4.2 – Obiettivo programma di ricerca

4.2 – Obiettivo programma di ricerca
Una cellula può essere descritta come un insieme sinergico di entità biologiche mRNA, proteine,
ncRNA, metaboliti, ecc) che interagiscono tra loro in una complessa rete di regolazione. L'idea di
sfruttare la conoscenza di questa rete per studiare i meccanismi molecolari alla base di malattie
genetiche, e per trovarne una cura, è affascinante ma non ancora realizzata.
Recenti studi hanno dimostrato la potenzialità delle reti di interazione proteina-proteina
nell’identificare geni malattia (Ideker e Sharan, 2008), o, per identificare nuovi marcatori per la
prognosi dei tumori al seno (Chuang et al. 2007). In questi studi, la rete è vista come una "mappa" di
uno specifico sottoinsieme di interazioni (ad esempio, le interazioni proteina-proteina), ottenuta
sperimentalmente attraverso approcci high-thoughput (yeasdt-2-hybrid), o da reti di co-espressione (a
partire da dati di espressione genica in un determinato tessuto o tipo cellulare, si individuano i geni che
co-variano). Tipicamente, un set di geni differenzialemente espressi in biopsie di pazienti rispetto ad
individui sani di controllo, è proiettato sulla mappa della rete. È quindi possibile individuare un gruppo
di geni che sono ‘vicini’ gli uni agli altri nella rete, e quindi produrre una sotto-rete che funga da
‘signature’ della malattia.
A nostro parere, per sfruttare a pieno il concetto di rete, abbiamo bisogno di passare da una semplice
'mappa della rete' ad un 'modello della rete'. Il modello deve essere appreso dal maggior numero
possibile di dati. Per analogia, una mappa di tutte le autostrade che attraversano un paese è molto utile
per individuare le grandi città ed i collegamenti tra loro. Tuttavia, senza un modello di base dei flussi di
traffico, che tenga conto anche delle strade secondarie, non possiamo prevedere cosa potrebbe accadere
in caso di incidente con conseguente chiusura di un tratto di autostrada, né chiedere al nostro
navigatore di pianificare un itinerario alternativo. Allo stesso modo, un modello di rete genetica e’ in
grado di trasformare un profilo di espressione genica da un campione di tessuto del paziente in un
profilo di "interazioni", mettendo in evidenza i "blocchi" nei pathway colpiti dalla malattia. Il
raggiungimento di questo obiettivo porterà allo sviluppo di potenti test clinici, che possono essere
utilizzati per diagnosi e prognosi della malattia.
Il nostro laboratorio si trova in una posizione unica per il raggiungimento di questi obiettivi grazie alla
nostra esperienza nel ‘reverse-engineering’ di reti genetiche (Cantone et al, 2009; Della Gatta, 2008; di
Bernardo et al., 2005; Gardner et al., 2003).
Questo progetto ha tre obiettivi:
(a) Dedurre un modello predittivo della rete di regolazione genica in uomo attraverso lo studio della coespressione dei geni a partire da tutti i dati sperimentali disponibili in risorse pubbliche (> 30.000
microarray da campioni umani).
(b) Identificare pathway molecolari alterati nella malattia attraverso l'analisi del profilo di espressione
da un campione di tessuto del paziente, utilizzando il modello di rete. Ciò porterà a diagnosi, basate sul
modello, che permetteranno di individuare le interazioni molecolari che sono alterate nei pazienti
rispetto agli individui sani.
(c) individuare le modalità d'azione molecolare di un farmaco e di proporre un possibile trattamento per
la malattia. Questo obiettivo sarà raggiunto attraverso l'analisi dei profili di espressione genica a
seguito di trattamento con farmaci con il modello di rete. Il modello sarà poi utilizzato per individuare
un farmaco, o una combinazione di farmaci, che possa ripristinare il comportamento fisiologico dei
pathway molecolari alterati. Il modello consentirà inoltre di seguire, in un singolo paziente, l'effetto del
trattamento farmacologico, per verificare se l'alterazione dei pathway molecolari venga effettivamente
corretta.