseguire il test di stimolazione
con secretina per la conferma diagnostica (8). Per la
stadiazione l’ecoendoscopia è raccomandata nelle
G-NEN > 1 cm, mentre non è “ mandatoria” nelle lesioni più piccole che generalmente non invadono la
muscolare propria (9,10).
Nel caso di G-NENs di tipo III, data l’alta percentuale
di metastasi alla diagnosi, è inoltre sempre indicato
eseguire tutti gli esami strumentali (ecografia addome,
TAC o RMN, scintigrafia con Octreoscan o PET con
analoghi della somatostatina), per stadiare in maniera
completa la malattia.
Nei tipi I-II tali metodiche panoramiche vanno invece
considerate solo in pazienti ad alto rischio (grading,
dimensioni della lesione, invasività loco-regionale).
Controversa è anche l’indicazione al trattamento con analoghi della somatostatina.
Potrebbero essere una valida opzione per le
G-NENs di tipo I con tumori multipli e recidivanti (11), mentre nel tipo II i dati sono limitati
a case report (12). Nei pazienti con g-NENs di
tipo 3, pur in assenza di studi mirati, la terapia
con analoghi della somatostatina va presa in
considerazione nelle forme ben differenziate
in presenza di una sindrome da carcinoide,
mentre la chemioterapia si rende necessaria nei tumori
metastatici o in progressione.
Mancano invece dati su un eventuale ruolo della chemioterapia adiuvante.
335
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Iniziative Formative
> Che fare se...?
figura 2: NET del retto
e torace) e, nelle lesioni ad alto rischio, con
scintigrafia con Octreoscan/ PET con gallio
o FDG-PET che è più sensibile per le forma
scarsamente differenziate (14).
Tra i markers sierologici va richiesta la Cromogranina A, che può essere elevata e correlare con l’estensione della malattia, mentre
il 5-HIAA urinario va dosato solo in presenza
di sindrome da carcinoide (16).
Trattamento
(75-85 % dei casi) sono forme localizzate alla diagnosi
mentre nel 2-8% la neoplasia è diagnosticata già in
fase metastatica (1,13).
La sopravvivenza complessiva a 5 anni di tutte le forme di NETs del retto raggiunge una percentuale del
75-88% (Database SEER) (1). La sopravvivenza varia
in funzione dello stadio di malattia (nelle forme localizzate 290 mesi, nelle forme avanzate invece si riduce a circa 22 mesi); è migliore di quella dei pazienti
con adenocarcinoma nelle forme localizzate, mentre
è simile nelle forme con metastasi (14,15).
Lucia Piazzi et al > Management del carcinoide gastrico o rettale
336
Gestione
Il management del paziente con NET rettale dipende
dalle dimensioni, dal pattern istologico della lesione
e dalla stadiazione del tumore. Il rischio di metastasi è correlato con le dimensioni della neoplasia ed è
stimato < a 3% per le lesioni < ad 1 cm, tra il 10 ed
il 15% per lesioni di 1-2 cm e tra 60-80% per quelle
> di 2 cm (14). Fattori istologici predittivi di un comportamento biologico aggressivo sono il grading (G3),
l’invasione linfovascolare e l’infiltrazione della muscolare propria (10,14). Per determinare l’invasività del
tumore, nella stadiazione sono raccomandate l’ecoendoscopia e la RM pelvica. La RM è richiesta anche
nei casi di una incompleta asportazione endoscopica
del tumore al fine di valutare una possibile diffusione
locale con coinvolgimento delle altre strutture pelviche
e per determinarne la resecabilità. Se la neoplasia è <
a 1 cm con basso indice proliferativo (G1,G2) non è
necessaria altra stadiazione. Per la lesioni > di 1 cm
la stadiazione va completata con TAC/RM (addome
La resezione endoscopica è il trattamento di
scelta per i NET del retto ≤ 1 cm (17-19). La
sopravvivenza a 5 anni dopo rimozione completa di un NET ben differenziato ≤ a 1 cm,
senza invasione angiolinfatica o infiltrazione
della muscolare è del 98.9 - 100% (15).
Il trattamento delle neoplasie di 1-2 cm è ancora dibattuto. Mancano studi prospettici controllati di confronto tra l’approccio endoscopico e chirurgico, tuttavia
lesioni fino a 2 cm ben differenziate G1 senza invasione
della muscolare propria possono essere rimosse endoscopicamente (EMR/ESD). In caso di resezione endoscopica incompleta o di invasione linfovascolare è
indicato un trattamento chirurgico radicale aggiuntivo.
Il trattamento delle lesioni > 2 cm e di quelli che infiltrano la muscolare o oltre (T3/4) è chirurgico e non
differisce da quello degli adenocarcinomi.
Terapia medica
Ad oggi non esistono evidenze scientifiche a supporto di una terapia medica adiuvante dopo l’asportazione endoscopica/chirurgica dei NETs del retto,
anche se tale opzione terapeutica potrebbe essere
valutata in ambito multidisciplinare nelle forme scarsamente differenziate (G3) sottoposte ad una resezione incompleta. Gli analoghi della somatostatina
potrebbero essere considerati nei rari casi di NETs
del retto funzionanti. La terapia radiorecettoriale con
analoghi della somatostatina (PRRT) è invece un’utile
opzione terapeutica nei pazienti con malattia inoperabile metastatica con Octreoscan (o PET con Gallio)
positivo.
Follow-up
Secondo le ultime linee guida ENETS del 2011 dopo
rimozione endoscopica di un NET < 1 cm, G1, G2 senza invasione della muscolare e con linfonodi negativi il
follow-up non è raccomandato. Per NET < 1 cm G3 e
IF
per quelle di 1 - 2 cm G1-3 è raccomandato un controllo
annuale (colonscopia, eco endoscopia, RM) e successivamente secondo il protocollo di follow-up degli adenomi. Per NET > 2 cm G 1-2: colonscopia, TAC/RM e
cromogranina A entro il primo anno; se G3 colonscopia,
TAC/RM e cromogranina A ogni 4 - 6 mesi nel primo
anno, successivamente annualmente per sempre (14).
Considerazioni conclusive
La maggior parte delle neoplasie neuroendocrine dello stomaco e del retto sono riscontrate casualmente
nel corso di un esame endoscopico e possono essere
diagnosticate dopo l’asportazione endoscopica di un
polipo. La gestione del paziente con NET si basa sulla
classificazione e stadiazione della lesione e sull’identificazione dei fattori prognostici della lesione. Per la
maggior parte delle lesioni fino a 1 cm dello stomaco
e del retto il trattamento di scelta è rappresentato dalla
resezione endoscopica e dalla successiva sorveglianza
endoscopica.
Corrispondenza
Lucia Piazzi
Divisione di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Ospedale Centrale di Bolzano
Via L. Boehler, 5 - 39100 Bolzano
Tel. + 39 0471 908506
Fax + 39 0471 272383
e-mail: [email protected]
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