A. Estrogeni - Biblioteca Medica

La terapia nella donna in menopausa
Corso Triennale di Formazione Specifica in Medicina Generale
Reggio Emila 06/maggio/2011
1
Terapie farmacologiche alternative alla HRT
Sindrome vaso-motoria
• Tibolone
• Veralipride (fuori commercio)
• Clonidina
• Ciclofenile ( neoclym 200)
• Fitoestrogeni
• Fitoterapici
Sintomi da distrofia urogenitale
• Estriolo
• Promestriene
Sintomi psicologici
• Benzodiazepine
• Buspirone
• Triciclici
• Inibitori della ricaptazione
della serotonina
• Rischio cardiovascolare
• Statine
Osteoporosi
• Raloxifene
• Alendronato
• Risedronato
• Ibandronato
• Ranelato di stronzio
•
•
•
•
altri Bisfosfonati
Calcitonina
Ipriflavone ( osteofix)
Tibolone
• Vitamina D3
• Calcio
2
Estrogeni
Tamoxifene
Raloxifene Fito
-estrogeni
(soja)
Tibolone*
Tessuto osseo (f)
++
++
++
(+)
+
Sintomi climaterici (f)
++
−
−
(+)
++
Tessuti vaginali (f)
++
−
−
(+)
+
Mucosa endouterina (sf)
++
+
−
−
(−
−)
Ghiandola mammaria (sf)
+
−−
−−
(−
−)
(−
−)
++
+
+
+
(+)
Apparato vascolare (f)
Apparato enterico
+
(+)
Sistema nervoso (f)
+
(+)
(+)
* svolge anche azione progestinica e una limitata azione di tipo androgenico
f = azione favorevole; sf = azione sfavorevole
3
Tamoxifene
È il prodotto che con le sue peculiarità d'azione ha
fatto da battistrada al concetto di SERM.
Contrariamente a quanto si poteva temere
considerando le sue proprietà anti-estrogeniche
sulla ghiandola mammaria, esso ha dimostrato,
un'azione di freno della perdita di tessuto osseo.
Altre azioni di tipo estrogenico sono quella
sull'apparato cardiovascolare, con riduzione del
rischio di infarto cardiaco, e quella, potenzialmente
controproducente, sulla mucosa endometriale.
Non agisce invece sulle vampate e sui tessuti
vaginali.
4
RALOXIFENE
4 anni di trattamento in donne con osteoporosi:
Riduzione del 50% del rischio di cedimenti
vertebrali
Riduzione del 76% del rischio di cancro mammario
invasivo
Riduzione del 90% del rischio di cancro mammario
ormono-sensibile
Non aumento del cancro endometriale
Aumento del rischio di tromboembolismo venoso
simile a quello degli estrogeni e del tamoxifene
Non azioni sulle vampate e sul trofismo vaginale
5
Fitoestrogeni
Indizi:
Donne orientali (ampio uso di soja):
- poche vampate
- (basso rischio per il seno)
- (basso rischio cardiovascolare)
Piccoli studi controllati:
- discreta azione sulle vampate;
- azione sul metabolismo osseo (più netta con
l’Ipriflavone, derivato sintetico)
Certezze:
Studi su primati:
- i derivati della soja hanno tutte le azioni
estrogeniche che riducono il rischio vascolare,
senza stimolare utero e mammelle
6
7
8
Tibolone
Prodotto ad attività progestinica che, tramite suoi
metaboliti, presenta, a seconda del singolo soggetto,
più o meno nette azioni di tipo estrogenico e di tipo
androgenico.
Attività favorevole sulla massa ossea.
Efficace sui sintomi climaterici, sul tono dell'umore e
sul trofismo dei tessuti vaginali.
Nonostante potenziali effetti negativi sul quadro
lipidico, potrebbe svolgere un'azione favorevole
anche sull'apparato cardiovascolare.
Non stimola, se non sporadicamente, la mucosa
endometriale e la ghiandola mammaria.
9
10
Estriolo -IE’ un catabolita fisiologico degli estrogeni.
Mantiene una certa attività, caratterizzata da alcune
peculiarità biologiche:
possiede una bassa affinità per l'ER, con un
tempo di ritenzione nucleare del complesso
ormone-recettore 6 volte più breve rispetto a
quello dell'estradiolo;
determina peculiari interferenze
nell'interazione ER-ERE
E’ molto usato nei Paesi nord-europei, ove il suo
impiego si è rivelato del tutto privo di conseguenze sul
rischio mammario.
11
Estriolo -II Quando sia somministrato per os in dose unica
giornaliera (in genere 1-2 mg) svolge una discreta
azione sui settori che, probabilmente per
particolarità dell'assetto recettoriale, riescono a
rispondere alla sua fuggevole attività estrogenica: le
vampate e, in particolare, la parete vaginale e i
tessuti circostanti.
Viceversa la risposta endometriale, a quelle dosi e in
somministrazione unica, è praticamente nulla, anche
se, per un probabile eccesso di sensibilità
individuale, può sporadicamente verificarsi (sul
lungo periodo) proliferazione.
12
Promestriene vaginale
colpotrophine
Si tratta di un diestere dell'estradiolo che
sembra non superare l'epitelio malpighiano
della vagina né venir metabolizzato ad
estradiolo.
Svolge un'azione locale antidistrofica.
13
Alternative agli ormoni
Per le vampate esiste la disponibilità di
farmaci, se pur caratterizzati da un'attività
più ridotta e meno costante rispetto agli
estrogeni:
clonidina,
bromocriptina,
alcuni fitoterapici (cimicifuga, etc).
gabapentin
antidepressivi
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Sostanze disponibili per la prevenzione farmacologica
dell’osteoporosi e delle sue conseguenze
A. Estrogeni C. Alendronato
Tibolone Risedronato Raloxifene Ibandronato Estratti di Soja (? ?)
Ipriflavone Calcitonina B. Sali di Calcio Vit. D3 + Calcio Ranelato di stronzio
(Nandrolone) farmaci con documentato effetto sull’incidenza delle fratture
farmaci con documentato effetto sulla massa ossea
15
Se menopausa precoce o
jatrogena:
indirizzo terapeutico
• Misure igienico-dietetiche
• ERT o (con maggiori riserve) HRT a lunga scadenza,
dopo aver discusso con la donna i benefici e i rischi
della terapia
probabilmente, anche con l’HRT, non incremento del rischio
tumorale rispetto alle coetanee ancora mestruate
incremento di rischio per Ca mammella rispetto alle coetanee
in menopausa precoce senza HRT
• Eventuale aggiunta di piccole dosi di androgeni (??)
NB: ERT solo nelle isterectomizzate
16
Se paziente fortemente sintomatica, a
basso rischio metabolico (MCV,
scheletro)
Misure igienico-dietetiche
ERT o HRT a dosi scalari fino alla scomparsa dei
sintomi (2-3 anni)
NB: ERT solo nelle isterectomizzate
17
Se paziente asintomatica, o poco sintomatica,
a basso rischio metabolico (MCV, scheletro)
Misure igienico-dietetiche
Eventualmente:
estriolo (ev. con periodica aggiunta di progestinico)
fitoestrogeni
fitoterapici
promestriene vaginale
integrazione di calcio (e poi anche di Vit D3)
18
Se paziente asintomatica, o poco sintomatica,
ma con fattori di rischio (MCV, scheletro)
Misure igienico-dietetiche
ERT a media scadenza (5-6 anni) o HRT (con riserve)
dopo aver discusso con la donna il rapporto
rischi/benefici ??????
Terapie alternative per osteoporosi o per cardiopatia
ischemica
NB: ERT solo nelle isterectomizzate
19
Se paziente fortemente sintomatica e
rischio MCV elevato
Misure igienico-dietetiche; controllo pressione
arteriosa e altri fattori di rischio
Statine, antiaggreganti, ecc...
ERT o HRT per il tempo più breve e con il
dosaggio più basso per la risoluzione della
sintomatologia, dopo aver discusso con la donna
il rapporto rischi/benefici
NB: ERT solo nelle isterectomizzate
20
Se paziente fortemente sintomatica e
rischio di osteoporosi elevato
Misure igienico-dietetiche
ERT o HRT (con maggiori riserve) per 5-6 anni
dopo la menopausa (dopo aver discusso con la
donna i rapporti rischi/benefici della terapia e
delle alternative terapeutiche):
a pieno dosaggio per 2-3 anni, poi riduzione delle
dosi e aggiunta di Calcio + Vit D3; ev. aggiunta di
alendronato
quindi raloxifene o alendronato e/o Calcio e Vit D3
NB: ERT solo nelle isterectomizzate
21
Problemi della terapia ormonale -ISe spotting nei primi mesi della terapia: attendere e spiegare
alla donna (da fare anche prima dell'inizio della terapia)
Se flusso molto abbondante, ma regolare: aumentare
progestinico / invio dallo specialista per valutazione
endometriale
Se sanguinamento irregolare: invio dallo specialista
Se emicrania: controllare p.a.; escludere altre cause;
sospensione di prova; passare ad altra terapia alternativa
Se ricomparsa delle vampate: aumentare l'estrogeno o
aggiungere altri farmaci (con l’esclusione del Veralipride)
Se ipertensione arteriosa: ridurre l'estrogeno / passare al
progesterone vaginale / prescrivere antiipertensivi
Se secchezza vaginale o dispareunia: aggiungere preparati
topici
22
Problemi della terapia -II Se tensione mammaria o sindrome premestruale:
ridurre il dosaggio
Se fibromatosi uterina: utilizzare schemi combinati
ciclico o continuo a secondo dell’età della paziente
Se precedente endometriosi: terapia combinata
continua, anche se la donna è stata isterectomizzata
23
Possibili effetti collaterali della HRT
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Acne
Aggressività
Ansia
Apatia
Attacchi di panico
Aumento di peso
Cefalea
Confusione
Crampi addominali
Crampi arti inferiori
Depressione
Dolore agli arti
Flatulenza
Insonnia
P
P
P
P
P
P
E+P
P
P
E
P
E
P
P
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Irritabilità
Irritazione oculare
Lombalgia
Nausea
Pelle grassa
Perdite ematiche vaginali
Pianto
Ritenzione idrica
Scarsa concentrazione
Smemoratezza
Stanchezza
Tensione mammaria
Vampate di calore
Vertigini
P
E
P
E
P
E
P
E+P
P
P
P
E+P
P
P
24
Monitoraggio HRT
Esame
Screening ematochimico
Pressione arteriosa
Pap test
Mammografia
Visita ginecologica
Ecografia trasvaginale
Isteroscopia
Biopsia endometrio
MOC
1 mese 3 mesi 6 mesi 1 anno 2 anni 3anni
X
X
X
X
(X)
X
(X)
X
X
X
X
X
X
X
(X)
X
(X)
X
(X)
X
X
X
X
al bisogno
al bisogno
X: obbligatorio; (X): a seconda delle caratteristiche della paziente
25
Ecografia Transvaginale ed endometrio
Fase del ciclo
Spessore in mm.
Mestruale
Proliferativa
Secretiva
Postmenopausa
Postmenopausa +
Ormonoterapia
(esame nel postmestruo)
Struttura
1-4
4-8
7-14
<4
Ecogenicità frammentata
Ipoecogeno omogeneo
Iperecogeno omogeneo
Omogeneo – filiforme
<5
Ipo-iperecogeno omogeneo
26
La COMPLIANCE della HRT è
influenzata da:
Motivazione e grado di informazione del medico del
medico
Motivazione e grado di informazione della paziente
Rapidità ed efficacia del trattamento
Sicurezza ed effetti collaterali del trattamento
Costi
Comodità
Relazione medico-paziente
27
Motivi per i quali le donne
non fanno o interrompono la HRT
In Italia sono meno del 5% le donne che proseguono a lungo la HRT
(Francia: 17%; Svezia 24%; USA 30%)
Paura del cancro
Pseudomestruazioni, sanguinamenti irregolari
Incertezza delle informazioni, specie sul rapporto costi/benefici
Convinzione che la menopausa sia fisiologica e che assumere ormoni
sia innaturale
Nausea, cefalea in terapia
Sintomi simili alla sindrome premestruale
Aumento di peso
Schema terapeutico troppo complesso
Irritazione cutanea locale (per i TTS)
28
Preparati estrogenici
Per via orale
Per via cutanea
Estrogeni coniugati equini (ECE) (premarin)
Estradiolo valerianato (E2V) (progynova)
Estradiolo micronizzato(E2micr) (estrofem)
Estriolo (E3) ( Ovestin)
29
Preparati esistenti in commercio per
HRT
Estrogeni per os
•Premarin (ECE) cpr 0,3; 0,625;
1,25; 2,5 mg
•Progynova (E2V) cpr 2 mg
•Estrofem (E2mcr) cpr 2 mg
•Ovestin (E3) cpr 1 mg
Estrogeni Vaginali
•Colpogyn (E3) crema, ovuli
•Colpotrophine (promestriene) crema,
cps vaginali
Estradiolo TTS
Armonil 25, 50
Dermestril 25, 50, 100
Epiestrol 25, 50, 100
Estraderm TTS 25, 50, 100
Estraderm Mx 25, 50, 100
Estroclim 25, 50,100
Menorest 37, 5, 50, 75, 100
Systen 50
Climara 50
Femseven 50
Sandrena (gel percutaneo)
•Premarin (ECE) crema
•Vagifem (E2)
30
Cerotto a serbatoio
Parete dorsale
Serbatoio con il farmaco
Membrana di controllo
Strato adesivo
Lamina protettiva
Cerotto a matrice
Parete dorsale
Matrice adesiva contenente il farmaco
Lamina protettiva
31
Preparati progestinici
Per via orale:
Per via transdermica:
• noretisterone acetato (primolut nor)
• levonorgestrel
• noretisterone acetato
• levonorgestrel
• medrossiprogesterone acetato
•
•
•
•
•
ciproterone acetato (androcur)
didrogesterone (dufaston)
medrogestone
nomegestrolo acetato (lutenyl)
progesterone micronizzato
Per via vaginale:
• progesterone in crema o gel
• progesterone micronizz. in
capsule
32
Preparati esistenti in commercio per HRT
Progestinici per os
• Colprone (medrogestone) cpr 5 mg
• Dufaston (didrogesterone) cpr 10 mg
• Farlutal (MAP) cpr 10; 20 mg
• Lutenyl (nomegestrolo ac.) cpr 5 mg
• Provera G (MAP) cpr 5, 10 mg
• Primolut-nor (noretisterone ac.) cpr 10 mg
Progesterone vaginale
• Esolut crema
• Crinone gel
Progestinico intrauterino
• Mirena (levonorgestrel)
33
Donna senza utero
Terapia estrogenica continua: estrogeni tutti i giorni
Giorni
25
15
5
Estrogeni
34
Donna con utero
Terapia sequenziale continua: estrogeni tutti i giorni; progestinico per
10–14 giorni
Progestero
ne
Estrogeni
Giorni
25
Mestruazione
15
5
Mestruazione
35
Donna con utero
Terapia sequenziale ciclica: estrogeni per 21 giorni; progestinico per 10
–14 giorni
Mestruazione
Giorni
25
15
5
Mestruazione
36
Donna con utero
Terapia combinata ciclica: estrogeni e progestinico insieme per
25 giorni
Giorni
25
15
5
Progestero
ne
Estrogeni
Le terapie combinate consentono
• Una ridotta frequenza di sanguinamento uterino
• Alta frequenza di amenorrea entro 6-12 mesi
• Alta frequenza di atrofia endometriale
37
Donna con utero
Terapia combinata continua: estrogeni tutti i giorni; progestinico
tutti i giorni
Giorni
Le terapie combinate consentono
• Una ridotta frequenza di sanguinamento uterino
• Alta frequenza di amenorrea entro 6-12 mesi
• Alta frequenza di atrofia endometriale
25
15
5
Progestero
ne
Estrogeni
38
Preparati esistenti in commercio per HRT
Associazioni per OS
• Activelle cpr (E2 micr 1 mg + Noretisterone ac. 0,5 mg) (C.)
• Climen cpr ( E2 V 2 mg + Ciproterone ac. 1 mg) (S.)
• Femoston cpr (E2 micr 2 mg + Didrogesterone 10 mg) (S.)
• Filena cpr (E2 V 2 mg + MAP 10 mg) (S.)
• Kliogest cpr (E2 micr 2 mg + Noretisterone ac. 1 mg) (C.)
• Nuvelle cpr (E2 V 2 mg + Levonorgestrel 0,075 mg) (S.)
• Premelle C cpr (ECE 0,625 mg + MAP 2,5 / 5 mg ) (C.)
• Premelle S cpr (ECE 0,625 mg + MAP 5 mg) (S.)
• Prempak cpr (ECE 0,625 mg + Medrogestone 5 mg) (S.)
• TrisequenS cpr (E2 micr 2 mg + noretisterone ac. 1 mg) (S.)
Associazioni TTS
• Estracomb TTS (Estradiolo 50 µg + Levonorgetsrel 0,25 mg die)
• Nuvelle TS (Estradiolo 50 µg + Levonorgestrel 1 mg)
Associazioni Intramuscolari (Long acting)
• Gynodian Depot (E2 V 4 mg + DEA enantato 200 mg)
39
Principali conseguenze della carenza di estrogeni
1. Disturbi soggettivi vasomotori (e psichici)
2. Distrofia delle mucose e del tratto genito-urinario
3. Accelerazione del riassorbimento osseo
4. Facilitazione di dismetabolismi (insulino - resistenza)
5. Facilitazione della patologia cardiovascolare
6. Facilitazione dei processi degenerativi del SNC
7. Riduzione (relativa) del rischio tumori mammari
Obiettivi dell’HRT: contrastare le conseguenze 1-6 della carenza di estrogeni,
ribaltando il meno possibile la conseguenza 7
40
Elementi da considerare
nel porre indicazione all’HRT
•Entità dell’influenza sulla qualità della vita (vampate
etc.; umore; memoria; disturbi vaginali)
•Entità della riduzione di rischi per la salute (osso, app.
cardiovascolare, colon)
•Entità del possibile aumento di rischi per la salute
(seno; endometrio)
•Eventuali controindicazioni
•Validità delle alternative nel caso specifico
41
Controindicazioni alle terapia ormonali I
- gravi malattie epatiche;
-
situazioni di rischio di trombosi venosa
profonda (pregresse trombosi; rilevante storia
familiare; ipercoagulabilità; netto sovrappeso;
immobilizzazione a letto);
-
certezza o dubbio di patologie tumorali
estrogeno-sensibili ed anche un elevato rischio
per le stesse (ad es. spiccata familiarità per
tumore del seno o delle ovaie).
42
Controindicazioni alle terapia ormonali II
Altre controindicazioni (relative):
otosclerosi e
alcune forme di patologia autoimmune quali il lupus
eritematoso non stabilizzato.
Controindicazioni che riguardano in particolare la
somministrazione per via orale sono:
le ipertrigliceridemie
l'ipertensione arteriosa non ben compensata
i calcoli della colecisti.
43
Indicazioni per una scelta preferenziale
delle vie di somministrazione della HRT
ESTROGENI per os
Ipercolesterolemia
Basse HDL, alte LDL
PROGESTINICO per os
Più marcato effetto sulla massa
ossea (per quelli androgenici)
ESTROGENI TTS
Ipertensione arteriosa
Epatiti croniche in fase di quiescenza
Colangiopatie
Ipertrigliceridemia
PROGESTINICO TTS
Epatopatie croniche
PROGESTERONE vaginale
Epatopatie croniche
ESTROGENI vaginali
Per sintomi e prevenzione distrofia
Epatiti croniche in fase di quiescenza
44
Motivazioni
della terapia ormonale sostitutiva
Menopausa precoce
Forte sintomatologia climaterica (sufficienti in genere
pochi anni di terapia)
Comprovato rischio di cedimenti vertebrali su base
osteoporotica (in post-menopausa iniziale)
Elevato rischio metabolico di coronaropatia (in postmenopausa iniziale)
45
Motivazioni della ERT o HRT:
donne con menopausa precoce o relativamente
precoce (<50 anni)
Riduzione o eliminazione di:
disturbi vasomotori
disturbi legati alla distrofia vaginale
problemi di ordine psicologico
problemi ossei e cardiovascolari
Probabilmente, anche con l’HRT, non incremento del rischio
tumorale rispetto alle coetanee ancora mestruate
Incremento di rischio per Ca mammella rispetto alle coetanee in
menopausa precoce senza HRT
46
Motivazioni della ERT o HRT:
forte sintomatologia climaterica
(in genere sufficienti pochi anni di terapia)
•Netto miglioramento qualità vita
•Vantaggi per osso, app. cardio-vascolare,
modesti e transitori
colon :
•Rischi per seno ed endometrio:
praticamente irrilevanti per l’ERT, modesti per l’HRT
•Alternative: veralipride, bromocriptina, clonidina,
fitoterapici, fitoestrogeni
47
Algoritmo decisonale sullo schema di terapia sostitutiva
UTERO PRESENTE
UTERO ASSENTE
Indicazioni cliniche
Preferenza della paziente
Via
orale
Via
transdermica
Estroprogestinici
Sanguinamento accettato
Schema ciclico
Indicazioni cliniche
Preferenza della paziente
Via
orale
Via
transdermica
Solo estrogeni ogni giorno
Sanguinamento non accettato
Schema continuo
48
Terapia ormonale per
“insoddisfazione sessuale femminile”
(1) The causes of sexual dissatisfaction are as complex as sexuality
itself. Relationships, cultural, psychological, medical and other factors
can all have an influence. This review examines whether hormone
therapy is appropriate for postmenopausal women seeking help with
sexual dissatisfaction. We conducted a review of the literature based
on standardised Prescrire methodology. (2) There are no sexual norms.
Treatments proposed for female sexual dissatisfaction have only been
assessed according to a mechanical, standardised approach, with little
relevance to women's expressed needs. Relationship problems and
personal inhibitions are the principal factors contributing to sexual
dissatisfaction in surveys of women's sexuality. (3) The decline in
testosterone production linked to the menopause does not correlate
with sexual dissatisfaction. (4) Hormone therapy has not proven to be
effective for female sexual dissatisfaction. Oestrogen improves vaginal
dryness, but lubricant gels are just as effective. It is better to help
women understand the reasons for their dissatisfaction than to expose
them to the adverse effects of hormone therapy.
Prescrire Int. 2007 Oct;16(91):202-5.
49
Evaluation of the clinical relevance of benefits associated with transdermal testosterone
treatment in postmenopausal women with Hypoactive Sexual Desire Disorder.
CONCLUSIONS: Surgically menopausal
women with HSDD in these studies received
clinically meaningful benefits, including
improvements in satisfying sexual activity,
sexual desire, and personal distress.
J Sex Med. 2007 Jul;4(4 Pt 1):1001-8.
50
51
Indicazioni terapeutiche
Intrinsa è indicato per il trattamento del
disturbo da desiderio sessuale ipoattivo
(Hypoactive Sexual Desire Disorder,
HSDD) nelle donne sottoposte a
isterectomia e ovariectomia bilaterali
(menopausa chirurgica) che ricevono
una terapia estrogenica concomitante.
52
Posologia e modo di
somministrazione
La dose giornaliera raccomandata di
testosterone è di 300 microgrammi. La dose
viene raggiunta con l’applicazione del cerotto
due volte la settimana, su base continuativa.
Il cerotto deve essere sostituito ogni 3-4
giorni con un nuovo cerotto. Il sito di
applicazione deve variare; lo stesso sito può
essere riutilizzato dopo un intervallo di
almeno 7 giorni. Applicare un solo cerotto alla
volta.
53
Durata del trattamento
La risposta al trattamento con Intrinsa
deve essere valutata entro 3-6 mesi
dall’inizio, per stabilire se sia indicato
proseguire con la terapia. La situazione
delle pazienti che non abbiano tratto
benefici significativi dal trattamento
deve essere rivalutata e si deve
considerare
la
possibilità
di
interrompere la terapia.
54
55