La terapia dell`epatite B

Alghero 17-18 maggio 2013
Monitoraggio dei livelli
di HBsAg: rilevante per
la terapia?
Luchino Chessa
Centro per lo Studio delle Malattie del Fegato
Dipartimento di Scienze Mediche “M.Aresu” – Università di
Cagliari
1
Forse
si, forse no…
Non lo so!!!
2



E’ considerato il marcatore sierologico di
infezione da HBV
Veniva ricercato con metodica RIA
Attualmente EIA (Roche, Abbot)
Blumberg BS, et al, Bull NY Acad Med, 1968
3



Nei pazienti con infezione da HBV la clearance
spontanea di HBsAg varia da 0.5 a 1% all’anno
Nella maggior parte dei pazienti la perdita
dell’HBsAg è seguita dalla comparsa di
anticorpi anti-HBs, che in genere persistono
tutta la vita e che conferiscono una immunità
persistente
Ma…..non sempre succede così
4

Circa 1% di pazienti esprimono HBsAg e antiHBs, anche a titolo protettivo
 Vanno

considerati pazienti infetti
Possibilità di pazienti che presentano solo antiHBc isolato e che possono essere infezioni
croniche
 Scarsa
espressione di HBsAg
 Assenza di HBV DNA circolante e sotto il livello di
sensibilità
 Espressione epatica di HBV DNA
Dofour DR et al, Clin Chem, 2000;
5


Già pensata negli anni 80, ma rimasta relegata
negli laboratori di ricerca a causa della
laboriosità della metodica
Nei primi anni 2000 la quantificazione
dell’HBsAg aveva già una sua
standardizzazione
Frosner CC et al, Eur J Microbiol, 1982; Deguchi M, et al, J Virol Methods, 2004
6

Possibile utilizzo nel monitoraggio delle
terapia antivirali dal 2004 in poi………..
7

Quando è stata chiara una
associazione tra HBsAg e
livelli di cccDNA presente
nei nuclei degli epatociti
Werle-Lapostolle B et al, Gastroenterology, 2004
8

e come i livelli di HBsAg possono riflettere
l’HBV nel fegato e predire la risposta al
trattamento antivirale
 Chan
HL, 2007
26 pazienti HBeAg positivi trattati con Peg-IFN alfa 2b
per 33 weeks e con lamivudina per due anni
 Serum HBsAg levels correlate well with the cccDNA and
intrahepatic HBV DNA
 Low pretreatment HBsAg is better than HBV DNA to
predict good response to peginterferon and lamivudine
treatment
Chan HL et al Clin Gastroenterol Hepatol, 2007
9

1.
2.
Cosa può servire?
Monitoraggio della storia naturale della infezione da
HBV
Come marcatore predittivo di risposta al trattamento
antivirale
Chan HL-Y et al, J Hepatol, 2011
10

1.
2.
Cosa può servire?
Monitoraggio della storia naturale della infezione da
HBV
Come marcatore predittivo di risposta al trattamento
antivirale
Chan HL-Y et al, J Hepatol, 2011
11

Pazienti HBeAg positivi
 Livelli
di antigenemia possono essere utili ad
aiutare a discriminare i pazienti in fase di
immunotolleranza e pazienti in fase di immuno
clearance
Jaroszewicz J et al, J Hepatol, 2010 ; Niguyen T et al, J Hepatol, 2010; Moucari R et al, Antivir Ther, 2009; Janssen
HLA et al, Gut, 2012
12

Pazienti HBeAg positivi
 Livelli
sono più elevati durante la fase di
immunotolleranza rispetto alla fase di
immunoclearance
coorte
Fase di
immunotolleranza
Fase di immuno
clearance
Europea (1)
4.96 log IU/ml
4.37 log IU/ml
Asiatica (2)
4.53 log IU/ml
4.03 log IU/ml
Genotipo diverso?
1) Jaroszewicz J et al, J Hepatol, 2010 ; 2) Niguyen T et al, J Hepatol, 2010; Moucari R et al, Antivir Ther, 2009
13

Pazienti HBeAg negativi
I
livelli di antigenemia risultano
significativamente più bassi nei portatori inattivi
rispetto ai portatori attivi
 La
combinazione dei livelli di antigenemia e di
HBV DNA possono permettere di riconoscere il
vero portatore inattivo e forse anche a predire la
perdita dell’HBsAg
14
Classification of the 209 HBeAg-negative/anti-HBe-positive
HBV carriers according to HBV-DNA and ALT serum levels
during the 1-year monthly monitoring.
Brunetto MR et al, Gastroenterology, 2010
15
 I livelli sierici di HBsAg
 Variano a seconda della fase di malattia nei pazienti
HBeAg negativi genotipo D
 Risultano inferiori a 1000 IU/ml in oltre il 90% dei
portatori inattivi e solo nel 5.7% dei pazienti con epatite
cronica attiva
 Una unica analisi di HBV DNA (inferiore a 2000 IU/ml) e di
HBsAg (inferiore a 1000 IU/ml) permette di identificare il
portatore inattivo nel 94.3% dei casi, comparabile al
controllo mensile per un anno
Brunetto MR et al, Gastroenterology, 2010
16

1.
2.
Cosa può servire?
Monitoraggio della storia naturale della infezione da
HBV
Come marcatore predittivo di risposta al trattamento
antivirale
Chan HL-Y et al, J Hepatol, 2011
17
NUC
Al baseline
Durante la terapia
PEG-IFN
HBV DNA ≤ 107 UI/ml, ALT > 3ULN, elevata attività alla biopsia
(≥ A2)
La sieroconversione di HBsAg
è stata osservata solamente con
i genotipi A e D
Risposta con genotipi A e B
meglio che con i genotipi C e D
HBV DNA NR a week 24 e 48
è associato a sieroconversione
di HBeAg in anti-Hbe e a a
bassa frequenza di resistenze
HBV DNA < 20000 UI/ml a
week 12 è associato ad una
probabilità del 50% di
sieroconversione HBeAg in antiHbe ed al 50% di risposta
sostenuta nei pazienti HBeAg
negativi
Decremento di HBeAg a week
24 è predittivo di
sieroconverisone di HBeAg in
anti-HBe
Perrillo RP et al, NEJM, 1990; Wong DK, et al, Ann Inter Med, 1993; Perrillo RP et al, Hepatology, 2002; Flink
HJ et al, Am J Gastroenterol, 2006, Hadziyannis SJ, et al, Gastroenterology, 2006, Lai CL, et al, NEJM, 2007,
Yuen MF et al, Hepatology, 2007; Zoulim F et al, Hepatology, 2008
18
 Considerazioni differenti:
 In base al tipo di trattamento antivirale
 In base allo stato dell’HBeAg
19
La scelta del trattamento
 PEG-IFN: induzione di un controllo a lungo
termine con un trattamento finito
 NUC: inibire la replicazione virale con un
trattamento di lunga durata
20
La scelta del trattamento
 Valutare prima di tutto se è possibile un
trattamento con il PEG-IFN alfa
 Criteri richiesti per il PEG-INF alfa non
sono soddisfatti
 In caso di controindicazioni
 In caso di intolleranza
NUC
21
La scelta del trattamento
 NUC
In teoria li possiamo usare tutti , ma……
E’ meglio usare farmaci potenti e ad
alta barriera genetica
22
Pazienti HBeAg positivi
 Il declino dei livelli di HBsAg alla week
12 e 24 come marcatore utile nella
gestione della terapia
23
Hepatitis B surface antigen: association with sustained response to
peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients: Teerha
Piratvisuth, Patrick Marcellin, Matei Popescu, Hans-Peter Kapprell, Vivien
Rothe , Zhi-Meng Lu. Hepatol Int, 2011
24
 Bassi livelli di HBsAg durante
la terapia con PEG-IFN alfa-2a
sono associati a elevata
probabilità di risposta posttrattamento
 La quantificazione dell’HBsAg
durante il trattamento può
aiutare in un futuro la gestione
terapeutica del paziente
Rijckborst V et al, Hepatol Int, 2011
25
NEPTUNE STUDY: ON-TREATMENT HBSAG LEVEL ANALYSIS
CONFIRMS PREDICTION OF RESPONSE OBSERVED IN PHASE 3
STUDY OF PEGINTERFERON ALFA-2A IN HBEAG-POSITIVE
PATIENTS: E. Gane, J. Jia, K. Han, T. Tanwandee, W.L. Chuang5 P. Marcellin,
H.L. Chan, T. Piratvisuth, C. Wat, E. Martins, Y.-F. Liaw. J Hepatol, 2011
114 pazienti
estrapolati dallo studio
Neptune che avevano
i dati di HBsAg
disponibile a 0,12,24
e 48 settimane
 Esiste una evidente associazione tra i livelli di HBsAg durante il trattamento e
risposta sostenuta validando i valori predittivi positivi di HBsAg <1500 e
<20000 IU/mL.
 I pazienti con livelli di HBsAg >20000 IU/mL a week 12 o 24 hanno poche
possibilità di avere una risposta alla terapia PEG-IFNa-2a e possono essere
considerati per la sospensione della terapia
26

Il declino di antigenemia sotto i livelli di
1500 U/ml alla week 12 è un importante
fattore prognostico di sieroconversione ad
anti-Hbe

Livelli di HBsAg superiori a 20000 U/ml e
il non declino alla week 12 sono associati a
scarsa probabilità di sieroconversione
anti-Hbe
Gane E et al, J Hepatol, 2011. Abstr. 69; Piratvisuth T et al, Hepatol Int, 2011.
27
Pazienti HBeAg negativi


La mancanza di declino di HBsAg combinato con la
caduta di HBV DNA inferiore a 2 log10 U/ml alla
week 12 sarebbe predittivo di non risposta nei
pazienti con genotipo D
Il declino di HBsAg sarebbe predittivo di risposta
sostenuta e perdita di HBsAg
Rijckborst V et al, Hepatology, 2010,; Rijckborst V e al, J of Hepatol, 2012,; Brunetto MR et al, Hepatology, 2009,
Maucari R et al , Hepatology, 2009; Masucari R et al, Antiviral Ther, 2009
28
Pazienti HBeAg negativi


Ma mancanza di declino di HBsAg combinato con
la caduta di HBV DNA inferiore a 2 log10 U/ml alla
week 12 sarebbe predittivo di non risposta nei
pazienti con genotipo D
Il declino di HBsAg sarebbe predittivo di risposta
sostenuta e perdita di HBsAg
Rijckborst V et al, Hepatology, 2010,; Rijckborst V e al, J of Hepatol, 2012,; Brunetto MR et al, Hepatology, 2009,
Maucari R et al , Hepatology, 2009; Masucari R et al, Antiviral Ther, 2009
29
Early On-Treatment Prediction of Response to Peginterferon Alfa-2a for
HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Using HBsAg and HBV DNA Levels
Vincent Rijckborst, Bettina E. Hansen,Yilmaz Cakaloglu,Peter Ferenci, Fehmi
Tabak, Meral Akdogan, Krzysztof Simon,Ulus S. Akarca, Robert Flisiak,Elke
Verhey, Anneke J. Van Vuuren, Charles A. B. Boucher, Martijn J. ter Borg,
Harry L. A. Janssen. Hepatology, 2010
HBsAg levels were measured in sera from a total of 107 of 133 patients with HBeAg-negative CHB
who participated in an investigator-initiated, multicenter, randomized, double-blind, controlled trial,
Peg-IFN alfa 2a, with or without ribavrin
30
Una forte stopping rule alla week 12 di PEG-IFN
alfa-2a in pazienti HBeAg-negativi è la
combinazione di assenza di declino di HBV DNA
sierico e dei livelli di HBsAg dal basale.
31
Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV
DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a
Vincent Rijckborst, Bettina E. Hansen, Peter Ferenci, Maurizia R. Brunetto,
Fehmi Tabak,Yilmaz Cakaloglu, A. Galeota Lanza, Vincenzo Messina, Claudio
Iannacone, Benedetta Massetto, Loredana Regep, Massimo Colombo, Harry L.A.
Janssen1, Pietro Lampertico. J Hepatol, 2012
32
Rijckborst V e al, J of Hepatol, 2012
33
La combinazione dei livelli di HBsAg e di HBV DNA alla
week 12 identifica i pazienti HBeAg-negativi con scarsa
possibilità di risposta sostenuta a 48 o 96 settimane di
terapia con PEG-IFN
Rijckborst V e al, J of Hepatol, 2012
34
Pazienti HBeAg negativi


Ma mancanza di declino di HBsAg combinato con
la caduta di HBV DNA inferiore a 2 log10 U/ml alla
week 12 sarebbe predittivo di non risposta nei
pazienti con genotipo D
Il declino di HBsAg sarebbe predittivo di risposta
sostenuta e perdita di HBsAg
Rijckborst V et al, Hepatology, 2010,; Rijckborst V e al, J of Hepatol, 2012,; Brunetto MR et al, Hepatology, 2009,
Maucari R et al , Hepatology, 2009; Masucari R et al, Antiviral Ther, 2009
35
Hepatitis B Virus Surface Antigen Levels: A Guide to Sustained Response
to peginterferon alfa-2a in HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B
Maurizia Rossana Brunetto, Francesco Moriconi, Ferruccio Bonino, George K.
K. Lau, Patrizia Farci, Cihan Yurdaydin,Teerha Piratvisuth, Kangxian
Luo,Yuming Wang,Stephanos Hadziyannis,Eva Wolf, Philip McCloud, Richard
Batrla,Patrick Marcellin, Hepatology, 2009
36
37
 Il dosaggio dell’HBsAg durante la terapia con PEG-IFN
può essere usata per identificare i pazienti che possono
beneficiare del trattamento e per costruire un trattamento
su misura
 Ulteriori studi sono necessari per determinare i momenti
ottimali in cui misurare l’HBsAg
38
Hepatitis B surface antigen levels: association with 5-year response to
peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients
Patrick Marcellin, Ferruccio Bonino, Cihan Yurdaydin, Stephanos Hadziyannis,
Rami Moucari, Hans-Peter Kapprell,Vivien Rothe, Matei Popescu, Maurizia R.
Brunetto, Hepatol Int, 2013
 12%: clearance dell’HBsAg nei 230 pazienti che sono
arrivato al f-up di 5 anni post-terapia
 Conferma le conclusioni del precedente lavoro
 Il controllo immunologico sostenuto a un anno post
trattamento è un precoce indicatore di clearance
dell’HBsAg
39
 Pochi studi, la maggior parte retrospettivi, casistiche
eterogenee
 Il declino dell’HBsAg risulta meno evidente e più lento e
non correla con i livelli di HBV DNA nei pazienti trattati con
analoghi.
 Durante la terapia il declino di HBsAg può identificare i
pazienti che andranno incontro a sieroconversione inti-Hbe e
alla eventuale perdita di HBsAg
Lee JM et al, Hepatology, 2011; Marcellin P et al, J Hepatol, 2011
40
Quantitative Hepatitis B Surface Antigen and Hepatitis B e Antigen Titers
in Prediction of Treatment Response to Entecavir. Jung Min Lee, Sang
Hoon Ahn, Hyon Suk Kim, Hana Park, Hye Young Chang, Do Young Kim,
Seong Gyu Hwang, Kyu Sung Rim, Chae Yoon Chon, Kwang-Hyub Han, Jun
Yong Park. Hepatolgy 2011
41
VR: HBV DNA < 50 U/ml a 24 mesi
SR: perdita di HBeAg a 24 mesi
Lee JM et al, Hepatology, 2011
42
 I livelli basali di HBsAg e il declino di HBeAg durante il
trattamento nei pazienti HBeAg positivi sono utili per
predire la risposta virologica a la risposta sostenuta
 Servono nuovi studi per esplorare l’associazione tra
HBsAg, HBeAg, and HBV DNA nei pazienti in trattamento
antivirale
Lee JM et al, Hepatology, 2011
43
Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate
Treatment for Chronic Hepatitis B Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E,
De Man R, Krastev Z, Germanidis G, Lee S, Flisiak R, Kaita K, Mann M,
Kotzev I, Tchernev K, Buggish P, Weilert F, Kurdas OO, Shiffam M, Trinh H,
Gurel S, Snow-Lampart A, Borroto-Esoda K, Mondou E, Anderson J, Sorbel J,
Rousseau F, Gastroenterology, 2011
Heathcot EJ et al, Gatstroenterology, 2011
44
Studio 102
HBeAg-
Studio 103
HBeAg+
I pazienti in trattamento con tenofovir che hanno avuto la
clearance dell’HBsAg avevano un declino alla week 24 più
elevato rispetto ai pazienti che non hanno avuto la clearance
((2.41 log10 IU/mL vs 0.20 log10 IU/mL)
Heathcot EJ et al, Gatstroenterology, 2011
45
Forse
si, forse no…
Non lo so!!!
46
Andamento di HBsAg (Abbot Architect) e HBV DNA (Cobas
AmpliPrep/Cobas TaqMan 48 Roche < 12 UI/ml)
Centro per lo Studio delle Malattie del Fegato
Dipartimento di Scienze Mediche “M.Aresu” – Università di Cagliari
47
Andamento di HBsAg (Abbot Architect) e HBV DNA (Cobas
AmpliPrep/Cobas TaqMan 48 Roche < 12 UI/ml)
Centro per lo Studio delle Malattie del Fegato
Dipartimento di Scienze Mediche “M.Aresu” – Università di Cagliari
48
Andamento di HBsAg (Abbot Architect) e HBV DNA (Cobas
AmpliPrep/Cobas TaqMan 48 Roche < 12 UI/ml)
Centro per lo Studio delle Malattie del Fegato
Dipartimento di Scienze Mediche “M.Aresu” – Università di Cagliari
49
Quale spazio può avere la quantificazione dell’HBsAg?
 La maggior parte degli studi sono retrospettivi
 E’ utile per discriminare tra infezione attiva e inattiva
nei casi borderline
 Potrebbe essere utile nei pazienti HBeAg positivi in
terapia con PEG-IFN alla week 12, ma sono pochi
 Declino sotto 1550 IU/ml fattore prognostico positivo
 Livelli superiori a 20000 IU/ml fattore prognostico
negativo
 Potrebbe essere utile nei pazienti HBeAg positivi in
terapia con NUC, ma sono pochi
 Declino di HBsAg fattore predittivo di risposta
50
Quale spazio può avere la quantificazione dell’HBsAg?
 Potrebbe essere utile nei pazienti HBeAg negativi da
trattare con PEG-IFN, ma sono pochi

La mancanza di declino di HBsAg combinato con la
caduta di HBV DNA inferiore a 2 log10 U/ml alla
week 12 utile come stopping rule

Il declino di HBsAg sarebbe predittivo di risposta
sostenuta e perdita di HBsAg
 Non è indispensabile nei pazienti HBeAg negativi trattati
con Analoghi, che tanto devono essere trattati a vita
51
Quale spazio può avere la quantificazione dell’HBsAg?
 Servono studi prospetti su grosse coorti di pazienti per
validare le eventuali stopping rules o la predittività
positiva nella risposta alla terapia antivirale
 Potrebbe essere utile in caso di terapia prolungata con
PEG-IFN per valutare se continuare il trattamento
 Potrebbe essere utile nell’ambito di protocolli di
associazione tra PEG-IFN e Analoghi
52
Centro per lo Studio delle Malattie del Fegato
Dipartimento di Scienze Mediche “M.Aresu”
Università di Cagliari
Maria Eliana Lai
Giancarlo Serra
Cinzia Balestrieri
Maria Conti
Rosetta Scioscia
Sara Cappellini
Casu Stefania
Michele Casale
Cristina Pasetto
Simona Onali
Francesco Figorilli
Lucia Barca
53