Per una miglior cura della paziente con carcinoma ovarico

RD000000260
Stampato il 30 Maggio 2015
Materiale destinato esclusivamente ai Professionisti Sanitari.
Elecsys® HE4 e CA 125 II
Per una miglior cura della paziente
con carcinoma ovarico
HE4, proteina 4 dell’epididimo umano
Diagnosi precoce e monitoraggio del carcinoma ovarico
Il carcinoma ovarico è la quarta causa più comune
di decesso per tumore nelle donne di tutto il mondo.
Esso rappresenta la forma più letale di carcinoma ginecologico ed è potenzialmente curabile se diagnosticato
in tempo. Secondo l’Agenzia Internazionale per la Ricerca
sul Cancro, il tasso di sopravvivenza a cinque anni di
pazienti colpite da carcinoma ovarico è del 46%.
Tuttavia, se la malattia è diagnosticata per tempo, il tasso
di sopravvivenza aumenta al 94%.
L’HE4 appartiene alla famiglia di proteine WFDC (whey
acidic four-disulfide core) e presenta possibili proprietà
di inibitore della tripsina.
L’HE4 è stata rilevata per la prima volta nell’epitelio
dell’epididimo distale. Questo biomarcatore ha
un’espressione molto bassa nell’epitelio dei tessuti
respiratori e riproduttivi, comprese le ovaie, ma ha un’alta
espressione nel tessuto del carcinoma ovarico.
Alti livelli di secrezione possono essere rilevati nel siero
di pazienti affette da carcinoma ovarico. Si prevede che
il nuovo marker tumorale HE4 contribuisca a migliorare
la valutazione del rischio di carcinoma ovarico epiteliale.
HE4: un marker precoce e sensibile per la diagnosi
del carcinoma ovarico
Nella fase I della malattia, la fase precoce ed asintomatica, l’HE4 ha avuto la maggiore sensibilità, come unico
marker tumorale, per la diagnosi del carcinoma ovarico.
Il CA 125, combinato all’HE4, ha prodotto la maggiore
sensibilità con specificità compresa tra il 76,4% ed il 95%.1,2
Se comparato al CA 125, l’HE4 si è inoltre dimostrato più
sensibile nelle prime fasi del carcinoma dell’endometrio.3,4
Un elevato livello sierico di HE4 con CA 125 normale
potrebbe suggerire la presenza di carcinoma ovarico
o di altro tipo di tumore (ad esempio del carcinoma
dell’endometrio).4
HE4 e CA 125 per migliorare il monitoraggio del
carcinoma ovarico
L’HE4 può essere utilizzato per monitorare lo stato della
malattia nelle pazienti affette da carcinoma ovarico
(secondo quanto evidenziato dalla TAC 5 ).
I livelli di HE4 sono correlati alla risposta clinica alla
terapia o allo stato di recidiva in donne diagnosticate
con carcinoma ovarico. L’HE4 può essere un importante
indicatore precoce per la recidiva della malattia.6
Nella maggior parte delle pazienti affette da carcinoma
ovarico, entrambi i marcatori sono espressi in quantità
significative. Vi sono tuttavia pazienti che risultano positive solamente per uno dei biomarcatori HE4 o CA 125.
L’utilizzo combinato di CA 125 e HE4 può facilitare la
diagnosi di recidiva della malattia, riducendo il numero di
pazienti che risultano negative ai biomarcatori e fornendo
una maggiore accuratezza diagnostica.
Elecsys® HE4 e CA 125 II
Valutazione del rischio del carcinoma ovarico epiteliale
con ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)
L’uso combinato di HE4 e CA 125 aumenta la
sensibilità e migliora la gestione della terapia per il
carcinoma ovarico.
HE4 e CA 125 sono marcatori complementari e il loro uso
combinato aumenta l’accuratezza diagnostica per tutti i
gruppi di età. La misura contemporanea di HE4 e CA 125,
combinando la forza dei due marcatori, permette di ottimizzare la sensibilità e la specificità nella diagnosi primaria
in pazienti con massa pelvica e di individuare le recidive
durante il periodo di follow-up.1,2
La combinazione dei marcatori CA 125 e HE4 consente
una previsione più accurata di malignità rispetto al loro
utilizzo singolo. Huhtinen et al. hanno riportato il 78,6%
di sensibilità al 95% di specificità di HE4 nel carcinoma
ovarico rispetto alle cisti endometriosiche.
L’algoritmo ROMA aumenta il valore diagnostico della
combinazione dei marcatori HE4 e CA 125.
I valori di HE4 e CA 125 misurati possono essere combinati
in un algoritmo denominato ROMA che tiene conto anche
dello stato di menopausa.
Vari studi pubblicati dimostrano che ROMA contribuisce
al triage di donne pre e postmenopausa con sospetto di
carcinoma ovarico.
Moore et al. riportano che l’algoritmo ha classificato correttamente il 94% delle donne con carcinoma ovarico epiteliale.
Un’accuratezza così elevata contribuisce a stratificare le
donne in gruppi a basso e ad alto rischio, facilitando la
diagnosi, il trattamento e l’outcome della paziente.2, 7
Stratificazione del rischio con CA 125 + HE4.
L’algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)
permette di stratificare le donne in gruppi ad alto o basso
rischio di carcinoma ovarico epiteliale.
ROMA utilizza una formula per le donne in fase premenopausa e un’altra per le donne in fase postmenopausa.
Nonostante entrambe le formule comprendano i livelli di
HE4 e CA 125, quella utilizzata per la fase premenopausa
attribuisce all’HE4 un peso maggiore.
In premenopausa, infatti, il CA 125 presenta più spesso
valori elevati in pazienti con malattie benigne.
Stima della Sensibilità
Moore et al., 2008 1
Huhtinen et al., 2008 4
78.6 %
HE4
CA 125 + HE4
76.4 %
HE4
72.9 %
CA 125
43.3 %
0
10
20
30
40 50 60 70
Sensibilità in %
80
Figura 1: Sensibilità delle patologie benigne vs. carcinoma ovarico
(tutti gli stadi) al 95 % di specificità.
90
100
Maggiore sensibilità dell’HE4 rispetto al CA 125 per
le donne in fase premenopausa.
Stima del rischio in pazienti con massa pelvica con (ROMA)7 (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)
ROMA è d’aiuto nella valutazione del rischio di carcinoma ovarico epiteliale in pazienti che presentano massa pelvica.
L’algoritmo prende in considerazione i valori di HE4 e CA 125, nonché lo stato di menopausa della paziente, e calcola la probabilità di rilevare
un carcinoma ovarico epiteliale in fase chirurgica.
Calcolo dell’indice predittivo
L’indice predittivo (PI) è calcolato separatamente per pazienti
in fase pre e postmenopausa utilizzando le equazioni (1) e (2)
riportate di seguito. Per il calcolo del PI, i valori misurati con
Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II devono essere inseriti nelle
seguenti equazioni:
Calcolo del valore ROMA
Per calcolare il valore ROMA, inserire il valore calcolato PI nella
seguente equazione:
Valore ROMA (%) = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100
dove, exp(PI) = ePI
(1) Premenopausa
PI = -12.0 + 2.38*LN[HE4] + 0.0626*LN[CA 125]
(2) Postmenopausa
PI = -8.09 + 1.04*LN[HE4] + 0.732*LN[CA 125]
dove, LN = Logaritmo Naturale. (Non usare LOG = Log10).
NOTA: queste equazioni sono state utilizzate nel calcolo di valori ROMA con concentrazioni di Elecsys HE4 comprese tra 28,75 e 3874 pmol/L e concentrazioni di
CA 125 II comprese tra 6,42 e 5000 U/mL
Elecsys® HE4
Accuratezza nella stratificazione del rischio
8
Risultati dello studio di valutazione multicentrica svolto da Roche
L’efficacia dell’algoritmo ROMA per la stima del rischio di carcinoma ovarico epiteliale in pazienti che presentano
una massa pelvica, è stata determinata in uno studio clinico multicentrico internazionale che ha utilizzato campioni
d’archivio misurati con i test Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II.
In uno studio prospettico basato sul valore ROMA, che includeva un totale di 384 pazienti, sono state determinate, sia la probabilità predittiva per carcinoma ovarico che la capacità di ROMA di stratificare la popolazione in
gruppi ad alto e basso rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale.
Stratificazione in gruppi a basso rischio e ad alto rischio
L’algoritmo ROMA è stato usato per la stratificazione in gruppi di rischio di trovare un carcinoma epiteliale ovarico. Di seguito sono riportati i cut-off utilizzati per garantire un livello di specificità del 75% per la combinazione di
test Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II:
Donne in premenopausa
Valore ROMA ≥ 11.4 % = Alto rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale
Valore ROMA < 11.4 % = Basso rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale
Donne in postmenopausa
Valore ROMA ≥ 29.9 % = Alto rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale
Valore ROMA < 29.9 % = Basso rischio di trovare un carcinoma ovarico epiteliale
La tabella seguente mostra la stratificazione del rischio, ottenuta utilizzando il valore ROMA per la combinazione
di test Elecsys HE4 ed Elecsys CA 125 II, per le 384 pazienti incluse nello studio prospettico:
Gruppi di pazienti
Pazienti premenopausa
con EOC*
N
ROMA < 11.4%
ROMA ≥ 11.4%
N
ROMA < 29.9%
ROMA ≥ 29.9%
Stadio I-II EOC
16
6 (37.5 %)
10 (62.5 %)
16
6 (37.5 %)
10 (62.5 %)
Stadio I-IIICb EOC
21
7 (33.3 %)
14 (66.7 %)
34
9 (26.5 %)
25 (73.5 %)
Stadio I-IV EOC
25
7 (28.0 %)
18 (72.0 %)
53
10 (18.9 %)
43 (81.1 %)
Stadio III-IV EOC
9
1 (11.1 %)
8 (88.9 %)
37
4 (10.8 %)
33 (89.2 %)
Non classificato EOC
12
2 (16.7 %)
10 (83.3 %)
44
2 (4.5 %)
42 (95.5 %)
Benigna
157
118 (75.2 %)
39 (24.8 %)
93
71 (76.3%)
22 (23.7 %)
a
b
Pazienti postmenopausa
EOC = Carcinoma ovarico epiteliale
Stadio I – III e Stadio I – IIIC (Omento negativo, linfonodi positivi) EOC.
Accurata stratificazione delle donne con carcinoma ovarico epiteliale stadio I-IV:
• 83.3 % correttamente classificate nel gruppo ad alto rischio
• 75.6 % correttamente classificate nel gruppo a basso rischio
• Valore predittivo positivo: 64.9 %
• Valore predittivo negativo: 90 %
Elecsys® HE4
Efficacia nel monitoraggio
Monitoraggio dello stato della malattia in pazienti diagnosticate con carcinoma ovarico
L’efficacia del test Elecsys HE4 come supporto nel monitoraggio dello stato di malattia in pazienti affette da carcinoma
ovarico, è stata determinata analizzando le variazioni dei livelli di HE4 in campioni di siero seriali prelevati da 100 pazienti
e comparati alle variazioni nello stato di malattia. Questo studio di follow-up ha incluso un totale di 375 campioni con
un numero di campioni per paziente ≥ 3.
E’ stato definito come cambiamento positivo, un aumento del valore di HE4 superiore al 20% rispetto al precedente
valore misurato. Questa variazione tiene conto sia della variabilità dell’analisi che della variabilità biologica.
Il 58,0% (29 su 50) dei campioni di pazienti con una variazione positiva è correlato ad una progressione della malattia,
mentre l’84,0% (273 su 325) dei campioni seriali di pazienti senza significative variazioni nel valore HE4 è correlato
all’assenza di progressione della malattia.
La concordanza totale è stata dell’80,5% (302 su 375), come risulta nella seguente tabella.
Cambiamento nello stato della malattia per coppia sequenziale
Aumento di concentrazione
di HE4
Progressione
Assenza di
progressione
Totale
≥ 20%
29
52
81
< 20%
21
273
294
Total
50
325
375
Elecsys® HE4 e CA 125 II
Performance analitiche eccellenti
Caratteristiche analitiche dei test: Elecsys® HE4 e CA 125 II
Elecsys HE4
Elecsys CA 125 II
Durata del test
18 min.
18 min.
Principio del test
Sandwich
Sandwich
Calibrazione
Calibrazione a 2 punti
Calibrazione a 2 punti
Tracciabilità
HE4 EIA di Fujirebio Diagnostics, Inc.
Metodo Enzymun-Test CA 125 II,
a sua volta standardizzato verso
il CA 125 II RIA di Fujirebio
Diagnostics, Inc.
Tipo di campione
Siero e plasma
Siero e plasma
Volume del campione
10 µL
20 μL
Limite di sensibilità
15,0 pmol/L
0,60 U/mL
Range di misura
15-1.500 pmol/L
0.6-5.000 U/mL
Ripetibilità
cobas e 411, Elecsys 2010: 1,3 - 1,8 %
cobas e 601 / e 602, E170: 1,5 - 1,9 %
cobas e 411, Elecsys 2010: 1,4 - 3,3 %
cobas e 601 / e 602, E170: 0,9 - 1,6 %
Precisione intermedia
cobas e 411, Elecsys 2010: 2,7 - 4,3 %
cobas e 601 / e 602, E170: 2,8 - 3,4 %
cobas e 411, Elecsys 2010: 2,5 - 4,2 %
cobas e 601 / e 602, E170: 1,5 - 2,5 %
Bibliografia
1 Moore, R.G. et al. (2008). The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecologic Oncology, 108, 402–408.
2 Moore, R.G. et al. (2009). A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA 125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecologic Oncology, 112, 40-46.
3 Moore, R.G. et al. (2008). Utility of a novel serum tumor biomarker HE4 in patients with 4 Huhtinen, K. et al. (2009). Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. British J. Cancer, 100, 1315-1319.
5 Allard et al. HE4 and CA 125 combined for the improved management ovarian cancer. Oncology 2009; 3: 20-21
6 Havrilesky, L. et al. (2008). Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence. Gynecologic Oncology, 110: 374–382.
7 Malkasian, G.D. et al. (1998). Preoperative evaluation of serum CA 125 levels in
premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses: discrimination of benign from malignant disease. Am. J. Obstet. Gynecol; 159, 341-346.
RD000000260
Stampato il 30 Maggio 2015
8 Roche multicenter evaluation study. Vedi inserto di prodotto.
Materiale destinato esclusivamente ai Professionisti Sanitari.
endometrial adenocarcinoma of the uterus. Gynecologic Oncology, 110, 196-201.
Impegnata per un ambiente migliore, Roche utilizza carta riciclata.
Roche Diagnostics SpA
Viale G.B. Stucchi, 110
20900 Monza (M B)
Elecsys® HE4 ed Elecsys® CA 125 II sono dispositivi medico-diagnostici in vitro CE