2008 CIS Editore - Fondazione Allineare Sanità e Salute

?
quesito
Pillole di
Autori e marketing dello studio ADVANCE
propongono per tutti i diabetici di tipo pe
rindopril indapamide in aggiunta alle altre
terapie Tale conclusione è giustificata?
buona pratica
scheda
clinica
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gennaio 2008
Fonte. ADVANCE Collaborative
Risultati. Follow-up medio 4,3 anni. Il 73% dei pazienti nel gruppo sperimentale e il 74% nel gruppo
placebo è stato aderente al trattamento assegnato. Perindopril + indapamide hanno ridotto in media la
PAS/PAD di 5,6/2,2 mmHg più del placebo. Le riduzioni di eventi macro- e microvascolari maggiori, del
9% circa, separate non sono statisticamente significative, ma lo diventano se analizzate insieme (N.d.r.:
grazie a una modifica a metà follow-up dell’end point
predefinito nel protocollo!). La riduzione relativa del
rischio di morte CV è stata del 18%, di morte totale del
14% (in assoluto 7,3% vs 8,5%), di eventi renali del
21%, ma senza alcuna riduzione dei ricoveri totali.
Disegno dello studio e metodi
Conclusioni degli autori
Una dose fissa di perindopril + indapamide aggiunta
alle cure in atto eviterebbe in 5 anni 1 morte ogni 79
diabetici. Se ciò si applicasse anche solo alla metà dei
diabetici nel mondo, in 5 anni si eviterebbe oltre 1
milione di morti. L’impiego sistematico di tale associazione va considerato per tutti i diabetici di tipo 2.
CI
Studio clinico randomizzato controllato (RCT) in doppio cieco, in collaborazione tra 215 centri di 20 Paesi,
su 11.140 diabetici di tipo 2 (a) assegnati all’associazione fissa perindopril 2 mg + indapamide 0,625 mg
(raddoppiati dopo 3 mesi) o a placebo, in aggiunta
alla terapia in atto. End point primari compositi: eventi macro- e microvascolari maggiori. L’analisi è stata
condotta con il metodo formalmente corretto dell’intention to treat, aggirato però, come spesso accade in
fase di pre-randomizzazione, somministrando a tutti i
pazienti i due farmaci per 6 settimane ed escludendo
subito il 13,5% che li tollerava male (run-in).
Ed
plicanze nel diabete di tipo 2 e le linee guida ne raccomandano la forte riduzione.
S
Premessa. La PA è un noto fattore di rischio di com-
ito
re
Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients
with type 2 diabetes... Lancet
2007; 370:829.
08
Attendibilità
Trasferibilità
I risultati (ma non le interpretazioni degli autori) sono
trasferibili a diabetici di tipo 2 di età ≥55 anni (media
66, con prima diagnosi di diabete a 58 anni) con malattia CV maggiore (32%) o almeno un altro fattore di rischio per malattia CV, incluse malattie microvascolari.
©
?
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Buona per disegno, dimensioni e durata del follow-up,
scarsa per i vizi logici e i vincoli imposti dal protocollo, che saranno discussi nel commento. L’RCT è stato
finanziato dal produttore di perindopril e dal National
Health and Medical Research Council of Australia.
risposta
NO
Osservazioni critiche e commento
1) Nel gruppo sperimentale la PA si è abbassata di
5,6/2,2 mmHg rispetto al gruppo di controllo: serve
molto altro per spiegare un 9-14% di riduzione della
morbosità-mortalità? (b).
A proposito: essendo un RCT in doppio cieco, i medici non dovrebbero sapere in quale gruppo erano stati
randomizzati i pazienti. Dunque è “strano” (1) che,
partendo da una PA media basale di 145/81, e di
137/78 alla fine del run-in comune con trattamento attivo, non abbiano abbassato nello stesso modo la PA
nei due gruppi (in quello con placebo la PA è ri-salita), pur potendo comunque modulare l’impiego degli
altri farmaci antipertensivi (che infatti nel gruppo placebo hanno usato di più, specie calcioantagonisti).
Una possibile spiegazione è data al punto 2.
2) Si proclama che l’associazione perindopril e inda-
No Lo studio conferma solo che la riduzione di PAS e PAD di e mmHg dà
luogo a una diminuzione di mortalità ed eventi nei diabetici e riconferma l’effi cacia di un diuretico di tipo tiazidico Risultati pari o superiori con spesa molto
minore si avrebbero con clortalidone associato se occorre a ramipril
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re
in chi è diventato tale nel follow-up è risultato associato con tassi di mortalità CV e totale minori del 31% e
del 20%, statisticamente significativi e ben più favorevoli dei tassi rispettivi del 18% e 14% di ADVANCE.
I ricercatori di SHEP ritengono che il diabete associato alla terapia diuretica, con decorso a lungo termine
più benigno, sia legato a un meccanismo diverso (4)
rispetto al più tipico diabete sviluppatosi nel gruppo
placebo. Le analisi del RCT ALLHAT (3) portano con
forza alle stesse conclusioni. Una possibile interpretazione del significato dell’elevazione glicemica con i
diuretici si trova in (6).
Ciò detto, cosa concludere? Parafrasando l’enfasi
degli autori di ADVANCE e del marketing relativo, la
notizia straordinaria dovrebbe essere questa:
Ed
se fosse vero che “trattando anche solo metà dei
diabetici al mondo con perindopril + indapamide
eviteremmo più di 1 milione di morti in 5 anni”...
trattandoli con 12,5-25 mg di clortalidone
potremmo evitarne addirittura 1 milione e 1/2!
e con una spesa 16 (sedici) volte minore.
S
pamide sarebbe “aggiuntiva”, e non sostitutiva di terapie antipertensive. Non è vero, o meglio lo è per tutti
gli antipertensivi meno che:
per ACE-inibitori (ACE-i) diversi da perindopril (!),
che non erano consentiti; e
per diuretici di tipo tiazidico (!), proibiti “per evitare rischi con gli elettroliti” (N.d.r.: c’è da stupirsi che
Comitati etici possano approvare protocolli di RCT in
cui la classe di farmaci di prima linea (2-2’) che ha
dato i risultati migliori nei diabetici (3-4) è vietata con
un simile argomento per quasi 5 anni in soggetti diabetici). Ciò può spiegare le oggettive difficoltà ad allineare la PA nel gruppo placebo.
3) Il gruppo di controllo usa fino a 4 mg di perindopril in aperto nel 55% dei soggetti (e un 5% altri ACEi). Ciò equivale a dire che il confronto è avvenuto tra
un gruppo sperimentale trattato con poco più di 4
mg/die di perindopril (v. dati su compliance) e un
gruppo di controllo trattato in media con circa 2
mg/die di perindopril (e negli ACE-i l’effetto non è
certo proporzionale alla dose).
In cosa consiste dunque la vera differenza tra i due
gruppi? Nell’indapamide (cioè nel diuretico di tipo
tiazidico), che può spiegare molti benefici (c), mentre
l’aggiunta di perindopril in aperto è associata a più
eventi combinati (Tabella 1), e a un trend di maggior
mortalità in un altro RCT (d).
Terapia con
perindopril
in aperto
% di pazienti con eventi
Per-Ind
Placebo
Riduzione
relativa
del rischio
No
Sì
14,1%
17,0%
15,6%
18,3%
10%
8%
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4) ADVANCE ha un precedente “scomodo”: l’RCT in
doppio cieco SHEP (5) in anziani con ipertensione sistolica, in cui si è confrontato l’effetto di 12,5-25
mg/die di clortalidone (+ atenololo se necessario) tra
quasi 600 diabetici (con glicemia ≥140 mg/dl) e 4150
non diabetici. Anche in SHEP nel gruppo placebo i
medici erano liberi di prescrivere qualsiasi altro farmaco antipertensivo ritenuto necessario.
Clortalidone (+ atenololo) ha abbassato la PA in tutti,
con pochi effetti avversi e riducendo tutti gli eventi.
Sia nei diabetici sia negli altri a 5 anni in SHEP c’è
stata una riduzione statisticamente significativa del
34% di eventi CV maggiori, migliore del 9% non statisticamente significativo ottenuto in ADVANCE. La riduzione della mortalità totale in ADVANCE è stata
del 14%, ma nei diabetici in SHEP è stata del 26%
(benché non abbia raggiunto la significatività statistica per la minore numerosità dei pazienti).
I pazienti di SHEP sono stati seguiti fino a 14,3 anni
(quante terapie antipertensive vantano un simile follow-up?). L’uso di diuretici nei diabetici alla baseline o
©
Spegniamo l’entusiasmo
per perindopril + indapamide
CI
Tab. 1 – Effetti dell’associazione in studio sugli eventi
vascolari maggiori combinati in sottogruppi di pz (v. fonte)
ma riaccendiamolo
...per clortalidone!
Se poi serve aggiungere a clortalidone (o a indapamide generico) anche un ACE-i, ramipril è più studiato
di perindopril, ha simile lipofilia/affinità tissutale, buoni risultati, e come generico-equivalente costa oltre 2
volte meno.
Dott. Alberto Donzelli, esperto di sanità pubblica
1. Kaplan. Lancet 2007; 370:804.
2. Psaty BM et al. Health outcomes associated with various antihypertensive
therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;
289:2534 // 2’ NHLBI. JNC 7. Hypertension 2003; 42:1206.
3. Barzilay JI et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in
older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment. Arch Intern Med 2006; 166:2191.
4. Kostis JB et al. Chlorthalidone-based treatment improves long-term outcomes... especially among patients with diabetes. Am J Cardiol 2005; 95:29.
5. Curb JD et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on CV
disease risk in older diabetic... SHEP. JAMA 1996; 276:1886.
6. Donzelli A. Clortalidone o HTZ? Dialogo sui farmaci 2007; 3:126.
7. Marre M et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction... NESTOR. J Hypertens 2004; 22:1613.
(a) “Il più grande studio su pazienti diabetici”, secondo il responsabile J Chalmers. Ma non è vero, perché in ALLHAT (3) i
diabetici erano più di 15.000.
(b) In HOT i diabetici con una differenza di PA di 4/4 mmHg
hanno –50% eventi CV.
(c) Non c’è dubbio che indapamide partecipi anche al beneficio renale. A ridurre l’albuminuria non sono solo ACE-i e sartani: nell’unico confronto diretto (7) indapamide e ACE-i sono
risultati equivalenti.
(d) In pazienti con ictus (PROGRESS, Hypertens 1999; 17:1647)
perindopril da solo ha ridotto le recidive in modo irrilevante, e
aumentato in tendenza del 14% la mortalità totale (Chalmers J
2007, comunicazione personale). L’aggiunta del diuretico indapamide ha capovolto questi cattivi risultati.