Procedure Operative Standard

STANDARD OPERATING PROCEDURE
SOP Ref No
SOP – 0
Titolo
Procedure Operative Standard per il Clinical Trial Office
Versione
1.0
Data
05.11.2015
Autori
Valeria Nardone, Alessandra Pugi, Stefania Gianassi, Salvatore De
Masi
Storico delle versioni:
Versione No.
Data
Autori
Modifiche
1
INDICE
1. CLINICAL TRIAL OFFICE .................................................................................................................................. 4
a) Generalità .................................................................................................................................................. 4
b) Abbreviazioni ............................................................................................................................................. 4
c) Glossario .................................................................................................................................................... 4
2. REGOLAMENTO DEL CLINICAL TRIAL OFFICE ................................................................................................. 9
a) Costituzione ............................................................................................................................................... 9
b) Funzioni ..................................................................................................................................................... 9
c) Composizione .......................................................................................................................................... 10
d) Doveri e responsabilità............................................................................................................................ 10
e) Riunioni interne ....................................................................................................................................... 10
f) Tempistiche .............................................................................................................................................. 10
g) Contatti .................................................................................................................................................... 11
3. PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOP) ................................................................................................. 12
SOP 1. PROGETTAZIONE E ORGANIZZAZIONE DI UNO STUDIO ....................................................................... 12
a) Fase di progettazione di uno studio ........................................................................................................ 12
b) Preparazione dei documenti ................................................................................................................... 12
c) Richiesta di preventivo di polizza assicurativa......................................................................................... 13
d) Registrazione delle sperimentazioni interventistiche farmacologiche ................................................... 13
d) Invio della documentazione al Comitato Etico........................................................................................ 13
e) Avvio di uno studio .................................................................................................................................. 13
f) Conduzione di uno studio ........................................................................................................................ 14
SOP 2. RAPPORTI CON LE ALTRE STRUTTURE.................................................................................................. 15
a) Rapporti con la segreteria tecnico scientifica del Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana ..... 15
SOP 3. ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED INVETIGATOR’S STUDY FILE .......... 16
SOP 4. EMENDAMENTI SOSTANZIALI E NON SOSTANZIALI ............................................................................. 17
SOP 5. GESTIONE DELLA FARMACOVIGILANZA ............................................................................................... 19
SOP 6. CONCLUSIONE, CONCLUSIONE ANTICIPATA O SOSPENSIONE DELLO STUDIO .................................... 20
SOP 7. REPORT DI FINE STUDIO ....................................................................................................................... 21
SOP 8. ATTIVITA’ DI SUPPORTO ALLA CONDUZIONE E GESTIONE DELLO STUDIO CLINICO E
ALL’ARCHIVIAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE PRESSO IL CENTRO SPERIMENTALE .................................... 22
2
4. APPENDICI.................................................................................................................................................... 23
APPENDICE IMPD - IB....................................................................................................................................... 23
a) Preparazione IMPD .................................................................................................................................. 23
b) Preparazione IMPD semplificato ............................................................................................................. 23
c) Preparazione IMPD completo .................................................................................................................. 25
d) Preparazione IB ....................................................................................................................................... 26
e) Presentazione di IB e IMPD ..................................................................................................................... 26
APPENDICE CRF................................................................................................................................................ 28
a) Struttura .................................................................................................................................................. 28
b) Contenuti ................................................................................................................................................. 28
c) Compilazione ........................................................................................................................................... 29
APPENDICE CONSENSO INFORMATO .............................................................................................................. 30
a) Informazioni Generali .............................................................................................................................. 30
b) Informativa e consenso per i genitori/tutore legale ............................................................................... 30
c) Informativa e consenso per i pazienti maggiorenni ................................................................................ 31
d) Informativa e consenso per i pazienti minorenni (fasce di età: 7-13 anni, 14-17 anni) ......................... 31
APPENDICE TMF E ISF ...................................................................................................................................... 33
a) Prima dell’inizio dello studio ................................................................................................................... 33
b) Durante la conduzione dello studio ........................................................................................................ 36
c) Dopo il completamento o l’interruzione dello studio ............................................................................. 39
4. BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................................. 40
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1. CLINICAL TRIAL OFFICE
a) Generalità
Con deliberazione del Commissario dell’AOU Meyer n. 49 del 4 dicembre 2014, è istituito l’ufficio di
supporto alla ricerca, Clinical Trial Office (CTO).
Il CTO dell’AOU Meyer ha lo scopo di promuovere e supportare la ricerca clinica profit e no-profit in ambito
pediatrico in accordo alle norme di Buona Pratica Clinica (GCP) e alla normativa di riferimento in materia di
sperimentazione clinica e deontologia. Interviene in tutte le fasi di progettazione, conduzione, analisi e
pubblicazione dei risultati di uno studio clinico, comprese le attività inerenti i rapporti con i comitati etici e
gli enti regolatori nazionali e sovra-nazionali.
Il CTO fornisce servizi di carattere amministrativo, gestionale, metodologico ed etico ai ricercatori dell’AOU
Meyer che operano nell’ambito di competenza del Comitato Etico Pediatrico, per l’ideazione, il disegno, le
fasi di start up, la conduzione, l’analisi e la reportistica di studi clinici, affinché questi siano eseguiti nel
rispetto delle modalità e dei tempi previsti nel protocollo e in accordo con le GCP.
Il CTO è un organismo indipendente che opera in maniera autonoma rispetto al Comitato Etico Pediatrico.
b) Abbreviazioni
AIC – Autorizzazione all’Immissione in Commercio
CI – Consenso Informato
CRF – Case Report Form (Scheda di raccolta dati)
CTA – Clinical Trial Application
DM – Data Manager
DS – Document source
IB – Investigator’s Brochure
ICH - International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for
Human Use
ID – Codice Identificativo
IMP - InvestigationalMedicinal Product
NIMPs - InvestigationalMedicinalProducts
OsSC – Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica
RCP – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
SUSAR - sospette reazioni avverse serie inattese
c) Glossario
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Centro collaboratore/centro satellite: centro, ove non opera lo sperimentatore coordinatore, che
partecipa ad una sperimentazione multicentrica.
Centro coordinatore: centro a cui afferisce lo sperimentatore coordinatore.
Consenso informato: la decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in una sperimentazione,
scritta, datata e firmata, presa spontaneamente, dopo esaustiva informazione circa la natura, il significato,
le conseguenze ed i rischi della sperimentazione e dopo aver ricevuto la relativa documentazione
appropriata.
Dati originali (Document Source, DS): tutte le informazioni contenute nelle registrazioni originali o nelle
copie certificate di referti clinici, cartelle cliniche e, in generale, tutte le attività relative ad uno studio
clinico e necessarie per la ricostruzione e la valutazione dello studio.
Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure, IB): la raccolta di dati clinici e non clinici sul
medicinale o sui medicinali in fase di sperimentazione che sono pertinenti per lo studio dei medesimi
nell'uomo. Nell’ambito di indagini cliniche con Dispositivi Medici l’IB deve fornire allo sperimentatore dati
sufficienti sulla sicurezza o le prestazioni provenienti dalle indagini pre-cliniche o dalle indagini cliniche al
fine di giustificare l’esposizione di soggetti umani al dispositivo medico oggetto dell’indagine.
Dossier del Prodotto Medicinale Sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD): raccolta
di informazioni relative alla qualità, alla fabbricazione e all’analisi di controllo dell’IMP e i dati relativi a studi
non clinici e all’impiego clinico.
Emendamenti sostanziali: emendamenti "tali da incidere sulla sicurezza dei soggetti della sperimentazione
o modificare l'interpretazione della documentazione scientifica a sostegno dello svolgimento della
sperimentazione, oppure siano significativi in relazione allo svolgimento clinico dello studio".
European Clinical Trial Database (EudraCT): database di tutte le sperimentazioni cliniche condotte
nell’ambito della Comunità Europea, a partire dal 2004.
Evento avverso: qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto coinvolto
in un sperimentazione clinica cui è stato somministrato un medicinale, e che non ha necessariamente un
rapporto causale con questo trattamento.
Evento avverso serio o reazione avversa seria: qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a
prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero
ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate,
o comporta un'anomalia congenita o un difetto alla nascita.
Farmacovigilanza: complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni
relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i medicinali in commercio, un rapporto
beneficio/rischio favorevole per la popolazione.
Good Clinical Practice (GCP): La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo
etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della
conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la
partecipazione degli esseri umani. Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della
sicurezza e del benessere dei soggetti ed assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione
clinica stessa”.
5
Investigator’s Study File: è il file ufficiale dello studio presso il singolo Centro e deve contenere tutte le
informazioni relative allo studio stesso; deve essere gestito dal PI e dal suo Study Staff.
Ispezione: svolgimento da parte delle Autorità Regolatorie di altri Stati di un controllo ufficiale dei
documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi per la garanzia di qualità e di qualsiasi altra
risorsa che le predette autorità giudicano pertinenti.
Medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product, IMP): forma farmaceutica di un principio
attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione
clinica compresi i prodotti che hanno già ottenuto un'autorizzazione di commercializzazione ma che sono
utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o
quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma.
Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali (OsSC): piattaforma che permette di
effettuare l’e-submission per le richieste di autorizzazione di sperimentazione clinica ed emendamenti
relativi agli studi di fase I-IV che si svolgono in Italia.
Procedure Operative Standard (Standard Operating Procedures, SOP): istruzioni scritte dettagliate mirate
al raggiungimento di uniformità nello svolgimento di una funzione specifica. L’adozione delle SOP è
avvenuta in parallelo all’evoluzione delle Norme di Buona Pratica Clinica. L’adozione delle SOP permette di
semplificare l’organizzazione e la documentazione degli studi clinici, salvaguardando contemporaneamente
gli standard elevati della Buona Pratica Clinica.
Promotore della sperimentazione: una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la
responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica.
Promotore no-profit: struttura o ente o istituzione pubblica o ad essa equiparata o fondazione o ente
morale, di ricerca e/o sanitaria o associazione/società scientifica o di ricerca non a fini di lucro o Istituto di
ricovero e cura a carattere scientifico o persona dipendente da queste strutture e che svolga il ruolo di
promotore nell'ambito dei suoi compiti istituzionali.
Protocollo: documento in cui vengono descritti l’obiettivo o gli obiettivi, il background dello studio ed il suo
razionale, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l’organizzazione della sperimentazione
clinica.
Reazione avversa: qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a
prescindere dalla dose somministrata.
Reazione avversa inattesa: una reazione avversa di natura o gravità non prevedibili in base alle
informazioni relative al prodotto (per esempio a quelle riportate nel dossier per lo sperimentatore se il
prodotto è in sperimentazione o, nel caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle caratteristiche del
prodotto).
Registro deleghe (Delegation log): elenco di persone idoneamente qualificate coinvolte nello studio a cui lo
sperimentatore principale abbia delegato compiti significativi relativi allo studio, fermo restando che la
responsabilità dello studio rimane comunque dello sperimentatore principale.
Scheda raccolta dati (Case Report Form – CRF): documento su supporto cartaceo, ottico, oppure
elettronico progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo.
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Sperimentatore coordinatore: sperimentatore a cui viene attribuita la responsabilità del coordinamento
degli sperimentatori nei diversi centri che partecipano ad uno studio multicentrico.
Sperimentatore principale: sperimentatore responsabile del gruppo di persone che svolgono una
sperimentazione all’interno dello stesso centro.
Studio clinico: qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici
e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione
avversa ad uno a più medicinali sperimentali, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il
metabolismo e l'eliminazione, con l'obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l'efficacia.
Sperimentazione clinica (studio interventistico): studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni:
a) l’assegnazione del soggetto ad una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non
rientra nella normale pratica clinica; b) la decisione di prescrivere il medicinale sperimentale e la decisione
di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento; c) sono applicate ai soggetti
procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica.
Sperimentazione clinica multicentrica: la sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo
in più di un centro e che pertanto viene eseguita da più sperimentatori; i centri in cui si effettua la
sperimentazione possono essere ubicati solo in Italia, oppure anche in altri Stati dell'Unione europea e/o
Paesi terzi.
Studio clinico non interventistico (o studio osservazionale): studio nel quale i medicinali i dispositivi medici
o le procedure e tecniche diagnostico-terapeutiche sono prescritti secondo le indicazioni
dell’autorizzazione all’immissione in commercio. L’assegnazione del paziente a una determinata strategia
diagnostico terapeutica rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale di
usare il dispositivo medico o seguire la procedura diagnostico terapeutica è del tutto indipendente da
quella di includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di
diagnosi o monitoraggio, e per l'analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici.
Studi osservazionali di tipo descrittivo: esaminano la frequenza, la distribuzione e l’andamento di una
malattia nella popolazione; ricercano inoltre eventuali fattori predittivi ed eziologici della malattia in
esame.
Studi osservazionali di tipo analitico od eziologico: studiano le cause delle malattie ricercando la relazione
fra i fattori di esposizione e le malattie stesse e a loro volta si distinguono in:
- studi di coorte: lo studio viene condotto su individui esposti o meno ad un fattore di rischio, valutando nel
tempo l’esito dell’esposizione, cioè la comparsa o meno della malattia (partendo cioè dalla possibile causa
si cerca di stabilire se si avrà nel tempo l’insorgenza di una patologia correlata);
- studi caso-controllo: lo studio parte da un gruppo di soggetti (casi) accomunati da una patologia, che
vengono “retrospettivamente” studiati per la loro esposizione a fattori di rischio nel passato e confrontati
con un gruppo di individui (controlli) che non presentano l’evento di interesse (in questo caso si risale dagli
effetti alla loro causa);
- studi cross-sectional o trasversali: lo studio raccoglie dati da pazienti in un preciso momento senza
considerare l’esposizione o la patologia; vengono usati per studiare la prevalenza istantanea di una malattia
o per esaminare le tendenze nel tempo.
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Trial Master File: è il file ufficiale dello studio che deve contenere tutte le informazioni relative allo studio
stesso. Deve essere gestito dallo Sponsor ed archiviato per almeno 7 anni dalla conclusione dello studio.
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2. REGOLAMENTO DEL CLINICAL TRIAL OFFICE
a) Costituzione
Con deliberazione del Commissario dell’AOU Meyer n. 49 del 4 dicembre 2014, è istituito l’ufficio di
supporto alla ricerca previsto dalla Delibera Regionale n. 553 del 07/07/2014, relativa al “Programma per il
potenziamento del sistema toscano sperimentazione clinica”, il Clinical Trial Office (CTO).
b) Funzioni
Il CTO fornisce supporto agli studi no-profit e profit, monocentrici e multicentrici, in cui l’AOU Meyer risulta
centro coordinatore o satellite.
Nello specifico:
- i promotori no-profit possono beneficiare del supporto del CTO nella gestione di tutte le fasi di sviluppo e
conduzione di una sperimentazione clinica;
- i promotori profit possono beneficiare del supporto nella gestione dei documenti centro-specifici.
Le figure professionali coinvolte nella ricerca possono avvalersi della consulenza del CTO in tutte le fasi di
progettazione, conduzione, analisi e pubblicazione dei risultati di uno studio clinico, comprese le attività
inerenti i rapporti con i Comitati Etici, gli Enti Regolatori, Sponsor/C.R.O.
Il CTO fornisce assistenza per:
-
-
-
Aspetti scientifici: progettazione dello studio, definizione del contenuto del protocollo di studio, del
dossier per lo sperimentatore (IB) e dossier dell’IMP (IMPD), ove applicabile;
La compilazione di documenti centro-specifici, secondo i template appositamente predisposti;
Progettazione del disegno dello studio e del piano statistico e creazione di CRF elettronica. Per
questi aspetti il CTO si avvale della consulenza del Dipartimento di Statistica dell’Università di
Firenze;
Attività di Farmacovigilanza, il CTO si avvale della consulenza del Centro di Farmacovigilanza nella
Ricerca Indipendente del Dipartimento NEUROFARBA Statistica dell’Università di Firenze;
-
Gestione dei prodotti sperimentali, (farmaci o dispositivi) il CTO collabora con il servizio di Farmacia
ospedaliera (per questi aspetti fare riferimento alla SOP della Farmacia);
-
Attività di gestione e archiviazione della documentazione di uno studio clinico presso il centro
sperimentale, il CTO collabora alla progettazione della CRF (APPENDICE CRF) e fornisce supporto
all’archiviazione e conservazione della documentazione (SOP 8);
-
Aspetti amministrativi quali stipula delle assicurazioni, contrattazione delle convenzioni, gestione
dei contratti di comodato d’uso etc.
Studi farmacologici interventistici in cui lo sperimentatore risulta anche Promotore:
Il CTO si occuperà di registrare lo studio su EudraCT (CTA form) e sull’OsSC, secondo le disposizioni in vigore
dal 1 ottobre 2014;
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Per completare le suddette procedure sarà necessario fornire tutta la documentazione secondo le
tempistiche indicate nell’apposito paragrafo (paragrafo f.).
Indagini cliniche con Dispositivi Medici in cui lo sperimentatore risulta anche Promotore:
Il CTO, seguendo le disposizioni previste dal Ministero, si occupa di:
1. Supportare lo sperimentatore nell’invio della notifica di avvio di indagine pre-market con dispositivi
non marcati CE;
2. Supportare lo sperimentatore nell’invio della comunicazione di avvio di indagine post-market con
dispositivi marcati CE.
c) Composizione
Presso l’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, facendo riferimento al punto 2.4 dell’Allegato A.2 della
DGR 07.07.2014, n. 553, sono presenti le seguenti figure professionali:
-Epidemiologo
-Farmacista
-Data Manager
-Amministrativo
-Clinici
-Genetista
-Biostatistico
-Infermiere
Alcune di queste figure, quali il farmacista, il data manager e l’amministrativo sono interamente dedicate
all’attività dell’ufficio, gli altri sono consulenti interni, dipendenti dell’AOU Meyer, ed esterni, convenzionati
con l’AOU Meyer (Dipartimento di Statistica e Centro di Farmacovigilanza nella Ricerca Indipendente,
Dipartimento NEUROFARBA).
d) Doveri e responsabilità
Ogni componente opera nel rispetto delle Procedure Operative Standard del CTO. Tutti i componenti del
CTO sono tenuti alla segretezza sugli atti connessi alla loro attività.
e) Riunioni interne
Le riunioni del CTO si tengono ogni primo mercoledì del mese. In occasione di tali riunioni vengono discussi
gli studi clinici per i quali è stato richiesto il supporto. A seguito di ogni riunione, il CTO redige un apposito
verbale.
f) Tempistiche
Per gli studi no profit in cui il Meyer risulta promotore, gli sperimentatori che richiedono il supporto per la
stesura di tutta la documentazione devono contattare il CTO almeno 45 giorni prima della seduta del CEP.
Tale tempistica può variare in funzione dello stato di sviluppo del protocollo di studio, della complessità
dello studio e della disponibilità dello sperimentatore.
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Per la revisione generale di alcuni documenti, in particolare quelli centro-specifici, le tempistiche risultano
ridotte, anche se da valutare caso per caso, e comunque non inferiori a 20 giorni dalla seduta del CEP.
In caso di un numero elevato di richieste, queste verranno valutate secondo l’ordine di arrivo.
Nel caso di studi profit, in relazione alla documentazione centro-specifica, quale la lettera di accettazione
dello sperimentatore, fattibilità locale, dichiarazione sul conflitto di interessi e informative, lo
sperimentatore dovrà contattare il CTO almeno 15 giorni prima della seduta del CEP.
g) Contatti
Indirizzo di posta elettronica: [email protected]
Telefono: 055 566 2905 - 2425 - 2795
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3. PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (SOP)
SOP 1. PROGETTAZIONE E ORGANIZZAZIONE DI UNO STUDIO
a) Fase di progettazione di uno studio
-
-
-
-
-
-
Il CTO, dopo essere stato contattato dallo sperimentatore che intende avvalersi del suo supporto,
propone un incontro preliminare e chiede allo sperimentatore l’invio di una bozza dello studio,
anche in formato abstract, in cui siano chiaramente definiti razionale, obiettivi e metodi.
In occasione dell’incontro preliminare, lo sperimentatore illustra lo studio e, sulla base della sua
tipologia, si definiscono i tempi di lavoro necessari (vedi paragrafo f) Tempistiche
del Regolamento del Clinical Trial Office), si fornisce il modello di protocollo appropriato e si
indicano i riferimenti al sito web per la lista e modelli dei documenti.
Viene predisposta una specifica “scheda studio” in cui viene dettagliato lo stato di avanzamento del
lavoro.
Lo sperimentatore provvede alla prima stesura del protocollo e al successivo invio al CTO. Segue
uno scambio via email del documento, fino ad una sua versione definitiva.
Lo studio viene discusso nell’ambito delle riunioni mensili del CTO: le osservazioni emerse vengono
registrate sul verbale interno, comunicate allo sperimentatore e, se d’accordo, integrate nel
protocollo.
Istruzioni utili per il protocollo:
- Tutte le pagine del protocollo devono essere numerate.
- Identificare il protocollo con un numero di versione e data.
- In caso di emendamento al protocollo, identificarlo con un nuovo numero di versione e data e
riportare anche le versioni precedenti.
- Gli sperimentatori principali devono approvare il protocollo firmandolo e datandolo.
b) Preparazione dei documenti
Lo sperimentatore provvede alla stesura dei documenti, la cui lista è disponibile sul sito
http://www.meyer.it/index.php/ricerca-e-innovazione/comitato-etico. Il CTO ne verifica la correttezza e li
modifica ove necessario.
Per alcuni documenti si rimanda alle rispettive appendici. Nello specifico:
- IMPD e IB, in caso di studio interventistico con farmaco o dispositivo medico, fare riferimento
all’APPENDICE IMPD - IB;
- CRF, APPENDICE CRF;
- Informativa e consenso informato scritto dei genitori/tutore legale e del paziente, APPENDICE CONSENSO
INFORMATO.
Il CTO si occupa della verifica della corretta compilazione del Modulo di Fattibilità Locale. Lo
sperimentatore si occupa della raccolta delle firme del personale coinvolto e del Direttore dell’Unità
Operativa. Il CTO, infine, consegna il Modulo alla Segreteria della Direzione Generale dell’AOU Meyer e
successivamente lo ritira, lo inoltra allo sperimentatore, al promotore (se delegato dallo sperimentatore) e
al Comitato Etico, sia in formato elettronico che cartaceo.
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c) Richiesta di preventivo di polizza assicurativa
Nel caso di sperimentazioni interventistiche, per le quali sia necessaria la stipula di una polizza assicurativa,
è compito dello sperimentatore la preparazione dei seguenti documenti:
- sinossi del protocollo in italiano;
- informative e consensi per genitori e pazienti, suddivisi per fasce di età;
- questionario per responsabilità civile;
- relazione sui rischi legati alla sperimentazione, da redigere in carta libera.
Lo sperimentatore può autonomamente inviare questi documenti all’ufficio competente dell’AOU Meyer o,
in alternativa, delegare il CTO alla gestione della richiesta. In questo caso, una volta verificata la
completezza dei documenti, il CTO li invia all’ufficio competente dell’AOU Meyer via email.
d) Registrazione delle sperimentazioni interventistiche farmacologiche
Nel caso di sperimentazioni interventistiche farmacologiche, con Promotore AOU Meyer, il CTO notifica il
nuovo studio al Referente dell’Osservatorio e si occupa di:
- ottenere il numero EudraCT: lo sperimentatore fornisce il codice del protocollo, il suo nome,
cognome e la email. Lo sperimentatore riceverà una email con il numero EudraCT, da stampare e
conservare anche in formato elettronico;
- registrare lo studio su EudraCT: lo sperimentatore fornisce il protocollo nella sua versione
definitiva e la CTA form (Appendice 5, fornita dallo stesso CTO) compilata in ogni sua parte. Dalla
registrazione sul sito EudraCT si ottiene un file (in formato xml e pdf) che contiene tutte le informazioni
relative alla sperimentazione. Il file dovrà essere conservato dallo sperimentatore ed eventualmente
aggiornato in caso di emendamenti.
- registrare lo studio in OsSC, secondo le disposizioni di AIFA in vigore dal 1 ottobre 2014: lo
sperimentatore dovrà fornire i documenti, in formato elettronico e cartaceo, elencati nella lista (Documenti
sperimentale farmaco no profit) disponibile sul sito http://www.meyer.it/index.php/ricerca-einnovazione/comitato-etico.
Il CTO si occupa dell’inserimento in OsSC dello studio, dell’invio elettronico dopo opportuno controllo con il
Referente dell’OsSC, e dell’invio cartaceo e su supporto elettronico (cd) al/ai Comitato/i Etico/i coinvolto/i e
all’Autorità Competente.
I file definitivi archiviati sul server del CTO, sono condivisi con lo Sperimentatore e archiviati anche presso il
suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti con il/i Comitato/i Etico/i coinvolto/i e Autorità Competente
nell’apposita scheda studio.
d) Invio della documentazione al Comitato Etico
Per tutte gli studi, se previsto dagli accordi con lo sperimentatore, il CTO si occupa dell’invio della
documentazione al/ai Comitato/i Etico/i coinvolto/i. I file definitivi archiviati sul server del CTO, sono
condivisi con lo Sperimentatore e archiviati anche presso il suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti
con il/i Comitato/i Etico/i coinvolto/i nell’apposita scheda studio.
Lo sperimentatore locale, anche nel caso di studi multicentrici in cui il Meyer risulta promotore, è
responsabile dell’invio della documentazione dello studio alla propria Direzione Aziendale.
e) Avvio di uno studio
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Nel caso di sperimentazioni interventistiche farmacologiche, con Promotore no-profit, una volta ottenuta
l’autorizzazione dell’Autorità Competente, il parere del Comitato Etico e la deliberazione del Direttore
Generale, il Data Manager (DM) del CTO contatta lo sperimentatore, qualora sia stato preventivamente
concordato, e lo supporta nella gestione del trial master file e investigator’s study file (SOP 3.
ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED INVETIGATOR’S STUDY FILE e APPENDICE
TMF E ISF). Inoltre, prima dell’avvio di uno studio clinico è importante che lo sperimentatore principale
ripartisca le responsabilità all’interno del team coinvolto nello studio, attraverso la compilazione di un
registro di deleghe (Delegation Log), che dovrà essere archiviato nella documentazione dello studio.
Nel caso in cui il Promotore sia AOU Meyer, il CTO aggiorna lo stato della sperimentazione in OsSC entro 7
giorni di calendario, comunicando:
- Data di apertura del centro: per apertura centro si intende la data dell’avvenuto espletamento
delle procedure che consentono l’avvio del reclutamento, successivamente all’ottenimento delle
autorizzazioni necessarie;
- Data di arruolamento del primo paziente.
Al fine di consentire il rispetto delle tempistiche di aggiornamento, lo sperimentatore dovrà comunicare le
date sopra definite al CTO entro 5 giorni di calendario.
f) Conduzione di uno studio
Il DM si occupa di contattare lo sperimentatore per gli aggiornamenti relativi allo stato di avanzamento
dello studio (report annuale e di chiusura dello studio).
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SOP 2. RAPPORTI CON LE ALTRE STRUTTURE
Se necessario ai fini della corretta esecuzione di uno studio, il CTO si interfaccia con diverse strutture
dell’AOU Meyer, quali il controllo di gestione, la farmacia ospedaliera interna, l’ingegneria clinica, i
laboratori di analisi e di ricerca, gli uffici legali, nonché la Segreteria Tecnico Scientifica (STS) del Comitato
Etico Pediatrico della Regione Toscana (CEP).
a) Rapporti con la segreteria tecnico scientifica del Comitato Etico Pediatrico della Regione
Toscana
Il CTO, se preventivamente concordato con lo sperimentatore, invia all’ufficio protocollo e affari legali la
domanda di parere alla conduzione di uno studio, che sarà di seguito inoltrata alla STS del CEP. Inoltre
comunicherà al CEP eventuali aggiornamenti rilevanti quali ad esempio emendamenti, stato di
avanzamento e conclusione dello studio.
Qualora dovessero emergere da parte della STS o del CEP, delle richieste di chiarimenti o di
integrazione/modifica alla documentazione presentata, sarà compito della STS di contattare lo
sperimentatore. In questa fase, egli potrà avvalersi nuovamente del supporto del CTO solo su sua esplicita
richiesta.
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SOP 3. ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED
INVETIGATOR’S STUDY FILE
Per le sperimentazioni farmacologiche no-profit promosse dall’AOU Meyer, il CTO fornisce supporto per
l’organizzazione e la corretta archiviazione del trial master file (TMF) o dell’investigator’s study file (ISF)
presso il centro sperimentale, che possono essere richiesti in caso di ispezione da parte dell’Autorità
Competente o del Comitato Etico. Per il contenuto di tali documenti fare riferimento a APPENDICE TMF E
ISF.
Il DM predispone una specifica scheda in cui viene dettagliato lo stato di avanzamento del lavoro. I
documenti relativi allo Study File sia passati che sostituiti da versioni più recenti devono essere conservati
per un tempo di almeno 7 anni dalla conclusione dello studio.
Il DM supporta lo sperimentatore nella preparazione dei documenti in caso di visite di monitoraggio
effettuate dal promotore o dal CEP o di ispezioni da parte dell’Autorità Competente, rendendosi
eventualmente disponibile alla partecipazione.
16
SOP 4. EMENDAMENTI SOSTANZIALI E NON SOSTANZIALI
Un emendamento può essere sostanziale o non sostanziale. Il D.M. del 21/12/2007 definisce sostanziale un
emendamento che abbia un impatto sulla sicurezza o l’integrità fisica o mentale dei soggetti e gli aspetti
etici della sperimentazione, sul valore scientifico dello studio, sulla conduzione o la gestione dello studio,
sulla qualità o la sicurezza di ogni IMP utilizzato nello studio. In tutti gli altri casi, l’emendamento si
definisce non sostanziale e devono essere soltanto notificati ai Comitati Etici.
La lettera di intenti che accompagna la presentazione dell’emendamento, deve contenere le motivazioni
che hanno portato all’emendamento stesso e una nuova analisi beneficio/rischio e una descrizione delle
possibili conseguenza per la valutazione dei risultati ottenuti dai soggetti già inclusi nello studio.
Gli emendamenti devono essere presentati in modo tale da rendere evidenti le modifiche, utilizzando lo
strumento revisioni o sottolineando i cambiamenti effettuati. Dovrà quindi essere presentata una versione
con le modifiche evidenti (tracked changes) e una con le revisioni accettate (clean) e assegnato un nuovo
numero di versione e data al documento. Una copia della versione precedente dovrà essere archiviata.
Se le modifiche apportate al protocollo sono tali da avere un impatto sull’informativa al paziente o al
genitore, è necessario preparare una nuova versione del foglio informativo ed eventualmente un
addendum per i pazienti già inclusi nella sperimentazione. Lo sperimentatore principale deve firmare gli
emendamenti solo dopo averli accuratamente revisionati. Deve inoltre assicurarsi che il personale coinvolto
venga prontamente informato di qualsiasi modifica apportata.
L’emendamento sostanziale deve essere sottoposto alla valutazione del Comitato Etico del centro
coordinatore, dell’Autorità Competente e dei diversi centri partecipanti allo studio e può essere applicato
se il Comitato Etico esprime parere favorevole e se l’Autorità Competente non ha sollevato obiezioni
motivate.
Nel caso di emendamento sostanziale urgente (necessario per la protezione dei soggetti in studio), che può
essere adottato senza una precedente autorizzazione. In questi casi il Promotore deve informare
immediatamente l’Autorità Competente e il Comitato Etico dei nuovi eventi, delle misure intraprese e del
programma dei provvedimenti da adottare. Per ulteriori specifiche consultare la SOP 6. CONCLUSIONE,
CONCLUSIONE ANTICIPATA O SOSPENSIONE DELLO STUDIO.
Lo sperimentatore principale che ritiene necessario apportare modiche al protocollo di studio, può
chiedere supporto al CTO per la preparazione della richiesta di emendamento.
In caso di sperimentazioni interventistiche farmacologiche di cui il Meyer è Promotore, il CTO provvederà
alla comunicazione dell’emendamento sostanziale tramite l’OsSC, eccezione fatta per gli emendamenti per
i quali è previsto il parere di uno dei Comitati etici nazionali (ISS, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù,
Ospedale Militare del Celio).
Gli sperimentatori dovranno fornire al CTO quanto segue:
a) la lettera di trasmissione, contenente le motivazioni per l’emendamento e informazioni di supporto, se
applicabili, relative alla valutazione aggiornata del rapporto rischio/beneficio, alle possibili conseguenze per
i soggetti già inclusi e per la valutazione dei risultati;
b) modulo di comunicazione dell’emendamento sostanziale (Appendice 9), che può essere fornito dal
CTO;
17
c) tutti i documenti che sono stati modificati dall’emendamento
d) per le sperimentazioni gestite in modalità cartacea (presentate antecedentemente al 1 ottobre 2014), è
necessario fornire al CTO il file in formato xml ottenuto al momento della registrazione dello studio su
EudraCT (vedi d) Registrazione delle sperimentazioni interventistiche farmacologiche
).
E’ necessario fornire l’ultima versione del file autorizzata dall’Autorità Competente e approvata dal
Comitato etico del centro coordinatore o dal solo Comitato etico del centro satellite qualora l’ultimo
emendamento alla sperimentazione abbia riguardato aspetti centro-specifici che hanno impattato sulla CTA
form, ad esempio il cambio dello sperimentatore principale e aggiunta di un centro clinico.
E’ inoltre necessario inviare l’intera documentazione dello studio nell’ultima versione autorizzata
dall’Autorità Competente e approvata dal Comitato etico del centro coordinatore o dal solo Comitato etico
del centro satellite qualora l’ultimo emendamento alla sperimentazione abbia riguardato aspetti centrospecifici (AIFA, Disposizione del 6 agosto 2015).
Il CTO, provvede all’inserimento in OsSC dell’emendamento, dell’invio elettronico dopo opportuno
controllo con il Referente dell’OsSC. I file definitivi, archiviati sul server del CTO, sono condivisi con lo
Sperimentatore e archiviati anche presso il suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti con il/i Comitato/i
Etico/i coinvolto/i e Autorità Competente nell’apposita scheda studio.
Per tutte le altre sperimentazioni, se previsto dagli accordi con lo sperimentatore, il CTO si occupa dell’invio
della documentazione al/ai Comitato/i Etico/i coinvolto/i. I file definitivi archiviati sul server del CTO, sono
condivisi con lo Sperimentatore e archiviati anche presso il suo sito. Il CTO tiene traccia di tutti i contatti
con il/i Comitato/i Etico/i coinvolto/i nell’apposita scheda studio.
Lo sperimentatore locale, anche nel caso di studi multicentrici in cui il Meyer risulta promotore, è
responsabile dell’invio della documentazione dello studio alla propria Direzione Aziendale.
18
SOP 5. GESTIONE DELLA FARMACOVIGILANZA
In caso di studi interventistici farmacologici no-profit di cui l’AOU Meyer è Promotore, il CTO si avvale della
collaborazione del centro di Farmacovigilanza nella ricerca indipendente, che si occupa della gestione delle
segnalazioni di eventi avversi.
Ultimata la stesura del protocollo, il CTO lo invia all’indirizzo [email protected]
e il centro si occupa della compilazione della sezione relativa alla gestione della sicurezza (definizioni,
modalità e tempi per la segnalazione dei SAE e dei SUSAR) e della predisposizione di apposita scheda di
segnalazione di eventi avversi gravi (SAE form). Il centro comunica inoltre la persona di riferimento che
seguirà lo studio, per le parti di sua competenza.
Contestualmente il CTO prepara la dichiarazione di gestione della Farmacovigilanza per lo studio specifico
firmata dallo sperimentatore principale e dal responsabile del Centro.
Nel corso dello studio, lo sperimentatore è tenuto a comunicare gli eventi direttamente al Centro,
mettendo a conoscenza il CTO. Nello specifico gli eventi avversi gravi devono essere comunicati
immediatamente dallo sperimentatore e comunque non oltre le 24 ore.
Il centro è responsabile della trasmissione dei rapporti annuali di sicurezza (Development Safety Update
Report, DSUR).
Si ricorda che un evento avverso è definito grave se:
- è letale
- mette in pericolo la vita del paziente
- causa o prolunga un ricovero
- causa anomalie congenite o difetti alla nascita
- crea significativa invalidità.
Tutti gli eventi avversi, gravi e non, devono essere documentati dallo sperimentatore principale nella CRF.
La terminologia usata deve essere chiara e comprensibile. L’evento descritto deve riportare la data e l’ora
di insorgenza e di risoluzione. Occorre, inoltre, specificare se il farmaco in studio è stato ridotto o sospeso e
quali farmaci sono stati impiegati per il trattamento dell’evento. Infine, occorre indicare se l’evento si è
risolto e se vi è un nesso di causalità con il trattamento sperimentale. Per ulteriori dettagli sulla notifica di
eventi avversi far riferimento al Decreto Legislativo 211/2003 articoli 16, 17 e 18.
In caso di studi interventistici osservazionali qualsiasi reazione avversa osservata durante lo studio deve
essere notificata al Responsabile di Farmacovigilanza dell’AOU Meyer (Linee guida per la classificazione e
conduzione degli studi osservazionali sui farmaci G.U. n. 76 del 31 marzo 2008).
19
SOP 6. CONCLUSIONE, CONCLUSIONE ANTICIPATA O SOSPENSIONE DELLO STUDIO
Lo sperimentatore informa immediatamente (e non oltre le 24 ore) il CTO della chiusura, chiusura
anticipata o sospensione di uno studio. Uno studio clinico può considerarsi concluso con l’ultima visita
dell’ultimo paziente arruolato, salvo indicazioni diverse presenti nel protocollo e qualsiasi eccezione deve
essere in esso giustificata.
La chiusura anticipata può essere riconducibile anche al completamento anticipato dell’arruolamento,
difficoltà di reclutamento, rinuncia dello sperimentatore o altro.
Nel caso di chiusura di una sperimentazione interventistica farmacologica di cui il Promotore è AOU Meyer,
il CTO provvede alla compilazione in OsSC della scheda di chiusura studio (Appendice 12). Tale dichiarazione
deve essere effettuata entro 90 giorni dal termine della data di conclusione della sperimentazione in Italia e
nel mondo. Se lo studio è gestito in modalità cartacea, tale dichiarazione deve essere inviata all’Autorità
Competente, al/i Comitato/i Etico/i interessato/i e agli sperimentatori degli altri centri, se presenti.
Nel caso di conclusione anticipata, il CTO provvede alla compilazione in OsSC della scheda di chiusura studio
(Appendice 12). La notifica deve essere inviata al più presto e comunque entro 15 giorni. Se lo studio è
gestito in modalità cartacea, tale dichiarazione deve essere inviata all’Autorità Competente, al/i Comitato/i
Etico/i interessato/i e agli sperimentatori degli altri centri, se presenti, con una lettera di trasmissione che
riporti le specifiche del protocollo, del codice del protocollo assegnato dal promotore, del numero EudraCT
ed una breve spiegazione sulla decisione adottata e le indicazioni del caso per i trattamenti necessari per la
tutela della salute dei pazienti coinvolti nell’interruzione della sperimentazione.
Nel caso di sospensione temporanea, il CTO provvede alla compilazione in OsSC di un emendamento
sostanziale, al più presto e comunque entro 15 giorni a partire da quando dalla data di sospensione. Per
poter riprendere una sperimentazione, deve essere effettuato un nuovo emendamento sostanziale,
fornendo evidenze di sicurezza per la ripresa della sperimentazione. Se il promotore decide di non
riprendere la sperimentazione sospesa temporaneamente, il CTO ne viene immediatamente informato e
provvede alla compilazione in OsSC della scheda di chiusura studio (Appendice 12) entro 15 giorni dalla
decisione. Se lo studio è gestito in modalità cartacea, tali dichiarazioni e richieste di emendamento devono
essere inviate all’Autorità Competente, al/i Comitato/i Etico/i interessato/i e agli sperimentatori degli altri
centri, se presenti.
20
SOP 7. REPORT DI FINE STUDIO
Lo sperimentatore dovrà fornire una sintesi dei dati della sperimentazione interventistica farmacologica di
cui il Promotore è AOU Meyer non appena questi saranno disponibili e comunque entro 12 mesi dalla
conclusione in toto dello studio nel mondo. Il CTO fornisce supporto agli sperimentatori nella revisione del
trial report.
Lo sperimentatore dovrà redigere il report, anche nel caso in cui lo studio non sia stato completato,
secondo le linee guida ICH - Structure and Content of Clinical Study Reports.
Il Trial report deve contenere:
- Numero/codice identificativo dello studio (EudraCT) ove applicabile, con relativo codice di protocollo,
versione e data.
- nome del promotore
- nome dello sperimentatore principale
- elenco dei centri partecipanti e degli sperimentatori
- data di inizio e termine dello studio
- disegno dello studio
- obiettivi
- pazienti arruolati
- criteri di inclusione ed esclusione
- trattamento
- risultati dello studio
- conclusioni.
Il report deve essere trasmesso a tutti i Comitati Etici interessati e all’Autorità Competente.
21
SOP 8. ATTIVITA’ DI SUPPORTO ALLA CONDUZIONE E GESTIONE DELLO STUDIO
CLINICO E ALL’ARCHIVIAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE PRESSO IL CENTRO
SPERIMENTALE
Per gli studi no profit di cui l’AOU Meyer è promotore e per i quali gli sperimentatori hanno richiesto
consulenza al CTO, il DM svolgerà attività di supporto per la conduzione, gestione, archiviazione della
documentazione dello studio clinico presso il centro sperimentale. Il DM illustrerà allo sperimentatore gli
adempimenti necessari per la corretta gestione della documentazione ed in particolare dei dati raccolti, in
modo che questi siano accurati, completi e verificabili attraverso i “Source Document” (cartelle cliniche,
referti, etc).
Le attività del DM saranno stabilite in accordo con lo sperimentatore. Il supporto sarà fornito in diversi
momenti dello studio:
1. inizio studio: al momento dell’apertura del centro, in seguito all’approvazione dello studio sia da parte
del Comitato Etico che dell’Autorità Competente. Il DM si assicura che:
- lo sperimentatore abbia archiviato correttamente in reparto i documenti previsti dallo TMF o ISF
(SOP 3. ORGANIZZAZIONE E ARCHIVIAZIONE DEL TRIAL MASTER FILE ED INVETIGATOR’S STUDY FILE –
APPENDICE TMF E ISF). Qualora la documentazione risultasse incompleta, il DM supporterà lo
sperimentatore a integrare l’archivio. La stessa procedura sarà eseguita anche in seguito all’arruolamento
del primo paziente.
- le modalità e il luogo di conservazione siano idonee (es. non deve essere accessibile a tutti, stanza
riservata, documenti non vicini a fonti di calore o rubinetti, etc.)
- siano effettuate le comunicazioni di apertura centro e primo arruolamento, come definito al
punto e, SOP 1.
2. in itinere: il DM si occupa di contattare lo sperimentatore per gli aggiornamenti relativi allo stato di
avanzamento dello studio (report annuale, emendamenti, notifiche). Qualora si rendano disponibili nuovi
documenti, il DM supporterà lo sperimentatore nell’archiviazione degli stessi, come descritto nel punto 1.
3. fine studio: il DM supporta lo sperimentatore nella gestione finale dell’archiviazione dei documenti, nella
comunicazione della chiusura o interruzione dello studio al/i Comitato/i Etico/i e Autorità Competente, e
nella presentazione del report finale.
Il DM terrà traccia dell’attività svolta e aggiornerà lo stato di avanzamento degli studi in un apposito
database.
Monitoraggio da parte del CEP e ispezioni dell’Autorità Competente:
Il DM supporta lo sperimentatore nella preparazione dei documenti in caso di visite di monitoraggio
effettuate dal promotore o dal CEP o di ispezioni da parte dell’Autorità Competente, rendendosi
eventualmente disponibile a partecipare.
Qualora durante il monitoraggio o l’ispezione, vengano rilevate delle non conformità, il DM può supportare
lo sperimentatore nella risoluzione delle stesse.
22
4. APPENDICI
APPENDICE IMPD - IB
a) Preparazione IMPD
L'IMPD fornisce informazioni sulla qualità, fabbricazione e analisi di controllo dell’IMP, compresi i farmaci di
confronto e il placebo, e i dati relativi a studi non clinici e all’impiego clinico di ogni IMP.
A seconda dello stato autorizzativo dell’IMP si prevede una diversa completezza del dossier. Nello specifico,
si richiede:
- IMPD completo se l’IMP è privo di AIC in un qualsiasi Stato membro dell’Unione Europea e non è stato
autorizzato precedentemente per una sperimentazione clinica dall’Autorità Competente interessata e
qualora non si possa far riferimento ad informazioni contenute nella domanda di altro Promotore per lo
stesso prodotto;
- IMPD semplificato se l’IMP è stato oggetto di AIC in un qualsiasi Stato membro dell’Unione Europea,
oppure è stato oggetto di una precedente richiesta di autorizzazione all’Autorità competente destinataria
della domanda. Per IMP con AIC in un qualsiasi Stato membro dell’Unione Europea è possibile fare
riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), integrato se necessario (vedi tabella 1).
Il richiedente ha la possibilità di rinviare al dossier per lo sperimentatore (IB) per quanto riguarda le IRS e la
sintesi della parte preclinica e clinica dell’IMPD. In quest'ultimo caso, la sintesi delle informazioni
precliniche e cliniche comprende dati, presentati preferibilmente sotto forma di tabelle, sufficientemente
dettagliati da consentire ai valutatori di pronunciarsi sulla tossicità potenziale del medicinale sperimentale
e sulla sicurezza del suo utilizzo nella sperimentazione clinica proposta. Qualora vi siano aspetti particolari
dei dati preclinici o clinici per i quali sia necessaria una spiegazione o un'analisi dettagliata da parte di
esperti al di là di quanto normalmente illustrato nel dossier per lo sperimentatore, le informazioni
precliniche e cliniche costituiscono un elemento integrante dell'IMPD.
b) Preparazione IMPD semplificato
In tabella 1 sono riportate le informazioni necessarie per IMP noti con AIC in un qualsiasi Stato membro
dell’Unione Europea (DM 21 dicembre 2007, Regolamento UE n. 536/2014).
Nel caso di promotori no-profit è possibile far riferimento a documentazione relativa ad autorizzazioni per
lo stesso IMP rilasciate da altre promotori, dalla stessa Autorità competente destinataria della domanda,
fatta salva la necessità di allegare una lettera di autorizzazione dell’Azienda alla cui documentazione si fa
riferimento.
Nel caso in cui lo stesso Promotore chieda l’autorizzazione ad una Autorità competente dalla quale aveva
ottenuto precedente autorizzazione per lo stesso IMP è sufficiente far riferimento alla documentazione già
presentata, trasmettendo solo eventuali nuovi dati.
Tabella 1 – Contenuto dell’IMPD con rinvio ad altra documentazione
Tipi di valutazioni
Dati di qualità
Dati non clinici
Dati clinici
IMP è autorizzato oppure è oggetto di AIC
23
nei paesi dell’ICH ed è utilizzato nella
sperimentazione clinica
1. In accordo con RCP*
RCP
RCP
RCP
2. Al di fuori di RCP
RCP
Se appropriato
Se appropriato
Sì
(P + A)
RCP
RCP
Sì
(RCP + P + A)
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Riferimento alla
documentazione
precedente
Aggiornamento con
nuovi dati
Riferimento alla
documentazione
precedente
Aggiornamento con
nuovi dati
Riferimento alla
documentazione
precedente
Aggiornamento con
nuovi dati
Se appropriato
Se appropriato
Se appropriato
3. previa modifica (es. mascheramento)
IMP è in una forma farmaceutica o dosaggio
diversi dal medicinale autorizzato o è
oggetto di AIC in un paese ICH ed è fornito
dal titolare di AIC
IMP non è autorizzato e non è oggetto di
AIC in un paese ICH, ma la sostanza attiva è
contenuta in un medicinale autorizzato, ed
1. è fornita dallo stesso fabbricante
2. è fornita da altro fabbricante
Sì
(RCP + P + A)
Sì
(RCP + S+ P + A)
IMP è stato oggetto di una precedente
domanda di autorizzazione alla
sperimentazione clinica, è stato autorizzato
dallo Stato membro interessato, non è stato
modificato, e
1. non sono disponibili nuovi dati dall’ultima
modifica della domanda di autorizzazione
alla sperimentazione clinica
2. sono disponibili nuovi dati dall’ultima
modifica della domanda
3. è utilizzato in condizioni diverse
* per la medesima forma farmaceutica, via di somministrazione, dosaggio e indicazioni terapeutiche previste da RCP.
S: dati relativi alla sostanza attiva; P: dati relativi al medicinale sperimentale; A: altre informazioni riguardanti gli impianti e le
attrezzature, la valutazione di sicurezza degli agenti avventizi, i nuovi eccipienti, i solventi per la ricostituzione e i diluenti.
Studi con regimi di dosaggio non previsti da RCP
l’RCP sarà sufficiente nel caso in cui il Promotore riesca a dimostrare che le informazioni contenute nell’RCP
giustifichino la sicurezza del nuovo regime proposto.
Diversamente, il Promotore dovrà sottoporre dati addizionali non-clinici e/o clinici per supportare la
sicurezza d’uso nella nuova indicazione, nella nuova popolazione di paziente e nel nuovo regime di
dosaggio, a seconda del caso.
Scelta del RCP
Se l’IMP viene definito nel protocollo in termini di principio attivo, il Promotore deve scegliere e presentare
un RCP italiano (o eventualmente di Paese UE in caso di sperimentazione europea), come equivalente
dell’IMPD per tutti i prodotti medicinali che contengono quel principio attivo.
IMPD nel caso di placebo
24
Qualora il medicinale sperimentale sia un placebo, si applicano le osservazioni riportate in Tabella 2.
Tabella 2 – Contenuto dell’IMPD per placebo
Tipi di valutazioni
Dati di qualità
Dati non clinici
Dati clinici
P+A
No
No
IMP è un placebo con la stessa composizione
di IMP oggetto dello studio, fatta eccezione
per la sostanza attiva
No
No
No
IMP è un placebo già oggetto di
unaprecedente domanda di autorizzazione
alla sperimentazione clinica
No
No
No
IMP è un placebo
Prodotti per la terapia genica e cellulare
Tali prodotti richiedono una definizione dell’identità che non può essere ristretta alla formula chimica, ma
deve essere basata sulle caratteristiche dell’oggetto fisico e/o del processo di produzione e/o della funzione
designata. L’identità può essere per esempio ottenuta attraverso la caratterizzazione di una sequenza di
acidi nucleici o aminoacidi e relative modificazioni secondarie; da un complesso di antigeni, da funzioni
biologiche misurabili o da un processo di produzione specifico.
c) Preparazione IMPD completo
Il Promotore deve inviare un IMPD completo qualora non abbia mai inviato in precedenza alcuna
informazione riguardo quel prodotto all’Autorità competente interessata e qualora non possa far
riferimento ad informazioni inviate da un altro Promotore.
L’IMPD completo deve contenere i riassunti delle informazioni relative alla qualità, fabbricazione e
all’analisi di controllo dell’IMP e i dati relativi a studi non-clinici e all’impiego clinico. Inoltre è preferibile
che i dati siano presentati in tabelle accompagnate da brevi commenti che evidenzino i punti salienti e
siano accompagnati da relativa bibliografia. E’ possibile fare riferimento all’IB per i dati preclinici e clinici e
per le IRS (Regolamento UE n. 536/2014 Allegato I, punto G, art. 51).
Per tipologie specifiche di prodotti sperimentali ci si attiene alle linee guida dell’Unione Europea.
Contenuto:
L’IMPD deve iniziare con un indice dettagliato e un glossario dei termini e deve contenere i seguenti
capitoli:
 Dati di qualità.
 Dati non-clinici.
 Dati clinici.
 Valutazione del beneficio e del rischio assoluto: breve riassunto che analizzi in maniera critica i dati
preclinici e clinici in relazione ai potenziali rischi e benefici dello studio proposto. Per gli studi su
minori si deve far riferimento agli art. 4 e 5 del DL 211/2003, n. 211.
Un esempio di IMPD, conforme alle informazioni riportate nelle Appendici 1, 2, 3, è disponibile sul sito. Nel
caso non sia disponibile nelle appendici una voce pertinente al prodotto in studio, questa potrà essere
aggiunta in una nuova sezione.
25
d) Preparazione IB
L’IB fornisce dati non clinici e clinici dell’IMP a supporto del razionale dello studio e della sicurezza d’uso
dell’IMP. Lo scopo è quello di fornire agli sperimentatori informazioni che rendano più agevole la
comprensione del razionale del protocollo e l’aderenza a diversi fattori chiavi del protocollo, quali il
dosaggio, la frequenza/l’intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure per il
monitoraggio della sicurezza del prodotto. Per il contenuto, il formato e le procedure di aggiornamento si fa
riferimento alle Norme di Buona Pratica Clinica (DM 15 luglio 1997).
Prodotti commercializzati
- RCP sostituirà l’IB a condizione che l’IMP sia autorizzato in uno qualsiasi degli Stati membri e venga
utilizzato secondo quanto previsto dall’AIC;
- RCP dovrà essere integrato con una sintesi dei dati preclinici e clinici rilevanti qualora le condizioni di
impiego dell’IMP nella sperimentazione differiscano da quelle autorizzate (es. nuova indicazione).
Scelta del RCP
Se l’IMP viene definito nel protocollo in termini di principio attivo, il Promotore deve scegliere e presentare
un unico RCP equivalente all’IB, anche nel caso di sperimentazioni internazionali, valido per tutti i centri
sperimentali.
Contenuto
I contenuti dell’IB sono definiti nel paragrafo 7.3 e appendice 1 del DM 15 luglio 1997.
L’IB deve essere redatto secondo il template disponibile sul sito.
Informazioni di riferimento per la sicurezza (IRS)
Se l’IB non è l’RCP, l’IB deve contenere una sezione chiaramente identificabile denominata “Informazioni di
riferimento per la sicurezza” che rappresenta il documento di riferimento per valutare se ogni reazione
avversa che si potrebbe manifestare durante la sperimentazione clinica con medicinali, sia attesa o
inattesa. La lettera di intenti rinvia al punto del fascicolo di domanda in cui sono contenute le IRS. Se il
medicinale è autorizzato in vari Stati membri, il Promotore sceglie l’RCP più adeguato da un punto di vista
della sicurezza (Regolamento UE n. 536/2014 Allegato III, punto 2.2).
Revisione
L’IB deve essere rivista almeno una volta all’anno e sottoposta a revisione se necessario. Una revisione più
frequente può essere appropriata se si rendono disponibili nuove informazioni rilevanti.
Dispositivi medici
Il template presente sul sito comprende le informazioni che devono essere contenute nell’IB.
e) Presentazione di IB e IMPD
-
Nei casi in cui sia necessario presentare un IMPD completo, il Promotore dovrà allegare tale IMPD
al modulo di domanda per il CE che esprime il parere unico e per l’Autorità competente (AIFA). Agli
altri CE partecipanti sarà sufficiente presentare l’IB.
26
Nel caso in cui sia applicabile la presentazione di un IMPD semplificato, ovvero di RCP integrato con
informazioni precliniche e cliniche, si può preparare l’IB in sostituzione all’IMPD. Tale osservazione
non si applica al placebo.
L’IB, o RCP quando indicato, è uno dei documenti “core” da allegare alla domanda per tutti i CE e l’Autorità
competente (AIFA).
-
27
APPENDICE CRF
La CRF deve essere sviluppata contemporaneamente al protocollo di studio e deve essere pronta prima
dell’inizio dell’arruolamento. La CRF deve essere debitamente firmata e data e presentare il titolo dello
studio, il numero EudraCT o il codice dello studio, il numero e la data della versione ed il numero di pagine
(es. Pagina 1 di 2). Nel caso in cui si rendano necessarie delle modifiche nel processo di raccolta dati
(variazioni delle tempistiche degli esami, delle misurazione di efficacia, dei criteri di arruolamento etc) deve
essere presentato un emendamento sostanziale e il numero e la data della versione della CRF devono
essere opportunamente aggiornati.
La CRF deve contenere solo i dati che si prevede di raccogliere come descritto nel protocollo e non deve
contenere dati che possano permettere l’identificazione del soggetto arruolato per lo studio.
E’ possibile avvalersi della consulenza del Dipartimento di Statistica dell’Università di Firenze per la
creazione di CRF elettronica.
a) Struttura
Tutte le pagine della CRF devono riportare il riferimento al titolo e/o codice dello studio, il numero di
versione e la data della CRF e il nome, la firma e la data di colui che compila la CRF.
Deve inoltre essere indicato il numero identificativo del centro sperimentale, se studio multicentrico, l’ID
relativo al singolo paziente, la data e il numero della visita.
E’ consigliabile predisporre un foglio da conservare in un apposito registro riguardante i dati personali del
soggetto in studio comprensivo del corrispettivo ID assegnatoli al momento dell’arruolamento.
b) Contenuti











I contenuti della CRF devono seguire un ordine logico in modo da risultare in accordo con il
protocollo di studio
Le risposte ai quesiti posti devono essere standardizzate: possono essere presentate nel formato
SI/NO o lasciando la possibilità di scegliere da una lista di opzioni, se previsto
Nel caso in cui ci sia la possibilità di indicare più risposte ad uno stesso quesito, tale possibilità deve
essere indicata chiaramente
I quesiti devono essere assoluti e non relativi (es. preferire una scala numerica ad aggettivi come
migliore, peggiore) e devono essere richiesti dati grezzi piuttosto che calcolati (es. altezza e peso al
posto di BMI)
Possono essere previste risposte anche nel caso di dati non disponibili (ND) o non applicabili (NA)
per il soggetto in studio o in quel particolare momento
Devono essere previsti formati standard per data e ora
Le unità di misura devono sempre essere specificate
Deve avere una sezione dettagliata sulla segnalazione di eventi avversi
Deve avere una sezione finale relativa all’eventuale interruzione prematura dello studio
Ogni pagina della CRF deve riportare il codice identificativo del paziente, il n° assegnato del centro
sperimentale, data e numero della visita
Deve essere previsto uno spazio per la data di compilazione e per la firma dello sperimentatore o
della persona autorizzata alla compilazione.
28
c) Compilazione




Eventuali correzioni devono essere effettuate lasciando la possibilità di leggere il dato sbagliato,
tracciando una linea e scrivendo accanto il dato corretto, accompagnato dalla data ed iniziali e
firma del compilatore
In alcuni casi occorre fornire una spiegazione della correzione del dato in appositi spazi della CRF.
Anche le note o i commenti vanno sempre siglati, firmati e datati dalla persona che li ha fatti
Quando tutti i campi sono stati completati e controllati le CRF devono essere firmate dallo
sperimentatore principale
In caso di CRF elettronica (eCRF), è comunque necessario archiviare una copia cartacea della CRF
nell’Investigator’s Study File
Firmando le CRF, lo sperimentatore principale dichiara di ritenere che i dati in essi riportati sono completi e
corretti.
29
APPENDICE CONSENSO INFORMATO
a) Informazioni Generali
La richiesta e l’ottenimento del consenso informato scritto relativo alla sperimentazione sui minori è
sempre vincolata al valido consenso di chi esercita la potestà, genitori o tutore legale del minore che
prende parte ad uno studio clinico. Tale consenso deve essere ottenuto prima che venga messa in atto
qualsiasi procedura dello studio.
Il modulo di consenso informato così come l’informativa devono essere in italiano (compreso il titolo dello
studio), riportare una versione e una data, il promotore dello studio e lo sperimentatore principale
indicando il nome, l’affiliazione e i contatti. Il modulo del consenso informato è costituito da due parti non
separabili:
1) la scheda informativa per il paziente, in cui sono riportate le informazioni sullo studio, con particolare
attenzione ai potenziali rischi e ai possibili benefici attesi;
2) il modulo in cui i genitori o tutore legale del minore sottoscrivono la dichiarazione del proprio consenso
informato a far partecipare il minore ad uno studio clinico;
3) il modulo di consenso al trattamento dei dati personali, il cui testo può essere compreso nell’informativa,
o preparato separatamente.
b) Informativa e consenso per i genitori/tutore legale
Il modulo di informativa ai genitori/tutore legale deve contenere i seguenti punti:










Cosa si propone lo studio
Cosa comporta la partecipazione allo studio
Indagini previste dallo studio
Benefici derivanti dalla partecipazione allo studio
Possibili rischi derivanti dalla partecipazione allo studio
Che cosa succede se si decide di non prendere parte allo studio o di ritirarsi dallo studio
Procedure previste alla fine dello studio
Conservazione delle informazioni raccolte per lo studio
Informazioni sui risultati dello studio
Ulteriori informazioni inerenti l’assenza di costi aggiuntivi a carico del paziente derivanti dalla
partecipazione allo studio, assenza o presenza di un compenso economico per la partecipazione
allo studio, assenza o presenza di una copertura assicurativa per eventuali problemi legati
direttamente alla sperimentazione. Infine, l’indicazione che il protocollo dello studio proposto è
stato redatto in conformità alle Norme di Buona Pratica Clinica e alla Dichiarazione di Helsinki, ed è
stato approvato dal Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana.
Il modulo di consenso informato deve contenere le seguenti informazioni:
30






La dichiarazione del medico in cui afferma di aver spiegato al soggetto lo studio, i potenziali rischi e
benefici ed eventualmente l’esistenza di terapie alternative all’utilizzo del farmaco sperimentale
La dichiarazione in cui si afferma che la partecipazione allo studio è volontaria e che la mancata
adesione non comporta un venir meno delle cure da parte della struttura sanitaria
La dichiarazione in cui si informa il soggetto che ha sempre la libertà di ritirarsi in qualsiasi
momento senza fornire spiegazioni e senza perdere il diritto ai trattamenti sanitari utili per la sua
salute
Richiedere in caso di ritiro se il soggetto acconsente a trattenere tutta la documentazione a lui
relativa sino a quel momento raccolta
La dichiarazione di accessibilità della cartella clinica del soggetto solo al personale autorizzato
La dichiarazione di rispetto della normativa vigente in tema di privacy, attraverso l’anonimato dei
dati personali nelle eventuali future pubblicazioni dei dati dello studio. E' consigliabile indicare che,
con la sottoscrizione, il paziente autorizza l'utilizzo e il trattamento dei dati personali raccolti anche
nell'ipotesi in cui egli/ella dovesse ritirarsi prima della conclusione dello studio.
La procedura di raccolta del consenso informato dei genitori/tutore legale non si limita alla consegna della
scheda informativa e alla firma del modulo, ma include un colloquio con lo sperimentatore principale o un
altro medico dello studio.
Il modulo di richiesta del consenso informato deve essere:
 compilato in ogni sua parte, compresi la data e l’orario di consegna dell’informativa e di firma del
consenso informato
 firmato e datato, con l’indicazione dell’orario, da entrambi i genitori o dal tutore legale del minore
che prenderà parte allo studio clinico;
 firmato e datato, con l’indicazione dell’orario, dal medico che ha condotto il colloquio relativa
all’ottenimento del consenso informato.
L’originale del modulo di consenso informato deve essere archiviato nello Study File e una copia deve
essere consegnata al paziente.
c) Informativa e consenso per i pazienti maggiorenni
I contenuti sono gli stessi previsti per l’informativa e il consenso ai genitori/tutore legale, di cui al punto b.
d) Informativa e consenso per i pazienti minorenni (fasce di età: 7-13 anni, 14-17 anni)
Il minore ha il diritto di essere informato direttamente dal medico sulla sperimentazione con un linguaggio
semplice, non tecnico e con termini adeguati alla sua età, e di esprimere il suo consenso per la
partecipazione allo studio nonché richiedere ulteriori spiegazioni, prima che venga messa in atto qualsiasi
procedura dello studio.
La differenza principale nell’informativa e nell’assenso per i pazienti tra i 7 e 13 e quelli tra 14 e i 17 anni
consiste nel tipo di linguaggio utilizzato che sarà più esemplificativo nella prima fascia di età rispetto alla
seconda. Per i più piccoli, si consiglia l’utilizzo di immagini per spiegare meglio alcuni concetti.
In particolare, nel modulo dell’informativa per i pazienti dai 7 ai 13 anni, è necessario riportare i seguenti
punti:
31









Perché facciamo questo studio?
Chi partecipa con me?
Che succede se partecipo?
Quanto dura lo studio?
Cosa accade ai miei campioni e alle mie informazioni, una volta raccolte?
Quali sono i benefici?
Quali sono i rischi?
Devo fornire il mio consenso per partecipare allo studio?
E se dovessi avere delle domande?
Nell’informativa per i pazienti dai 14 ai 17 anni occorre evidenziare i punti seguenti:











Quale è lo scopo di questo studio?
Quante persone parteciperanno?
Cosa comporta la partecipazione allo studio?
Quanto durerà lo studio?
A quali indagini sarò sottoposto durante lo studio?
Sono previsti benefici derivanti dalla mia partecipazione allo studio?
Quali sono i rischi dello studio?
Che cosa succede se decido di non prendere parte allo studio o di ritirarmi dallo studio?
Cosa accadrà alle informazioni che sono state raccolte per lo studio?
Informazioni sui risultati dello studio
Ulteriori informazioni inerenti l’assenza di costi aggiuntivi a carico del paziente derivanti dalla
partecipazione allo studio, assenza o presenza di un compenso economico per la partecipazione
allo studio, assenza o presenza di una copertura assicurativa per eventuali problemi legati
direttamente alla sperimentazione. Infine, l’indicazione che il protocollo dello studio proposto è
stato redatto in conformità alle Norme di Buona Pratica Clinica e alla Dichiarazione di Helsinki, ed è
stato approvato dal Comitato Etico Pediatrico della Regione Toscana.
In entrambi i moduli di informativa e assenso dei pazienti dai 7 ai 13 anni e dai 14 ai 17 anni deve essere
riportato in maniera chiara la volontà da parte del minore alla partecipazione allo studio clinico e che
l’eventuale mancata adesione non comporti penalizzazione al paziente, il diritto dello stesso di ritirarsi dallo
studio in qualsiasi momento senza pregiudizievoli conseguenze per le terapie future e che il medico avrà
facoltà di interrompere la partecipazione allo studio del minore se lo riterrà opportuno.
32
APPENDICE TMF E ISF
I documenti essenziali sono quei documenti che singolarmente e collettivamente permettono di valutare la
conduzione di uno studio clinico e la qualità dei dati prodotti. Questi documenti servono a dimostrare la
conformità agli standard di Good Clinical Practice e a tutte le disposizioni normative applicabili. Questi
documenti sono anche quelli che vengono usualmente sottoposti a verifica da parte del promotore ed
ispezionati dalle autorità regolatorie come parte del processo per confermare la validità della conduzione
dello studio e l’integrità dei dati raccolti.
Di seguito è riportata la lista minima dei documenti essenziali. I diversi documenti sono raggruppati in tre
sezioni a seconda della fase dello studio durante la quale essi vengono normalmente prodotti:
1) prima dell’inizio della fase clinica dello studio,
2) durante la conduzione della fase clinica dello studio
3) dopo il completamento o l’interruzione dello studio.
Viene fornita una descrizione dello scopo di ciascun documento e se esso debba essere conservato
nell’archivio dello sperimentatore o in quello dello sponsor, o in entrambi. E’ accettabile che alcuni
documenti siano riuniti insieme, purché i singoli elementi siano prontamente identificabili.
Gli archivi principali della sperimentazione devono essere allestiti all’inizio dello studio, sia presso il centro
coordinatore che satellite, dove operano gli sperimentatori. Nel caso in cui il promotore dello studio sia
l’AOU Meyer, i documenti TMF e ISF saranno conservati presso il reparto dove opera lo sperimentatore
principale.
Contestualmente alla chiusura dello studio sarà rivisto sia l’archivio dello sperimentatore che quello dello
sponsor (o centro coordinatore nel caso in cui il promotore dello studio sia l’AOU Meyer) e sarà confermato
che tutti i documenti necessari si trovano nei rispettivi archivi di competenza.
Il DM supporta lo sperimentatore nella preparazione dei documenti in caso di visite di monitoraggio
effettuate dal promotore o dal CEP o di ispezioni da parte dell’Autorità Competente, rendendosi
eventualmente disponibile alla partecipazione.
a) Prima dell’inizio dello studio
Durante questa fase di programmazione i seguenti documenti devono essere preparati ed archiviati prima
che lo studio inizi formalmente
DOCUMENTO
8.2.1
Dossier per lo Sperimentatore
SCOPO
TRIAL MASTER
FILE
(Documenti
presenti presso il
centro
sperimentale
coordinatore)
INVESTIGATOR’S
STUDY FILE
(Documenti
presenti presso
ogni centro
sperimentale)
Per documentare che le informazioni
scientifiche pertinenti ed attuali sul prodotto
in studio sono state fornite allo
sperimentatore
X
X
33
8.2.2
Protocollo ed eventuali emendamenti
firmati e Scheda Raccolta Dati (CRF)
8.2.3
Informazioni per i soggetti
Per documentare l’accordo sperimentatoresponsor sul protocollo/emendamento e sulla
CRF
- Modulo di Consenso Informato
(comprese le eventuali traduzioni)
-
Per documentare
informato
- Altre Informazioni Scritte
-
Per documentare che ai soggetti
sono state date informazioni scritte
appropriate (sia nel contenuto che
nell’enunciazione) per rafforzare la
loro capacità a dare un consenso
pienamente informato
-
Per documentare che le misure di
arruolamento sono appropriate e
non coercitive
- Avvisi per il reclutamento dei soggetti
(se presenti)
il
consenso
X
X
X
X
X
X
X
8.2.4
Aspetti finanziari dello studio
Per documentare l’accordo finanziario tra lo
studio
X
X
8.2.5
Assicurazione (se presente)
Per documentare che sarà disponibile, per i
soggetti, un indennizzo per danni attribuibili
allo studio
X
X
8.2.6
Accordi firmati fra le parti:
- sperimentatore/istituzione e sponsor
- sperimentatore/istituzione e CRO
- sperimentatore/istituzione ed
autorità (se richiesto)
Per documentare gli accordi
X
X
X
X
X
X
8.2.7
Approvazione/parere favorevole datato
e documentato del CE riguardo a:
- Protocollo ed eventuali emendamenti
- CRF
- Moduli di Consenso Informato
- Altre informazioni scritte da fornire ai
soggetti
- Avvisi per il reclutamento dei soggetti
(se presenti)
- eventuale compenso per il soggetto
- altri documenti approvati
Per documentare che lo studio è stato
oggetto di revisione da parte del CE ed è
stato approvato. Per identificare la versione
e la data del documento.
X
X
8.2.8
Composizione del CE (riportata nel
parere)
Per documentare che la costituzione del CE è
in accordo alla Buona Pratica Clinica
X
X
Autorizzazione/Approvazione/ Notifica
del Protocollo dell’Autorità Regolatoria
(se applicabile)
Per documentare che una appropriata
Autorizzazione/Approvazione/Notifica
dell’Autorità Regolatoria è stata ottenuta
prima di iniziare lo studio in conformità alle
disposizione normative applicabili
8.2.10
Curriculum Vitae e/o altri documenti
pertinenti che evidenzino la qualifica
dello sperimentatore
8.2.11
Valori normali/range per le procedure
mediche/strumentali/di laboratorio e/o
gli esami compresi nel protocollo
8.2.9
(ove richiesto)
X
X
(ove richiesto)
(ove richiesto)
Per documentare la qualifica e l’idoneità a
condurre lo studio e/o ad effettuare la
supervisione medica dei soggetti
X
X
Per documentare i valori normali e/o gli
intervalli degli esami
X
X
34
8.2.12
Procedure/esami medici/strumentali/ di
laboratorio:
- certificazione o
- accreditamento o
- controlli di qualità e/o accertamenti di
qualità esterni o
- altre validazioni (se richieste)
Per documentare la competenza della
struttura a condurre gli esami richiesti e per
convalidare l’attendibilità dei risultati
X
8.2.13
Esempio di etichetta del farmaco
sperimentale
Per documentare la conformità alle
regolamentazioni
applicabili
sull’etichettatura e l’adeguatezza delle
istruzioni fornite ai soggetti
X
8.2.14
Istruzioni per l’impiego del(i) prodotto(i)
in studio e dei materiali relativi allo
studio (se non incluse nel protocollo o IB)
Per documentare le istruzioni necessarie ad
assicurare
l’appropriata
conservazione,
confezionamento,
distribuzione
e
smaltimento dei prodotti in studio e dei
materiali relativi allo studio
X
X
8.2.15
Registrazioni dell’invio del(i) prodotto(i)
in studio e dei materiali relativi allo
prodotto(i) in studio
Per documentare le date di invio, i numeri di
lotto ed il metodo usato per la spedizione del
studio e dei materiali relativi allo studio. Ciò
consente di risalire ai lotti del prodotto, di
rivedere le condizioni di spedizione e la
contabilità
X
X
8.2.16
Certificato di analisi del prodotto in
studio inviato
Per documentare l’identità chimica, la
purezza e la concentrazione del prodotto in
studio
che
essere usato
per
la
sperimentazione
X
8.2.17
Procedure di apertura del cieco, per gli
studi in cieco
Per documentare come, in caso di
emergenza, l’identità del prodotto in cieco
possa essere rivelata senza aprire il codice
del trattamento dei restanti soggetti
X
Lista generale di randomizzazione
Per documentare il metodo usato per la
studio
8.2.18
X
(ove richiesto)
X
(se applicabile)
X
(se applicabile)
8.2.19
Rapporto di monitoraggio pre-studio
Per documentare l’adeguatezza del centro
per lo studio (può essere unificato con il
documento 8.2.20)
X
8.2.20
Rapporto di monitoraggio di avvio studio
Per documentare che le procedure dello
studio sono collaboratori state riviste con lo
sperimentatore ed i suoi (può essere
unificato con il documento 8.2.19)
X
X
35
b) Durante la conduzione dello studio
Oltre ad avere nel file i suddetti documenti, i seguenti devono essere aggiunti ai file durante lo studio a
riprova che tutte le nuove e pertinenti informazioni sono state documentate, non appena disponibili.
DOCUMENTO
SCOPO
TRIAL MASTER
FILE
(Documenti
presenti presso
il centro
sperimentale
coordinatore)
INVESTIGATOR’S
STUDY FILE
(Documenti
presenti presso
ogni centro
sperimentale)
8.3.1
Aggiornamenti del Dossier per lo
Sperimentatore (IB)
Per documentare che lo sperimentatore
viene informato tempestivamente delle
informazioni
pertinenti
non
appena
disponibili
X
X
8.3.2
Revisioni di
- protocollo (emendamento) e CRF
- moduli di consenso informato
- altre informazioni scritte fornite ai
soggetti
- avvisi per il reclutamento dei soggetti
(se presenti)
Per documentare le revisioni di questi
documenti che sono entrate in vigore
durante lo studio
X
X
8.3.3
Approvazione/Parere favorevole datato
e documentato del CE riguardo ai
documenti revisionati di:
- protocollo (emendamento)
- moduli di consenso informato
Per documentare che l’ emendamento e/o le
revisioni sono state sottoposti al CE ed hanno
ricevuto approvazione/ parere favorevole.
Per identificare la versione e la data del
documento
X
X
Autorizzazione/Approvazione/ Notifica
dell’Autorità Regolatoria, ove richiesto,
per:
- emendamenti del protocollo e di altri
documenti
Per documentare la conformità
disposizioni normative applicabili
X
X
8.3.5
Curriculum Vitae per nuovi
sperimentator e/o co-sperimentatori
Vedi 8.2.10
X
X
8.3.6
Aggiornamenti dei valori normali/ range
per le procedure/esami medici/
strumentali/ di laboratorio compresi nel
protocollo
Per documentare i valori normali e i range
che sono stati rivisti durante lo studio (vedi
8.2.11)
X
X
8.3.7
Aggiornamenti delle procedure/ esami
medici/strumentali/di laboratorio:
- certificazione o
Per documentare che gli esami rimangono
adeguati per tutto il corso dello studio (ove
richiesto) (vedi 8.2.12)
X
X
- altre informazioni scritte da fornire ai
soggetti
- avvisi per il reclutamento dei soggetti
(se presenti)
- altri documenti che hanno ricevuto
approvazione/parere favorevole
- revisione continua dello studio (se
richiesta)
8.3.4
alle
(ove richiesto)
(ove richiesto)
36
- accreditamento o
- controlli di qualità e/o accertamenti di
qualità esterni o
- altre validazioni (se richieste)
8.3.8
Documentazione di invio del prodotto in
studio e dei materiali relativi allo studio
(vedi 8.2.15)
X
8.3.9
Certificato di analisi per nuovi lotti di
prodotti in studio
(vedi 8.2.16)
X
8.3.10
Rapporti di visite di monitoraggio
Per documentare le visite presso il centro e
le osservazioni dell’addetto al monitoraggio
X
8.3.11
Altre comunicazioni pertinenti oltre ai
rapporti delle visite
- lettere
- appunti degli incontri
- appunti delle chiamate telefoniche
Per documentare qualsiasi accordo o
discussione significativi riguardante gli
aspetti amministrativi dello studio, le
violazioni del protocollo, la conduzione dello
studio, la segnalazione degli Eventi Avversi
X
8.3.12
Moduli di consenso informato firmati
Per documentare che il consenso è stato
ottenuto in accordo con la Buona Pratica
Clinica e con il protocollo e datato prima
della partecipazione del soggetto allo studio.
Per documentare inoltre il permesso
all’accesso diretto (vedi 8.2.3)
X
8.3.13
Documenti originali
Per documentare l’esistenza del soggetto e
per convalidare l’integrità dei dati di studio
raccolti. Per raccogliere i documenti originali
relativi allo studio, ai trattamenti clinici e la
storia clinica del soggetto
X
8.3.14
Schede raccolta dati (CRF) completate,
firmate, datate
Per documentare che lo sperimentatore, o
un membro autorizzato del suo staff, con(copia) (originale)
X
X
(originale)
(copia)
Documentazione delle correzioni nelle
CRF
Per documentare tutte le variazioni/
aggiunte o correzioni fatte sulle CRF dopo la
registrazione dei dati iniziali
X
X
(originale)
(copia)
8.3.16
Notifica dello sperimentatore allo
sponsor di eventi avversi gravi e dei
relativi rapporti
Notifica dello sperimentatore allo sponsor di
eventi avversi gravi e dei relativi rapporti in
conformità con il punto 4.11
X
X
8.3.17
Notifica dello sponsor e/o dello
sperimentatore, se applicabile,
all’autorità regolatoria e al CE di reazioni
avverse da farmaco gravi ed inattese ed
altre informazioni sulla sicurezza
Notifica
dello
sponsor
e/o
dello
sperimentatore, se applicabile, all’autorità
regolatoria e al CE di reazioni avverse da
farmaco gravi ed inattese in conformità con i
punti 5.17 e 4.11.1 ed altre informazioni di
sicurezza in conformità con il punto 5.16.2
X
X
8.3.18
Notifica dello sponsor agli sperimentatori
delle informazioni di sicurezza
Notifica dello sponsor agli sperimentatori
delle informazioni di sicurezza in conformità
con il punto 5.16.2
X
X
8.3.19
Rapporti intermedi o annuali al CE e
all’Autorità Regolatoria
Rapporti intermedi o annuali forniti al CE in
conformità con il punto 4.10 e alle autorità in
conformità con il punto 5.17.3
X
X
Registro dei soggetti valutati
Per documentare l’identificazione dei
soggetti che sono entrati nella fase pre-
8.3.15
8.3.20
X
X
(ove richiesto)
(ove richiesto)
X
X
37
studio di selezione
(ove richiesto)
8.3.21
Lista dei codici di identificazione dei
soggetti
Per documentare che lo sperimentatore/
istituzione conserva una lista confidenziale
dei nomi di tutti i soggetti ai quali è stata
attribuita una numerazione relativa allo
studio al momento dell’arruolamento.
Permette allo sperimentatore/istituzione di
rivelare l’identità di ciascun soggetto
X
8.3.22
Registro dei soggetti arruolati
Per documentare l’arruolamento da un
punto di vista cronologico, mediante la
numerazione attribuita ai soggetti
X
8.3.23
Gestione quantitativa del prodotto in
studio presso la sede sperimentale
Per documentare che il prodotto in studio è
stato usato in accordo al protocollo
X
X
8.3.24
Foglio delle firme
Per documentare le firme e le iniziali di tutte
le persone autorizzate ad inserire dati e/o
apportare correzioni nelle CRF
X
X
8.3.25
Registrazione di eventuali campioni
biologici (fluidi/tessuti) conservati
Per documentare il luogo di conservazione e
l’identificazione di campioni se i saggi
devono essere ripetuti
X
X
38
c) Dopo il completamento o l’interruzione dello studio
Dopo il completamento o l’interruzione dello studio, tutti i documenti identificati nelle sezioni 8.2 e 8.3
devono essere in archivio assieme ai seguenti:
DOCUMENTO
SCOPO
TRIAL MASTER
FILE
(Documenti
presenti presso il
centro
sperimentale
coordinatore)
INVESTIGATOR’S
STUDY FILE
(Documenti
presenti presso
ogni centro
sperimentale)
8.4.1
Gestione quantitativa del prodotto in
studio presso la sede della
sperimentazione
Per documentare che il prodotto in studio è
stato usato in accordo al protocollo. Per
documentare il conteggio finale del
prodotto in studio ricevuto presso la sede,
distribuito ai soggetti, restituito dai soggetti
e restituito allo sponsor
X
X
8.4.2
Documentazione riguardante la
distruzione del prodotto in studio
Per documentare la distruzione, da parte
dello sponsor o presso la sede, del prodotto
in studio inutilizzato
X
X
8.4.3
Lista completa del codice di
identificazione dei soggetti
Per permettere l’identificazione di tutti i
soggetti arruolati nello studio, nel caso in
cui siano richiesti controlli successivi. La
lista deve essere conservata come un
documento riservato e per un periodo di
tempo concordato
8.4.4
Certificato di Ispezione (se disponibile)
Per documentare l’avvenuta ispezione
X
8.4.5
Rapporto di monitoraggio di chiusura
dello studio
Per documentare che tutte le attività
richieste per la chiusura dello studio sono
state completate e che i documenti
essenziali sono conservati negli archivi
appropriati
X
8.4.6
Documentazione riguardante
l’allocazione al trattamento e l’apertura
del cieco
Restituita allo sponsor per documentare
qualsiasi apertura del cieco effettuata
X
8.4.7
Rapporto finale dello sperimentatore al
CE ove richiesto e, se applicabile,
all’Autorità Regolatoria
Per documentare il completamento dello
studio
8.4.8
Rapporto finale dello studio
Per
documentare
i
risultati
l’interpretazione dello studio
e
X
X
X
X
(se applicabile)
39
4. BIBLIOGRAFIA
-
-
-
-
ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice - CPMP/ICH/135/95
ICH Harmonised Tripartite Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports –
CPMP/ICH/137/95;
DM 15 luglio 1997 - Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per
la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali - Paragrafo 1.11, Paragrafo 5.18;
Direttiva Europea 2001/20/CE
Decreto Legislativo 24 Giugno 2003, n.211
Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 200
Decreto Legislativo 12 Dicembre 2007
Regolamento UE n. 536/2014
Volume 10 - Guidance documents applying to clinical trials (European Commission):
Recommendation on the content of the trial master file and archiving (Rev. July 2006)
- Volume 10 - Guidance documents applying to clinical trials (European Commission): Guidance on
investigational medicinal products (IMPs) and 'noninvestigational medicinal products' (NIMPs)(Rev.
1,March 2011)
-
Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on
a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration
of the end of the trial (CT-1) - 2010/C 82/01
-
UNI EN ISO 14155: 2012 Indagine clinica di dispositivi medici per soggetti umani - Buona Pratica
Clinica
40