MARCATORI TUMORALI RUOLO DEI MARCATORI NEL TUMORE

MARCATORI
TUMORALI
RUOLO DEI MARCATORI NEL TUMORE OVARICO:
determinazione quantitativa di HE4
Documento redatto da:
Dott. E. Aroasio
A.O.U. San Luigi Gonzaga - Orbassano
Test per la determinazione quantitativa di HE4
Razionale e possibilità di impiego
Generalità
Il carcinoma ovarico rappresenta a livello mondiale una delle forme più comuni di neoplasia a
carico del sistema riproduttivo femminile. In Europa il carcinoma ovarico è la sesta neoplasia più
frequente nelle donne, con una incidenza di 18/100.000 donne, e rappresenta la prima causa di
morte per neoplasie ginecologiche e la terza causa di morte per malattie oncologiche in generale.
[1]. In Italia l’incidenza standardizzata, secondo il Registro Nazionale Tumori, è di 13,5/100.000 e
ogni anno sono registrati circa 3.000 decessi, per una mortalità standardizzata di 4,5/100.000 [2].
Come avviene per molte altre neoplasie, la percentuale di sopravvivenza è inversamente
proporzionale allo stadio della malattia alla diagnosi; le donne per le quali viene posta diagnosi in
stadio I-II hanno una sopravvivenza a 5 anni del 70% circa, meno del 30% quando la diagnosi
avviene in stadio III-IV. [1, 3, 4]. E’ quindi molto importante poter effettuare una diagnosi precoce
nelle donne che presentano segni o sintomi sospetti di malattia per poter garantire una prognosi
migliore.
Marcatori tumorali: HE4
La diagnosi di laboratorio del Ca ovarico epiteliale (EOC) si avvale principalmente della
determinazione quantitativa del CA 125, antigene mucinico per il quale sono disponibili molti
immunodosaggi, la maggior parte dei quali sono basati sull’impiego di anticorpi monoclonali
validati da alcuni decenni. Il CA 125 è comunemente impiegato per la valutazione delle pazienti
nelle quali è stata posta diagnosi di EOC, sia ai fini prognostici che per stabilire i livelli basali prima
di iniziare la chemioterapia in modo da poter utilizzare le variazioni dei livelli del marcatore come
indice di risposta durante il trattamento, e nel follow-up successivo, allo scopo di identificare le
recidive precocemente rispetto alla comparsa di sintomi [1, 4, 5, 6]. Per contro, l’impiego di questo
marcatore come test di screening di primo livello, da solo o in associazione con altre procedure,
non è raccomandato, in ragione della sua specificità relativamente bassa che si riflette in uno
scarso valore predittivo positivo nelle popolazioni a bassa prevalenza, e della sua insufficiente
sensibilità negli stadi iniziali di malattia [6, 7, 8]. Negli ultimi anni numerosi marcatori addizionali per
EOC sono stati proposti e studiati, sia da soli che, più comunemente, in associazione tra di loro,
allo scopo di incrementare l’accuratezza diagnostica soprattutto negli stadi iniziali di malattia. Tra
questi, la proteina epididimale umana 4 (Human Epidydimis Protein 4 -HE4) è emersa come uno
dei più promettenti [9, 10]. HE4 è stata inizialmente identificata nell’epitelio dell’epididimo distale e
originariamente indicata come inibitore della proteasi coinvolto nella spermiogenesi. E’ stata anche
denominata WFDC2 perchè contiene due domini comuni alle “whey acid proteins” e quattro legami
disulfudici costituiti da 8 residui di cisteina.
La rilevanza di questo marcatore in ginecologia oncologica è dovuta al fatto che l’espressione della
proteina HE4 è ristretta nel tessuto normale del tratto riproduttivo e dell’epitelio respiratorio, mentre
viene iperespressa nel carcinoma ovarico epiteliale. I livelli di HE4 nelle donne sane mostrano un
incremento graduale con l’età e sono significativamente più alti in menopausa [10, 11, 12, 13, 14],
livelli elevati sono rilevabili nel siero di pazienti con EOC, soprattutto nel Ca sieroso e
endometrioide [10], come pure nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio, [15, 16] ma non nelle
patologie ginecologiche benigne o nelle pazienti con endometriosi.
In una prima valutazione di confronto con numerosi altri marcatori sierici e urinari, HE4 ha
dimostrato di possedere una specificità del 96% ed una sensibilità dell‘80% nel confronto fra
soggetti sani e pazienti oncologiche. In particolare, HE4 è risultato più sensibile rispetto a CA125
nelle pazienti con Ca ovarico, anche negli stadi iniziali [17, 18]. La migliore specificità di HE4 è
stata confermata anche dalle esperienze più recenti, che hanno confermato il valore aggiunto di
questa determinazione sia nella stratificazione del rischio che nella diagnosi di malattia, soprattutto
nella differenziazione tra le cisti ovariche benigne e maligne e nelle pazienti con endometriosi [19,
20, 21, 22, 23, 24, 25]. Da notare che per questo marcatore sono ormai disponibili anche degli
studi di popolazione [13, 14, 19, 26] che hanno permesso di stabilirne i valori di riferimento, che
devono tenere conto del suo incremento graduale con l’età e l’aumento correlato al fumo, e di
verificare la possibile interferenza dovuta all’insufficienza renale cronica, che occorre quindi
prendere in considerazione nell’interpretazione dei risultati.
La determinazione dei livelli di HE4 prima dell’intervento chirurgico appare dotata di un significato
prognostico superiore rispetto ai livelli di CA125 [27, 28] e, come del resto avviene per i marcatori
tumorali in generale, l’utilizzo delle determinazioni seriali di questo marcatore durante e dopo la
chemioterapia adiuvante può consentire un adeguato monitoraggio dell’efficacia della stessa e una
identificazione precoce delle recidive [29, 30].
Dagli studi prima citati è anche emerso che la combinazione di HE4 e CA 125 risulta possedere
una maggiore sensibilità rispetto a ciascuno dei due marcatori valutati singolarmente, e ciò ha
suggerito la possibile adozione di un algoritmo di calcolo che, combinando i risultati di HE4 e di
Ca125, potesse esprimere un indice oggettivo e quantitativo atto alla stratificazione del rischio di
neoplasia ovarica maligna nelle pazienti con una evidenza obiettiva di massa pelvica (ovarica o
annessiale). Detta evenienza clinica è relativamente frequente (10-20% delle donne nell’arco della
vita) ma prevalentemente dovuta a cause non neoplastiche e senza sintomi specifici per una
patologia maligna. La validazione iniziale di questo algoritmo, definito ROMA (Risk of Ovarian
Malignancy Algorithm), effettuata mediante un trial prospettico multicentrico, ha dimostrato che
l’algoritmo è riuscito a stratificare in modo accurato le pazienti in gruppi ad alto e basso rischio, con
una classificazione corretta di rischio elevato per il 93,8% dei casi di carcinoma ovarico [31].
Ulteriori conferme sono venute da studi successivi [23, 24, 26, 28, 32] anche se la migliore
accuratezza diagnostica del ROMA rispetto a CA 125 e, soprattutto, del solo HE4 non è risultata
confermata in tutte le osservazioni [33, 34]. Da rilevare che questo indice non è a intendere a
scopo diagnostico, ma per un inquadramento preliminare delle pazienti con massa pelvica, in
modo da poter indirizzare le pazienti a rischio elevato presso le strutture di riferimento adeguate: a
tutt’oggi
infatti
la
sopravvivenza
post-intervento
per
EOC
è
fortemente
condizionata
dall’esecuzione dell’intervento da parte degli specialisti in ginecologia oncologica [35, 36].
Possibili applicazioni di un test quantitativo per HE4
1. In associazione con CA125, sia singolarmente che mediante utilizzo dell’algoritmo ROMA,
per la stratificazione del rischio di carcinoma ovarico nelle pazienti con massa ovarica o
annessiale. Questo approccio è inteso ai fini di una migliore selezione delle pazienti da
indirizzare presso centri specializzati in ginecologia oncologica per gli approfondimenti
diagnostici e l’eventuale terapia, approccio particolarmente utile dal momento che
l’ablazione chirurgica completa da parte di specialisti in ginecologia oncologica appare il
fattore maggiormente predittivo di sopravvivenza
2. In associazione con CA125 e con i mezzi di indagine strumentale (ultrasonografia,
tomografia computerizzata) come ausilio nella diagnosi di carcinoma ovarico
3. Nel monitoraggio delle pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico, trattate chirurgicamente,
al fine di rilevare l’eventuale riduzione o normalizzazione dei livelli, che rappresenta un
indice prognostico favorevole
4. Nel monitoraggio delle pazienti sottoposte a trattamento chemioterapico, sia al fine di
rilevare la riduzione dei livelli durante la terapia che, dopo il completamento dei cicli di
terapia per valutare eventuali incrementi dei livelli che rappresentano un indice di ripresa di
malattia, al fine di porre in atto nuovi interventi terapeutici.
5. Nella diagnosi e nella gestione clinica delle pazienti con carcinoma endometriale, un’altra
patologia femminile per la quale viene attualmente impiegato come marcatore il CA125 ma
con affidabilità ancora inferiore rispetto alla patologia ovarica, mentre due recentissimi
studio italiani ha dimostrato la stretta associazione tra espressione genica e livelli elevati di
HE4 e presenza di carcinoma endometriale, con una evidente correlazione tra i livelli del
marcatore e la gravità della malattia ed un elevato valore prognostico.
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