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GnRH PULSE GENERATOR
generatore neuronale di
segnali nel SNC che causa la secrezione ritmica
• Il concetto di un
di GnRH nel circolo portale ipofisario e la
conseguente secrezione pulsatile di gonadotropine è
stata ipotizzata e proposta già trenta anni fa.
• Consiste in un ritmico aumento di attività elettrica a
partenza da multipi punti (neuroni) (scariche di
MUA ) che sono invariabilmente sincrone con
l’inizio della secrezione pulsatile di LH
GnRH pulse generator
• Il “GnRH pulse generator” ipotalamico regola la
secrezione intermittente di GnRH ipotalamico
nel circolo portale ipofisario e quindi modula la
secrezione pulsatile di LH che è stata
riconosciuta come determinante della funzione
riproduttiva dei mammiferi. Così, vari stimoli e
fattori interni, ed esterni, dapprima modificano
l’attività elettrica del “GnRH pulse generator”,
che a sua volta modifica i pattern pulsatili della
secrezione di gonadotropine e, di conseguenza,
influenza la funzione riproduttiva.
GnRH pulse generator
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• Fattori che influenzano il “GnRH pulse
generator” e l’avvio della pubertà:
Fattori genetici (early e late puberty hanno pattern
familiari)
Crescita encefalo e corpo (peso?)
Attività SNC: neuroamine, imprinting, esposizione
ad ormoni ed a stimoli sessuali, benessere psicolog.
Fattori ormonali: leptina, inibina, IGF-1, steroidi
sessuali, oppioidi,
Fattori esogeni: alimentazione, luce, benessere fisico
e psicologico, stress, digiuno, attività fisica intensa
GnRH PULSE GENERATOR
• Pulsatile administration of GnRH at the
physiological frequency of one pulse/in,
however, re-established the prelesion levels of
LH and FSH. GnRH pulse generator plays but
a permissive role in the regulation of the
female reproductive cycle, with peripheral
factors (notably the ovaries) being responsible
for the timing of the phases of the menstrual
cycle ("pelvic clock").
FSH
• Sia nel maschio che nella femmina, l’FSH stimola la maturazione
delle cellule germinali. Nelle femmine dà inizio alla crescita del
follicolo, agendo, in particolare, sulle cellule della GRANULOSA.
Nel contempo (dall’ovaio) viene rilasciata inibina B e i livelli di
FSH cominciano a declinare in tarda fase follicolare. Tale rilascio
sembra essere fondamentale nella progressione fino alla
maturazione del solo follicolo più avanzato nella crescita. Alla fine
della fase luteinica, vi è poi una leggera crescita dell’ormone che
sembra essere importante per l’inizio di un nuovo successivo ciclo
ovarico.
• Come il suo partner LH, anche l’FSH è rilasciato dall’adenoipofisi
sotto stimolazione dell’GnRH (ormone di liberazione delle
gonadotropine) secreto dall’ipotalamo. Al contrario,
sull’adenoipofisi agiscono negativamente gli estrogeni provenienti
dalle gonadi.
• I livelli di FSH circolante sono normalmente bassi durante
l’infanzia e, nelle donne, molto alti dopo la menopausa.
Alti livelli di FSH
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Menopausa prematura
Disgenesi gonadica, Sindrome di Turner
Castrazione
Sindrome di Swyer
Alcune forme di CAH
Disfunzioni testicolari
Bassi livelli di FSH
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Sindrome di Kallmann
Soppressione ipotalamica
Ipopituitarismo
Iperprolattinemia
Terapie per la soppressione delle gonadi
–
antagonista del GnRH
–
agonista GnRH (downregulation)
prepubertà
Pubertà media
Pubertà media-avanzata
Inizio pubertà
Gonadarca e telarca
Gonadarca: Aumento dell’attività delle gonadi in risposta ad una
stimulazione “upregulating” delle gonadotropine; determina un
aumento della secrezione di steroidi sessuali dalle cellule della
granulosa e della teca nell’ovaio e dalle c. Leydig nel testicolo ed una
maturazione dei follicoli ovarici e delle cellule germinali testicolari
Nelle ragazze la fase finale della maturazione è la comparsa di un
feed-back positivo dell’E2 sull’ipotalamo che causa il picco di LH
di metà ciclo, determinando l’ovulazione.
Telarca: inizio della crescita e maturazione del seno.
Inizia con un bottone mammario, cioè, l’iniziale crescita del tessuto
mammario sotto l’areola ed il capezzolo. Può iniziare solo da un lato
Adrenarca e pubarca
Adrenarca: Aumento della secrezione di androgeni
surrenalici che può essere già evidente a 6 anni
di età
Pubarca -Inizio dello sviluppo del pelo pubico2)
Hormone markers: etiology and characteristics
Hormone Markers
Upregulation of episodic
gonadotropin secretion -
Gonadarche
Increase in basal and GnRH
stimulated LH levels
Basal LH levels greater than FSH
levels
Higher estradiol levels
Physical findings
None
Thelarche
Growth spurt
Stimulated vaginal mucosa
Genital maturity
Adrenarche
Increase in DHEAS, DHEA, and
androstenedione levels
Pubic and axiliary hair
Acne, body odor, oily skin
STADI PUBERALI
Del SENO
Secondo TANNER
Deficit GH
S. Turner
SPURT PUBERALE
• E’ dovuto all’effetto combinato della secrezione
di GH e steroidi sessuali.
• L’aumentata secrezione di GH (2-3 volte nelle 24
ore rispetto alla prepubertà, è mediata dagli
steroidi sessuali e stimola la produzione di IGF-1,
• Spurt puberale in pt. con insensibilità agli androgeni indica ruolo importante anche per Estrogeni
• GH aumenta prima nelle F che nei M, rispetto
inizio pubertà e lo spurt è immediato nelle F e
dopo 1-1.5 (Tanner 3) a nei M. Cm 25 vs. 28
LIMITI PUBERTA’
• FEMMINE:
• >8 ANNI
< 13.5-14 ANNI
• AFRICANI (AFRO-AMERICANI) o INDIANI
RICCHI: > 6.5-7 ANNI
• MASCHI:
• >9 ANNI
<14.5-15 ANNI
Menarca
Dipende da:
Fattori Genetici
Fattori Ambientali
Generalmente avviene 2 anni dopo il telarca
Non è predetto da:
Statura
Peso
Body mass index
adiposità
MENARCA
• Although the age of menarche depends on genetic and
environmental factors, evidence fails to indicate that it can
be predicted by weight, height, body mass index (BMI), or
portion of fat or lean body mass. Menarche cannot be
predicted, but in the typical girl experiencing regular
pubertal progression, it follows onset of pubertal
development by about 2 yrs. Data show that it is usually
not true that there is no growth after menarche and, that
among girls with menarche at the average age of 12 years,
mean growth is about 2 inches (5 cm). Note that girls
experiencing menarche at a young age (eg, 10 years) may
experience considerable growth (7 to 17 cm). When
menarche is late, little further growth may occur; at age 16,
subsequent growth ranges from undetectable to 8 cm..
SECULAR TREND
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Negli ultimi 150 anni c’è stato un progressivo:
Aumento della statura media della popolazione
Abbassamento dell’età media del menarca
Abbassamento dell’età di inizio puberale
Aumento della ponderosità
Aumento della circonferenza cranica
Abbassamento dell’inizio dell’attività sessuale
Aumento gravidanze in adolescenza
Aumento età media gravidanze nei paesi ricchi ed
abbassamento in quelli in via di sviluppo
SECULAR TREND
• Tutto ciò è iniziato prima nei paesi più ricchi del
Nord Europa ed America,poi da circa 50 anni nei
paesi mediterannei europei, e dell’est-europeo, in
Giappone ed ultimamente in molti paesi in via di
sviluppo che hanno raggiunto un certo benessere.
Nei singoli paesi il fenomeno prima interessa i ceti
sociali più alti e solo successivamente quelli più
poveri, sempre che escano da uno stato di miseria.
• Recentemente iperalimentazione, stimoli sessuali,
televisione (melatonina) ed altre situazioni sono
state implicate in questa prematurità sessuale.
Normal and precocious puberty
• Age of onset of normal pubertal events and definition of
precocious puberty. By definition, precocious puberty is the onset
of puberty significantly early in relation to the normal population.
Since data currently known identify puberty as occurring earlier
among black girls, the criteria for precocious puberty must be
different for these girls. Recent data suggest that the lower limit
of pubertal onset, based on breast development, among black girls
is between 6.5 and 7 years of age and among white girls between
7.5 and 8 years. Precocious puberty is puberty beginning at ages
younger than these. However, the diagnosis of precocious puberty
requires evidence of a progression of pubertal development, not
simply a finding suggestive of early pubertal change. Menarche is
also earlier among black girls, with the mean age at 12.2 years
among black girls and 12.5 years among the general population.
VALUTAZIONE DELLA
PUBERTA’
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Stadi puberali, Peso, Statura, Velocità di crescita.
LH, FSH, Testosterone o Estradiolo, PRL
Profilo notturno LH, FSH
GnRH test
Test con analogo GnRH
Età ossea
Ecografia pelvica (ovarica)
Gonadotropin-releasing hormone stimulation test
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimulation test in central
precocious puberty (CPP). A and B, This test results in girls with CPP
verifying pubertal gonadotropin responses and confirms the diagnosis
Note that responses are similar to those among girls with normal puberty
with luteinizing hormone (LH) response greater than the range of
responses among prepubertal girls but follicle-stimulating hormone
(FSH) responses that are generally not greater than prepubertal girls
Cause di pubertà precoce centrale
Idiopatica
Difetti del SNC
Difetti congeniti, tumori, cisti
Dopo irradiazioni, traumi, flogosi
(meningiti etc)
Amartoma ipotalamico (idiopatica?)
Altre
TELARCA
Hamartoma in a female. A pedunculated hamartoma in a girl who presented with
breast development at 4 mos of age, pubic hair at 7 mos, and vaginal bleeding
at 8 months of age, when her bone age was 18 months. Hamartomas are congenital
anomalies and are commonly associated with onset of precocious puberty at a very
young age. When the hamartoma is pedunculated, neurosurgical resection may be
a treatment option. This patient had such a resection, precocious puberty regressed,
and she is now healthy at 8 years of age.
Criteri diagnostici di pubertà precoce centrale
-LH, FSH, estradiolo basali nel range puberale
-Resposta puberale di LH e FSH allo stimolo con
GnRH
-Precoce inizio e successiva progressione dei segni
puberali appropriati per una femmina
- Velocità di crescita accelerata
-Età scheletrica avanzata con accelerata velocità di
maturazione
OVAIO PREPUBERE <1CC
TESTICOLO PREPUBERE < 4 ML
Premature thelarche.
Breast development in a
2-year-old girl not associated with pubertal hormone levels with
growth acceleration and significant skeletal age advance. Thelarche
occurring prematurely is not associated with pubertal physical or
hormonal changes. It most frequently presents during infancy or
after age 6, before or after full hypothalamic-pituitary-ovarian axis
childhood quiescence (ages 3 through 5). It may be associated with
functional follicular cysts that spontaneously regress and perhaps
with especially responsive breast tissue.
GnRH PULSE GENERATOR
• . In addition, a number of neurotransmitters and
neuropeptides modulate pulse generator activity. Some
of them mediate the actions of steroid hormones while
others mediate the inhibitory effects of environmental
factors (e.g. "stress," severe excercise, caloric
deprivation). GnRH pulse generator activity is also
arrested during pregnancy and lactation. Intermittency
of gonadotropin secretion is well conserved, having been
described in most vertebrates. Although recent in vitro
evidence suggests that the rhythmic signals may
originate from the GnRH cells themselves, the actual
hypothalamic Zeitgeber remains to be identified