UNIVERSITA` DI ROMA “LA SAPIENZA”

UNIVERSITA’ POLITECNICA DELLE
MARCHE
Scuola di Dottorato di Ricerca-x ciclo
CURRICULUM
“Nuove tecnologie in Chirurgia”
TESI DI DOTTORATO
RUOLO DELLA RISONANZA MAGNETICA
MULTIPARAMETRICA NELLA GESTIONE OTTIMALE
DEI RISULTATI ONCOLOGICI E FUNZIONALI DEI
PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA PROSTATICO E
CANDIDATI A PROSTATECTOMIA RADICALE NERVE
SPARING
RELATORE
CANDIDATO
CHIAR.MO PROF. MARIO GUERRIERI
DOTT. STEFANO SALCICCIA
TRIENNIO 2009-2011
1
INDICE
INTRODUZIONE
2
EPIDEMIOLOGIA E RUOLO DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
2
RUOLO DELLA RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
7
TECNICHE AVANZATE DI RMN
8
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE CON SPETTROSCOPIA (MRSI)
8
RMN A DIFFUSIONE (DWI)
9
RMN CON STUDIO DINAMICO (DCE-RMN)
10
ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DELLE SEQUENZE RMN A 1.5 TESLA
11
COMBINAZIONE DI TECNICHE RMN
15
TESI SPERIMENTALE
17

INTRODUZIONE
17

MATERIALI E METODI
19

ANALISI STATISTICA
24

RISULTATI
25

DICUSSIONE
27

CONCLUSIONI
29

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
30

TABELLE E FIGURE
31

BIBLIOGRAFIA
37
2
INTRODUZIONE
EPIDEMIOLOGIA E RUOLO DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
Nonostante i recenti miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento, il cancro alla prostata continua
ad essere la più comune neoplasia maligna e la terza causa di morte per cancro nella popolazione
americana. L'American Cancer Society stima che nel 2007 negli Stati Uniti, verranno diagnosticati
218890 nuovi casi di carcinoma della prostata e circa 27050 uomini muoriranno per tale malattia(1).
Cosi come il tasso di natalità continua a crescere negli ultimi anni, si prevede che anche il tasso di
incidenza del cancro della prostata continui a crescere e ciò fa si che questo rappresenti un
importante problema di salute medica. Grazie ai programmi di prevenzione, alla diffusione del PSA
come strumento di screening, e ai progressi nella diagnostica per immagini, oggi la modalità di
presentazione del carcinoma prostatico è significativamente differente rispetto a 30 anni fa.(1,2) I
dati del National Cancer Institute evidenziano una diminuzione notevole della percentuale di
pazienti con malattia metastatica al momento della diagnosi, dal 20% per il periodo 1974-1985 al
5% per il periodo 1995 – 2000 (3,4). Analogamente, in uno studio di un singolo centro, in pazienti
con stadio clinico T1- T3NXM0 e sottoposti a prostatectomia radicale la frequenza di positività
linfonodale alla linfoadenectomia pelvica è diminuita dal 23% nel 1984 al 2% nel 1995 (5).
I tumori diagnosticati oggi sono più piccoli e di stadio e aggressività inferiori rispetto a 20 anni fa.
La nostra capacità di predire l'aggressività biologica dei tumori si basa ancora sul aspetto istologico
valutato con il sistema di Gleason, che seppur valido ha delle limitazioni.
Il tumore della prostata viene abitualmente caratterizzato in termini di TMN clinico, Gleason score
e livelli di PSA sierico (6-8). I valore di PSA alla diagnosi costituisce un importante fattore
prognostico e rappresenta uno strumento utile per monitorare la risposta alla terapia
Tuttavia, in
termini assoluti i livelli sierici di PSA devono essere interpretati con grande attenzione per quanto
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riguarda l'età del paziente, le dimensioni della ghiandola, e la presenza di infezione.
Per questi motivi tali fattori prognostici presi singolarmente possono non essere sufficienti a stimare
il rischio di recidiva per ogni singolo paziente e in questo contesto i nomogrammi che valutano più
parametri possono essere più accurati nello stimare il rischio rispetto ai singoli fattori presi
singolarmente (9,10).
Negli anni avvenire gli sforzi della ricerca di base nella cura del cancro devono andare nella
direzione di massimizzare il controllo della malattia con il minimo impatto in termini di
complicanza ed effetti collaterali. Nel caso del carcinoma della prostata, una corretta
caratterizzazione della malattia fa si che si possa scegliere fra una grande varietà di opzioni
terapeutiche: chirurgia radicale (prostatectomia radicale retropubica RRP, laparoscopica, perineale,
robotica) terapia radiante ( radioterapia esterna, brachiterapia) terapia ormonale, vigile attesa. O
tecniche più recenti ( crioablazione, ablazione con radiofrequenze). In questo contesto la
diagnostica per immagini sta assumendo un ruolo sempre più importante in tutte le fasi della storia
naturale di questa malattia; dalla scelta dell’opzione terapeutica al follow-up oncologico e delle
eventuali complicanze connesse alla terapia.(11,12) e l’obiettivo nei prossimi anni è quello di una
più precisa caratterizzazione della malattia attraverso una sintesi di informazioni anatomiche,
funzionali e molecolari.. Ad oggi non esiste un consenso unanime circa l’utilizzo delle varie
tecniche di diagnostica per immagine. La scelta di una modalità di imaging dovrebbe essere fatta
sulla base delle domande a cui bisogna rispondere per quel singolo paziente. Grazie alle innovazioni
tecnologiche, le opzioni di imaging disponibili sono in continua evoluzione, anche per rispondere
alle innovazioni in campo terapeutico.
L’ecografia, la risonanza magnetica (RM), la TC, la PET e la scintigrafia ossea hanno dei vantaggi,
degli svantaggi e delle specifiche indicazioni. (13,14)
Attualmente la diagnosi di tumore prostatico viene fatta sulla base di una combinazione di parametri
che comprendono: L’ esplorazione rettale (DRE), PSA, ecografia trans-rettale e biopsia:
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L’ecografia nella diagnostica del carcinoma prostatico ha due possibili applicazioni. Primo
identificare le lesioni sospette per tumore e in seconda battuta nel guidare la biopsia. (15)
In accordo con le linee guida dell’EAU, la stadiazione locale della malattia viene realizzata
attraverso l’analisi dei seguenti parametri: DRE, Gleason score alla biopsia, numero di frustoli
positivi e PSA. In questo contesto, nonostante le potenzialità tecniche, né la tomografia
computerizzata (TC) né la risonanza magnetica (RM) hanno un ruolo rilevante nel processo di
stadiazione. Tali tecniche di diagnostica per immagine trovano un indicazione solo casi ad alto
rischio di malattia linfonodale. Discorso analogo per la scintigrafia ossea o la RM total body per la
diagnosi di metastasi ossee, il cui utilizzo non viene indicato per i pazienti con malattia ben
differenziata e valori di PSA<20 ng/ml mentre viene raccomandata nei casi di malattia localmente
avanzata e scarsamente differenziata indipendentemente dai valori di PSA sierici.
Al contrario, secondo i criteri dell’ American College of Radiology (16) la RM e la TC dovrebbero
essere prese in considerazione per la stadiazione nei pazienti ad alto rischio. Sulla stessa linea, le
linee guida americane raccomandano l’utilizzo di TC o RM nei pazienti con valori di PSA>
25ng/ml.(17)
La TRUS è una metodica largamente diffusa e a basso costo e questo fa si che rappresenti la
metodica di prima istanza nella diagnosi delle patologie prostatiche. Nonostante due studi
multicentrici abbiano evidenziato come fra DRE e TRUS non esistano in termini clinici differenze
statisticamente significative, quest’ultima continuerà ad avere un ruolo maggiore nella diagnosi e
gestione del tumore prostatico (18,19). I suoi vantaggi risiedono soprattutto nel guidare la biopsia
prostatica, definire con maggior accuratezza il volume prostatico rispetto alla DRE e fornire una
studio generalizzato sulla morfologia della ghiandola. I Dati della letteratura sul ruolo della TRUS
nella definizione dell’estensione extracapsulare e invasione delle vescicole seminale parlano di una
accuratezza compresa fra 58%-86% e 78% rispettivamente, sensibilità di 50%-90% e 22%-60% e
una specificità di 46%-91% e 78%. (20,21) Il gold standard nell’imaging del tumore prostatico è
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quello di caratterizzare con maggiore accuratezza il tumore in modo tale da individualizzare il
planning terapeutico
RUOLO DELLA RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
La normale anatomia della prostata si compone di 4 zone anatomiche, cosi come descritto da
McNeal nel 1981.(22) La regione periferica dove insorge tipicamente il tumore costituisce nei
giovani circa il 70% del volume prostatico. La zona centrale costituisce invece circa il 25% del
volume. Fra zona periferica centrale esistono delle marcate differenze in termini di architettura
istologica e ciò suggerisce un comportamento biologico profondamente diverso.
Le sequenze di RM T2-pesate costituiscono la metodica ideale per lo studio della prostata e della
sua architettura interna. Infatti attraverso la RM si possono riconosce chiaramente le diverse zone
anatomiche descritte da McNeal.(22). La capsula prostatica si presenta come una sottile linea
circonferenziale ipointensa che viene penetrata nella regione postero-laterale dalla base all’apice dai
fasci neuro-vasscolari (NVB) che appaiono anch’essi ipointensi. La zona periferica appare
omogenea e può essere facilmente distinta dalla zona centrale. In caso di IPB la zona di transizione
contiene diverse ghiandole, spazi cistici e stroma con tessuto connettivale con intermedio o basso
segnale. La zona centrale contiene tessuto fibro-connettivale ed ha abitualmente un segnale basso o
intermedio cosi come la regione periuretrale. La zona fibro-muscolare che connette anteriormente la
prostata alla parete vescicale appare di basso segnale (23). Nelle sequenze T1 pesate la
suddivisione in zone non è possibile e la prostata appare omogeneamente di basso segnale, tuttavia
queste sequenze sono importanti perchè consentono di evidenziare eventuali fenomeni emmoragici
(post biopsia). Il dotto deferente è localizzato in posizione mediana e mostra un segnale intermedio
sia nelle sequenze T1 che T2 pesate.(24,25) Nonostante l’IPB non costituisca un indicazione
all’esecuzione della risonanza, costituisce un riscontro frequente in pazienti che eseguono tale
esame per altri motivi. L’IPB si caratterizza per l’iperplasia ghiandolare e stromale che può essere
facilmente distinta dalla zona periferica per il suo basso segnale nelle sequenze T2-pesate. La
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mescolanza di segnali (basso-intermedio-alto) nella zona centrale rende molto difficile
l’individuazione di neoplasie che insorgono in questa regione. Il tumore prostatico non può essere
identificato nelle sequenze in T1, mentre appare iperintenso nelle sequenze in T2, che lo rendono
distinguibile dalla zona periferica normale che appare invece ipointensa.(26).
Altre caratteristiche radiologiche che suggeriscono la diagnosi di tumore sono: L’obliterazione
dell’angolo retto-prostatico, l’asimmetria dei NVB, l’evidenza di estensione extra-capsulare e la
perdita del normale piano fra base della prostata e vescicole seminale.
TECNICHE AVANZATE DI RMN
Dal 1980 la ricerca in campo radiologico si è rivolta allo sviluppo di tecniche complementari per
migliorare la diagnosi e la stadiazione del cancro della prostata. In questo contesto la risonanza
magnetica con spettroscopia (MRSI) può fornire importanti informazioni metaboliche che possono
risultare utili in tutte le fasi della storia naturale di questa malattia, mentre la risonanza con studio
dinamico (DCE-MRI) può consentire una maggiore definizione delle caratteristiche tumorali e della
vascolarizzazione.
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE CON SPETTROSCOPIA (MRSI)
La MRSI con la combinazione di bobina endo-rettale e di superficie oltre allo studio morfologico
della ghiandola prostatica consente lo studio metabolico di specifiche sostanze che vengono
prodotte a livello del tessuto in esame. Nel caso della prostata vengono esaminate il citrato, la
creatina e la colina. Il citrato viene prodotto e immagazzinato dalle cellule epiteliali e viene secreto
nel lume ghiandolare. Il tumore prostatico utilizza il citrato per il suo metabolismo energetico
(27,28). La creatina appartiene al sistema delle fosfo-creatine ed è responsabile della produzione di
energia delle cellula e i suoi livelli non dimostrano significative differenze fra tessuto sano e
tumorale. La colina è un costituente essenziale delle membrane cellulari. La colina incorporata nelle
membrane non può essere evidenziata attraverso la MRSI mentre la colina libera nel citosol o
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nell’interstizio si. L’elevato turn-over cellulare tipico dei processi neoplastici comporta un aumento
dei livelli di colina libera (29,30,31).
Le attuali sequenze di MRSI esaminano la prostata in tre dimensioni con volumi di interesse
(voxels) di circa 0.25 cm (32). Il risultato di queste specifiche sequenze 3D è una serie di spettri in
cui vengono evidenziate le concentrazioni relative di citrato, creatina e colina nei rispettivi voxels.
Nelle immagini RM, l’esatta posizione anatomica delle informazioni metaboliche acquisite
attraverso la MRSI può aiutare a riconoscere e localizzare il tumore (33,34). In particolare, mentre il
tessuto prostatico sano mostra alti livelli di citrato e bassi livelli di colina, il tessuto tumorale come
marker dell’elevato turnover cellulare utilizza il citrato per il suo metabolismo energetico. Pertanto
nel tumore, i livelli di citrato diminuiscono mentre i livelli di colina e creatina aumentano
notevolmente. Il rapporto fra Colina+Creatina/Citrato differenzia il tessuto sano da quello tumorale.
Tuttavia mentre nella zona periferica, la distinzione con la MRSI fra tessuto sano e tumorale è
possibile, nella zona centrale e di transizione non è applicabile. In particolare la presenza di tessuto
stromale nell’ipertrofia prostatica rende difficile la distinzione fra tumore ed IPB(33,34).
RMN A DIFFUSIONE (DWI)
Questa tecnica di risonanza magnetica sonda la diffusione di acqua nel corpo. Lo spostamento di
molecole di acqua negli spazi intra ed extra cellulari contribuisce allo spostamento netto di acqua
che può essere misurato attraverso la DWI. Questa tecnica fornisce informazioni qualitative e
quantitative che riflettono la cellularità e l’integrità delle membrane ed integra quindi le
informazioni morfologiche ottenute alla MRI convenzionale. Il grado di diffusione dell’acqua nei
tessuti biologici è inversamente proporzionale alla cellularità tessutale e all’integrità delle
membrane (35,36,37). Il movimento di molecole di acqua è più limitato nei tessuti ad alta densità
cellulare e con membrane intatte (es: tessuto tumorale). Il movimento di molecole di acqua può
essere rilevato alla DWI come un attenuazione nell’intensità di segnale che a sua volta è
proporzionale al grado di moto dell’acqua. La sensibilità delle sequenze DWI può essere variata
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modificando il gradiente di ampiezza, la durata del gradiente applicato, e l'intervallo di tempo tra
coppie di gradienti. Nella pratica clinica questa sensibilità può essere variata modificando un
parametro noto come "valore di b", che è proporzionale a questi tre fattori. Molecole d'acqua con un
ampio margine di movimento (grande diffusione a distanza) mostrano segnale di attenuazione
piccoli con b-valori (ad esempio, b = 50-100 s/mm2), mentre la diffusione delle piccole distanze
mostrano grande b-valori (ad esempio, b = 1,000 s / mm2) (38). Lo spostamento di una singola
molecola di acqua che si verifica nel corso di una diffusione di misurazione è stimato in circa 8 μm.
In confronto, le dimensioni delle cellule nel corpo umano misurano circa 10 μm (39). Di
conseguenza, le informazioni fornite dalla DWI riflette i cambiamenti che si verificano in una scala
cellulare territoriale. Per questo motivo, la DWI è uno strumento vantaggioso per valutare i
cambiamenti nel microambiente tumorale.
RMN CON STUDIO DINAMICO (DCE-MRI)
Questa tecnica consiste nell’acquisizione di immagini sequenziali durante il passaggio di mezzo di
contrasti attraverso il tessuto oggetto di studio. È noto da tempo che un anormale vascolarizzazione
è un elemento integrante dei tumori. Il processo di angiogenesi è mediata da mutazioni genetiche
delle cellule tumorali, che portano alla produzione e alla liberazione di fattori angiogenetici come il
fattore di permeabilità vascolare o il fattore di crescita endoteliale (40,41)
Ci sono varie caratteristiche di vascolarizzazione che sono tipiche delle neoplasie maligne come ad
esempio la struttura caotica,la presenza di fistole artero-venose, l’alta permeabilità, e le aree di
emorragia spontanea (42). Inoltre, poiché la quantità di spazio interstiziale è maggiore nel tessuto
canceroso rispetto al tessuto normale, vi è un divario più ampio nella concentrazione di mezzo di
contrasto fra plasma e tessuto interstiziale. Questa caratteristiche comportano che vi sia un pattern
di enhancement differente fra tessuto tumorale e tessuto sano (43)
In sintesi la risonanza magnetica con studio dinamico (MRI-DCE) consente la visualizzazione di
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lesioni vascolarizzate e può fornire una caratterizzazione non invasiva del cancro della prostata e
svolgere quindi un ruolo nella diagnosi tumorale e nel monitoraggio della risposta alla terapia.
ACCURATEZZA DIAGNOSTICA DELLE SEQUENZE MRI A 1.5 TESLA
Diagnosi e localizzazione tumorale
In una recente revisione della letteratura effettuata su circa 70 articoli, Engelbrecht et a riportano
risultati eterogenei sul ruolo della RMI nella stadiazione del tumore prostatico. I loro risultati
suggeriscono che le sequenze turbo spin eco, la bobina endo-rettale e le immagini planari
migliorano le prestazioni della MRI. In uno studio recente (44) condotto su più di 300 pazienti con
adenocarcinoma prostatico che ha investigato il ruolo della RMI nel predirre una malattia extracapsulare (ECE) in confronto con i dati clinici si è evidenziato come la MRI ha una sensibilità, una
specificità e un valore predittivo positivo e negativo rispettivamente di 42.2%, 95.4%, 74.5% e
83.8%. All’analisi multivariata, l’area sotto la curva ROC è risultata di 0.838 per il modello con le
variabili cliniche e la MRI rispetto a 0.772 per il modello con le sole variabili cliniche (p=0.022).
Sempre lo stesso gruppo di studio su 600 pazienti ha confermato il valore superiore della MRI
rispetto al nomogramma di Partin (versione 2001) nel predirre una malattia organo-confinata e i
stessi risultati sono stati confermati in termini di invasione delle vescicole seminali (45).
In termini di distinzione fra tessuto sano e maligno in pazienti con sospetto tumore prostatico e
valori di PSA elevati, utilizzando la biopsia prostatica come standard reference per la conferma del
tumore. La sensibilità, specificità , PPV e NPV riportata varia rispettivamente fra 41.2-100%, 5097%, 34.8-77.8%, 63-100% and 64-75.9% (46,47,). La % di falsi positivi viene riportata fra il 6% e
il 35% ed è da mettere in relazione a fenomeni emorragici, prostatitici e alla presenza di foci di IPB
(48,49).
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Diagnosi e localizzazione tumorale (combinazione di MRI e MRSI)
In una recente esperienza è stato evidenziato come l’unione dello studio morfologico a quello
spettroscopico (MRI-MRSI) comporta una maggiore accuratezza nella diagnosi e localizzazione del
tumore con una sensibilità e una specificità più alta rispetto al solo studio morfologico (MRI) .
Per la diagnosi nella zona periferica viene riportato un PPV e NPV rispettivamente di 89-92% e 7482% (33.). Lo stesso gruppo ha proposto l'utilizzo di 3D-MRSI come predittore di ECE (50).
Quando confrontato con il nomogramma (Partin , versione 2001), basato su parametri clinici e
patologici la combinazione di RM / MRSI e nomogramma predice in maniera più accurata una
malattia organo-confinata e l'infiltrazione vescicola seminale. L’accuratezza della MRI nel predirre
una malattia organo-confinata è più alta rispetto alla MRSI ma non statisticamente significativa
(45). Studi prospettici recenti (51) che hanno investigato il valore diagnostico della combinazione di
MRI e MRSI in pazienti con elevato valori di PSA riportando una sensibilità, specificità, PPV, NPV
e accuratezza diagnostica rispettivamente di 70%, 89%, 88%, 74% e 79%,
Reisberg e al in uno studio di un singolo centro e condotto su 41 pazienti riporta una sensibilità del
93.3%, una specificità del 73.2% e una accuratezza diagnostica di 74.2% (52).
In sintesi,la combinazione di MRI / MRSI è utile per la pianificazione del trattamento (radioterapia
VS la chirurgia radicale).Tuttavia questa tecnica richiede una certa esperienza e una lunga curva di
apprendimento
Combinazione di MRI e DCE-MRI
Esperienze cliniche con DCE-MRI con sequenze T1-pesate vengono riportate dal 1990 e vari studi
hanno evidenziato come la DCE-MRI sia superiore rispetto alla sola MRI. Nel 1997 Jager e al (53)
riportano su 56 pazienti un aumento della sensibilità per la DCE-MRI da 57.5% a 73.5% e
dell’accuratezza diagnostica da 72% a 77.5%. Diversi studi che hanno utilizzato la prostatectomia
radicale come standard di riferimento riportano per la DCE-MRI una maggiore sensibilità,
11
specificità e accuratezza e compresi fra 69% - 95%, 80% - 96,2% e 77,5% - 92%, rispettivamente
(54,55).
Per la valutazione dell’estensione extracapsulare , Bloch et al hanno esaminato prospetticamente, 32
pazienti con una età media di 65 anni e una range di PSA compreso fra 0,99 - 42,83 ng / ml (media
pag.3 ng / ml). L'accuratezza diagnostica della combinazione di MRI /DCE-RM è stato 95 - 96%.
Sensibilità, specificità, PPV e NPV sono stati 82 - 91%, 95%, 90 - 91%, 91 - 95%,
rispettivamente. Un understaging è stato trovato nel 3 - 9%, mentre un overstaging nel 3 - 6%(56).
Recentemente,uno studio cinese ha esaminato la correlazione tra il tasso di enanchement e
l'espressione di vascular endothelial growth factor (VEGF) and microvascular density (MVD) in
due popolazioni di pazienti con carcinoma della prostata e iperplasia prostatica benigna (IPB) ed è
stato osservato che VEGF e MDV erano maggiormente espressi nei pazienti con tumore rispetto a
quelli con IPB(p <0,001). Pertanto gli autori concludono che la DCE-RM ha il potenziale per
valutare e monitorare l'angiogenesi tumorale (57).
Riassumendo la DCE-MRI ha dei vantaggi nell’identificazione della vascolarizzazione tumorale.
I limiti di questa tecnica includono un insoddisfacente individuazione dei tumori nella zona di
transizione in pazienti con IPB e ipervascolarizzazione. Inoltre deve essere ancora stabilito il
miglior protocollo di acquisizione delle immagini per distinguere il tessuto tumorale da quello sano.
Sospetto clinico di tumore prostatico e precedenti biopsie negative
Diverse recenti pubblicazioni in materia di MRI si sono focalizzate sul problema dei pazienti con
sospetto clinico di tumore prostatico e precedenti biopsie negative. Clinicamente, l'obiettivo
principale è quello di avere un metodica con un alto valore predittivo negativo, al fine di evitare
successive biopsie della prostata. In uno studio prospettico recente, Beyersdorff e al, hanno riportato
una sensibilità del 83% e un PPV del 50% per l'individuazione del cancro alla prostata attraverso
L’MRI (DRE: il 33% e 67%, rispettivamente; TRUS: il 33% e 57%, rispettivamente). In questo
studio è stata osservata una correlazione non statisticamente significativa (p=0.126) fra l’esame dei
12
frustoli bioptici e i risultati MRI (58).
Un altro studio ha affrontato questo problema e ha valutato il valore della MRI con bobina endorettale rispetto a PSA e la DRE nel predirre la negatività della biopsia. Tutti i 92 pazienti con elevati
livelli sierici di PSA (> 4 ng / ml) e / o anormale DRE sono stati sottoposti da 1 a 5 serie di biopsie
eco-guidate dopo l’esecuzione della MRI. La MRI ha mostrato un valore predittivo negativo del
91,07% e una precisione del 77%. L'associazione di RM-DRE-PSA ha avuto la più alta precisione
(83%), significativamente superiore rispetto a DRE-PSA (70%). La probabilità di biopsia positiva
nei pazienti con DRE negativa, MRI negativa, e valori di PSA tra 5 e 15 ng / ml è stata del 5-10%
alla prima e seconda biopsia, ma diminuiva progressivamente alle successive biopsie (<8% alla
terza biopsia, < 5% al quarta biopsia e <3% alla quinta biopsia) sostenendo in conclusione che, in
pazienti con elevati valori di PSA e / o anormale DRE con due precedenti biopsie negative, una
MRI negativa può essere sufficiente ad evitare successive biopsie, in quanto questi pazienti hanno
una bassa probabilità di biopsia positivo (59).
In ciascuno dei 24 pazienti con almeno una precedente biopsia negativa, Yuen et al. (60) hanno
eseguito 10 biopsie random e 4 biopsie mirate a livello delle aree risultate sospette alla MRI-MRSI.
Le biopsie eseguite sulla base dei risultati MRI-MRSI sono risultate positive in 7 pazienti, con un
valore predittivo positivo del 79,2%. Sensibilità, specificità,PPV e NPV è stato del 100%, 70,6%,
58,3% e il 100%, rispettivamente.
la biopsia mirata può migliorare la capacità di diagnosi. Un primo studio in cui è stata utilizzata la
risonanza con studio dinamico (DCE-MRI) ha evidenziato dei risultati deludenti su 26 pazienti
consecutivi. Nonostante la MRI prima della biopsia eco-guidata aumenti il tasso di diagnosi, la
differenze non era statisticamente significativa. Con un valore predittivo negativo del 14% e 15%
per la MRI con sequenze T2-pesate e DCE-RMI, rispettivamente. La combinazione delle due
tecniche non comporta un aumento del tasso di diagnosi. Sensibilità e specificità in questo studio
sono stati del 40% e il 66,4%, rispettivamente(61).
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COMBINAZIONE DI TECNICHE RMN
Nel tentativo di migliorare la diagnosi di tumore, vari studi propongono una combinazione delle
diverse tecniche di risonanza magnetica. La trasformazione maligna è associata ad alterazioni
metaboliche e dell’architettura cellulare cosi come la neoangiogenesi. Pertanto si può ipotizzare che
la combinazione di MRSI che studia le alterazioni del metabolismo con la DWI-MRI che studia la
diffusione dell’acqua con la DCE-MRI che studia invece l’angiogenesei può comportare un
miglioramento nella diagnosi di tumore.
In uno studio prospettico recente, 83 pazienti con sospetto clinico di tumore prostatico età media
67,4 anni; PSA medio 19,4 ng / ml; gamma 4,3 - 332,1 ng / ml) sono stati sottoposti a MRI, DCEMRI and DWI-MRI prima della biopsia prostatica per valutare la performance di una tale procedura
combinata nella diagnosi di tumore. L’analisi delle curve ROC ha evidenziato un aumento della
performance per la metodica combinata rispetto a risultati delle singole tecniche (0.711, 0.905 e
0.966 per T2-RM da solo, T2-RM-DWI più RM, e T2-RM e la RM-DWI più DCE-RM,
rispettivamente). La sensibilità, specificità e accuratezza sono stati il 95%, 74% e 86% per il
protocollo combinato(62).
In un altro studio prospettico condotto su 42 pazienti, Reinsberg et al hanno evidenziato che quando
i voxels contengono una percentuale di tumore ≥ 70, la combinazione di spettroscopia MR con la
RM dinamica aumenta la specificità per la diagnosi di tumore. Nello studio combinato la sensibilità,
specificità, e la precisione sono stati 93,3%, 90,9% e 91,1%, rispettivamente. L’analisi delle curve
ROC ha evidenziato un valore di Az di 0.978 per la combinazione di MRI/MRSI e DWI-MR (63).
In sintesi,la combinazione delle diverse metodiche (MRSI, DWI e DCE-RM) può contribuire ad
una migliore caratterizzazione del tumore fornendo informazioni aggiuntive, quali l’alterato
metabolismo e la neoangiogenesi e pertanto, dovrebbe essere parte di un protocollo di routine.
14
TESI SPERIMENTALE
Sulla scia delle diverse esperienze riportate in letteratura circa l’utilizzo delle varie tecniche di
risonanza magnetica nel carcinoma prostatico, in collaborazione con il dipartimento di radiologia
centrale dell’università ―La Sapienza‖ abbiamo condotto diversi studi sul ruolo della risonanza
magnetica con studio spettroscopico (1H-MRSI: che studia le alterazioni nel metabolismo cellulare
) e dinamico (DCEMR:che studia la vascolarizzazione e la neoangiogenesi, che è invece
espressione del microambiente che circonda la cellula neoplastica ) nelle diverse fasi della storia
naturale del carcinoma prostatico. Dall’eziopatogenesi del tumore stesso con una conferma
attraverso l’analisi spettroscopica e dinamica di un possibile legame causale fra infiammazione e
sviluppo di lesioni preneoplastiche prima (HPIN, ASAP,PIA) e carcinoma conclamato poi. Nel
follow-up oncologico dei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale, quindi nella diagnosi di
recidiva loco-regionale. Fino ai risultati funzionali dopo intervento chirurgico con particolare
attenzione al problema del deficit erettile dopo RRP, anche in considerazione del fatto che con i
programmi di prevenzione per la diagnosi precoce si pone diagnosi di carcinoma prostatico in fasce
di età sempre più basse con conseguente sempre maggior attenzione ai risultati funzionali.
La perfusione che viene studiata con la DCEMRI è espressione dl microambiente che circonda la
cellule e un incremento della perfusione senza innalzamento della colina è indicativo della presenza
di lesioni pre-neoplastiche quali atrofia ghiandolare, PIN di basso grado ed iperplasia atipica che
anticipano lo sviluppo di PIN di alto grado o carcinoma conclamato che si caratterizzano invece per
alterazioni metaboliche evidenti (picco di colina, abbassamento del citrato)
Possibili applicazioni future della metodica è nei pazienti con sospetto clinico di tumore prostatico e
precedenti biopsie random negative in cui la successiva biopsia può essere mirata a livello di
specifiche aree che alla RM sono risultate alterate sia livello metabolico che perfusionale
aumentando così il tasso di positività. In questo contesto può essere particolarmente utile per quei
15
pazienti in cui l’elevato volume prostatico rende difficile e poco accurata la biopsia TRUS-guidata.
Studio pre-operatorio del decorso e dell’eventuale infiltrazione del fascio vascolo-nervoso in modo
tale da poter scegliere con maggior sicurezza se eseguire o meno e come eseguire una tecnica nervespearing. Tale applicazione risulta di particolare interesse anche alla luce di studi recenti che hanno
un po’ messo in discussione ciò che sapevamo dagli studi di walsh sull’anatomia dei bundels e
secondo cui esisterebbero delle variazioni anatomiche e nel 30% dei casi i fasci avrebbero un
decorso più mediale ed anteriore rispetto al classico postero-laterale. Dato questo, che se
confermato in studi anatomici con un campione statistico più ampio potrebbe compromettere i
risultati funzionali di una tecnica nerve-spearing condotta secondo gli schemi classici. Uno studio
RM pre-operatorio potrebbe ovviare a questo problema e comportare dei migliori risultati funzionali
in termini di recupero della funzione erettile e guidare l’urologo anche nella scelta dell’eventuale
terapia riabilitativa.
Le moderne tecniche di risonanza magnetica che combinano alla studio morfologico uno studio
metabolico, perfusionale e di diffusione e riunite complessivamente nel termine ―Multiparametrica‖
(MRI) fanno sì che siano molti i possibili campi di applicazione della risonanza magnetica nella
diagnostica del carcinoma prostatico, in tutte le fasi della storia naturale di questa malattia dalla
diagnosi primaria al follow-up dopo trattamento con intento curativo (chirurgia, radioterapia) o
palliativo (terapia ormonale) con la possibilità di migliorare sia i risultati oncologici che funzionali
Su queste basi nell’ ambito della scuola di dottorato di ricerca ―nuove tecnologie in chirurgia‖
abbiamo condotto uno studio prospettico sull’utilizzo della RMN multiparametrica nella gestione
dei risultati oncologici e funzionali di pazienti candidati a prostatectomia radicale nerve sparing per
adenocarcinoma prostatico.
16
RUOLO DELLA RISONANZA MAGNETICA MULTIPARAMETRICA NELLA
GESTIONE OTTIMALE DEI RISULTATI ONCOLOGICI E FUNZIONALI DEI
PAZIENTI CON ADENOCARCINOMA PROSTATICO E CANDIDATI A
PROSTATECTOMIA RADICALE NERVE SPARING
INTRODUZIONE
La prostatectomia radicale (RRP) è oggi il gold standard bel trattamento del tumore prostatico
clinicamente localizzato (64). Negli ultimi anni con la diffusione dei programmi di prevenzione per
la diagnosi precoce e il sempre maggior utilizzo del PSA come test di screening, l’incidenza del
tumore prostatico è sensibilmente aumentata. Tale incremento si è accompagnato ad un
abbassamento dell’età media al momento della diagnosi con una sempre maggior enfasi e
attenzione ai problemi funzionali dopo intervento chirurgico con particolare riferimento al deficit
erettile (DE) (65).
La disfunzione erettile rappresenta una delle problematiche più importanti dopo RRP e il recupero
della funzione sessuale è strettamente collegata alla preservazione dei fasci neuro-vascolari (NVB).
La probabilità di recuperare una funzione erettile soddisfacente dopo RRP è inversamente collegata
con l’età del paziente e direttamente con l’estensione ed il numero di NVB preservati (66,67).
Il miglioramento delle tecniche chirurgiche e la diagnosi di malattie in stadi sempre più localizzati
ha portato ad un aumento delle esecuzioni di tecniche nerve-sparing. Nonostante questi
miglioramenti, molti pazienti presentano ancora deficit erettile dopo RRP. Studi recenti (68) hanno
evidenziato come possano esistere delle differenze nella formazione del NVB e secondo questi studi
in un 30% dei casi l’NVB potrebbe avere un decorso più anteriore e mediale rispetto al classico
postero-laterale, dato questo che se confermato in studi anatomici dal campione statistico più ampio
17
potrebbe compromettere i risultati funzionali di una tecnica nerve-sparing condotta secondo gli
schemi classici e potrebbe in qualche modo spiegare i risultati funzionali non soddisfacenti
osservati in molti pazienti dopo una meticolosa tecnica nerve-sparing.
La discrepanza che esiste fra il numero di tecniche nerve-sparing eseguite e il recupero della
funzione erettile dopo intervento lascia aperte una serie di domande: Qual è il meccanismo della DE
dopo RRP? Dobbiamo veramente identificare tutti i nervi al momento dell’intervento chirurgico?
Poiché il tempo di recupero è coerente con la rigenerazione dei nervi o la riparazione, può essere
fatto qualcosa per migliorare la rigenerazione neurale? Le arterie sono danneggiate? Qual è il
beneficio di una terapia riabilitativa? Quale terapia e quando è opportuno iniziarla? Abitualmente i
focolai di carcinoma prostatico sono localizzati nella regione periferica della ghiandola e in questo
contesto ancor più spesso vicino alla regione di passaggio del fasci NVS. (69,70,71). Pertanto in
questi casi l’utilizzo di una tecnica nerve sparing (NS)con preservazione dei fasci NVB potrebbe
comportare la presenza di margini chirurgici positivi e quindi compromettere il controllo
oncologico della malattia. Su queste basi per ottenere i massimi risultati dall’intervento di
prostatectomia radicale, sia dal punto di vista oncologico che funzionale, diviene di fondamentale
importanza un corretto planning chirurgico e un accurata selezione preoperatoria dei casi da
sottoporre a tecnica NS.
Recentemente grande interesse è stato rivolto alla risonanza magnetica multiparametrica che
combinando informazioni anatomiche, biologiche e funzionali ha le potenzialità per risultare molto
utile nella pratica clinica in diversi aspetti della storia naturale del carcinoma prostatico (72)
In questo contesto, varie tecniche diagnostica per immagine sono attualmente disponibile per la
diagnosi di DE post RRP. Abitualmente viene utilizzato un approccio multidisciplinare che include
il questionario sulla funzione sessuale (IIEF) e il monitoraggio delle erezioni notturne (73,74).
L’eco-color doppler penino viene abitualmente utilizzato nella gestione della DE dopo RRP e può
distinguere una lesione vascolare da una nervosa ma non fornisce alcun dato morfologico sulle
18
modificazioni dei NVB dopo RRP
Sulla base di queste considerazioni, e in considerazione del fatto che la chirurgia negli anni avvenire
dovrebbe perseguire lo scopo di ottenere un trattamento modellato sulle caratteristiche patologiche
del singolo paziente, in modo tale da massimizzare il controllo oncologico e minimizzare gli effetti
collaterali, lo scopo del presente studio è stato quello di valutare se la RMN multiparametrica può
essere utile nel selezionare i casi candidabili ad una procedura NS (risultati oncologici) e migliorare
i risultati funzionali in termini di funzione erettile, legati alla preservazione dei fasci NVB. In
particolare abbiamo analizzato:
-Se l’utilizzo della MRI multiparametrica per selezionare i pazienti candidati ad una RRP con
tecnica NS può avere un impatto sul tasso di margini chirurgici positivi nella regione dei fasci
NVB.
- l’efficacia di specifiche sequenze 3D di risonanza magnetica (3D-MRI) nell’identificazione dei
cambiamenti morfologici del NVB dopo RRP. Abbiamo inoltre provato a realizzare una scala delle
modificazioni del NVB utilizzando come standard reference il questionario sulla funzione sessuale
a 5 domande (IIEF-5) (75).
MATERIALI E METODI
In questo studio prospettico condotto fra Gennaio 2008 e Settembre 2011, hanno partecipato un
totale di 125 pazienti consecutivi con adenocarcinoma prostatico clinicamente localizzato (TlcT2,NOMO) e candidati a prostatectomia radicale retropubica open( RRP), giunti alla nostra
osservazione presso la divisione di Prostate Unit del nostro istituto. Lo studio è stato condotto dopo
l’approvazione del comitato etico del nostro dipartimento e a tutti i pazienti è stato sottoposto il
consenso informato
19
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione preoperatoria standard che includeva: storia
clinica, esame obiettivo, valutazione della funzione erettile mediante il questionario (IIEF-5:
International Index of Erection Function Five-item) , Misurazione del PSA sierico, Biopsia
prostatica TRUS-guidata.
Criteri di esclusione sono stati:
Nessuna terapia ormonale o radiante pregressa
Nessuna precedente chirurgia a livello prostatico
Controindicazione ad eseguire la MRI
Sulla base dei criteri di inclusione/esclusione 105 pazienti sono stati inseriti nello studio (Tabella
1). Tutti i pazienti sono stati sottoposti preoperatoriamente a MRI multiparametrica della prostata e
sulla base dei risultati sono stati suddivisi in due gruppi. In base ai i risultati della MRI, i pazienti
del gruppo A sono stati sottoposti a prostatectomia radicale nerve sparing bilaterale (NS-RRP)
mentre i pazienti del gruppo B sono stati sottoposti a NS-RP unilaterale o nessuna tecnica nerve
sparing. I casi sottoposti a procedura NS sono stati quindi rivalutati dopo 40 giorni dall’intervento
con una nuova MRI con lo scopo di valutare le modificazioni del fascio vascolo-nervoso (NVB).
Solo i casi non candidati a terapia radiante adiuvante o ad ormonoterapia (Margini chirurgici
negativi/no progressione biochimica) sono stati inclusi nella valutazione funzionale della funzione
erettile per i primi 12 mesi e in tutti questi pazienti è stata iniziata una terapia riabilitativa precoce
(30 giorni dopo l’interevento) con inibitori delle 5-fosfodiesterasi (PDE-5) come protocollo
standard presso il nostro dipartimento.
20
METODI
Valutazione con IIEF-5
Tutti i pazienti hanno compilato il questionario IIEF-5 prima dell’intervento e nel post operatorio,
solo i casi sottoposti a procedura NS sono stati rivalutati con lo stesso questionario a 6 e 12 mesi.
Sulla base dei risultati del questionario il grado di disfunzione erettile è stato classificato in 5
categorie: severa (IIEF-5 score 1-7), Moderata (IIEF-5 score 8-11), Lieve-Moderata (IIEF-5 score
12-16), Lieve (17-21), no ED (IIEF-5 score 22-25)
RP e valutazione patologica
La RP è stata eseguita in tutti i casi con un approccio open da due chirurghi (AS e SS) e con una
tecnica NS intrafasciale (76). In base ai i risultati della MRI, i pazienti del gruppo A sono stati
sottoposti a prostatectomia radicale nerve sparing bilaterale (NS-RP) mentre i pazienti del gruppo B
sono stati sottoposti a NS-RP unilaterale o nessuna tecnica nerve spparing. In nessun caso è stata
eseguita una linfoadenectomia iliaco-otturatoria. Alla rimozione della prostata, il pezzo operatorio è
stato fissato con formaldeide al 10%. E le sezioni da analizzare per esame istologico sono state
seguite ad intervalli di 3 mm partendo dalla base della prostata. I margini chirurgici positivi (SMs)
sono stati definiti quando il tumore si estendeva oltre il margine chinato del pezzo operatorio. Per
ogni paziente sono stati indicati il numero e la sede degli MSs.
21
MRI-Interpretazione e Valutazione dei Dati
L’interpretazione delle immagini è stata eseguita da due radiologici con grande esperienza di
imaging dell’apparato uro-genitale e che non erano a conoscenza dei dati clinici e della funzione
erettile dei pazienti arruolati nello studio. I due radiologici in maniera indipendente hanno
interpretato le immagini di risonanza magnetica. Pre-operatoriamente, hanno definito la relazione
fra la localizzazione del tumore e il decorso del fascio vascolo-nervoso (NVB), nel post-operatorio
hanno valutato se il NVB risultava visibile in almeno 1 delle sequenza assiali 3D se la loro intensità
di segnale era normale (io-ipointensa) o iperintensa confrontando due regioni di interesse (ROI)
localizzate rispettivamente nel NVB e nel muscolo pelvico.
MRI-Valutazione pre-operatoria
La MRI pre-operatoria è stata eseguita ad almeno 6 settimane dalla biopsia prostatica e anon più di
7 giorni prima dalla RP. Il protocollo includeva una MRI Multiparametrica utilizzando MRSI,
DCEMR e DWI per localizzare il tumore in relazione al decorso del NVB. Allo studio dinamico
(DCEMR) le regioni sospette per tumore sono state identificate nella regione periferica della
ghiandola sulla base di un decremento dell’intensità di segnale nelle sequenze T2-pesate e sulla
base di un picco di Enhancment nelle immagini sottratte. Nel caso di più aree con Enhacment , la
regione con il picco più alto è stata considerata significativa per le successive analisi.
Analisi Fiber Tracking
Tutte le immagini aquisite sono state analizzate con un software dedicato (General Electric
Functool software version 7.4) ed è stata eseguita una completa ricostruzione delle fibre nervose
nelle 3 dimensioni. Abbiamo analizzato I nervi peri-prostatici, riportando separatamente la
percentuale di fibre nel lato destro e sinistro, dalla base all’apice della ghiandola, considerando I tre
maggiori piani perpendicolari all’uretra prostatica
22
Classificazione in base ai risultati della MRI
Sulla base della MRI pre-operatoria I pazienti sono stati assegnati al gruppo A (No evidenza di
tumore alla MRI localizzato in entrambe le regioni del NVB) o al gruppo B (Evidenza di tumore
localizzato vicino ad una o entrambe le regioni del NVB). Allo studio MRI, il sospetto tumore
vicino al decorso dell NVB è stato definito quando risultava localizzato ovunque sulla regione
postero-laterale della prostata e adiacenti (<2 mm, anche se non infiltrante) senza un piano di
clivaggio chiaro per la regione del NVB descritto da studio fibra contraente.
Standard Reference
Lo standard reference per definire il valore aggiunto della MRI pre-operatorio nella scelta se
effetuare o meno una tecnica NS è stato basato sui i risultati istopatologici da campioni chirurgici.
L’appropriatezza del plannig chirurgico è stato determinato principalmente sulla base dei risultati
istopatologici di extra-capsularità (ECE) o MS positivi nella regione del NVB, posterolateralmente
alla prostata. In particolare per ogni NVB, la conservazione del fascio è stata considerata
appropriata quando il tumore non si estendeva oltre la capsula nella corrispondente regione
posterolaterale della prostata e quando l’adiacente SM era negativo. Contrariamente, la resezione
del NVB è stata considerata appropriata se c’era estensione extra-capsulare o se era presente tumore
parzialmente coinvolgente la capsula, adiacente il decorso del NVB in corrispondenza della regione
posterolaterale della prostata.
Valutazione MRI post-operatoria
Nel post-operatorio, I casi sottoposti a procedura NS sono stati quindi rivalutati dopo 40 giorni
dall’intervento con una nuova MRI con lo scopo di valutare le modificazioni del fascio vascolonervoso (NVB). Solo i casi non candidati a terapia radiante adiuvante o ad ormonoterapia (Margini
23
chirurgici negativi/no progressione biochimica) sono stati inclusi nella valutazione funzionale della
funzione erettile per i primi 12 mesi
Analisi Fiber Tracking
La stessa anlisi del fiber trakting è stata eseguita dopo la RP, considerando gli stessi piani le stesse
scansioni utilizzate nel pre-operatorio in modo tale da ottenere delle immagini standard per una
valutazione ottimale del NVB. Come in una nostra precedente esperienza ( 77) l’interpretazinoe di
questi studi MRI, focalizzati sullo stabilire il decorso anatomico e l’integrità del NVB è stato
effettuato utilizzando una classificazione MRI in 5 punti da noi proposta (Tabella 2). I risultati della
MRI e post operatoria e la classificazione sulle alterazioni del fascio sono state quindi correlate con
i dati clinici relativi alla funzione erettile utilizzando il questionario IIEF-5 somministrato a 6 e 12
mesi e suddiviso anch’esso in 5 categorie.
Analisi Statistica
La validità della MRI pre-operatoria nella gestione del NVB è stata esaminata per la frequenza e
l’appropriatezza del cambiamento del planning chirurgico (preMRI e Post-MRI) sulla base delle
indicazioni della MRI. L’associazione fra le alterazioni osservate alla MRI (Classi dello score
MRI) e lo score IIEF-5 è stato calcolato con il test di Spearman rho e con il test di Kendall tau. Una
correlazione di 1 significa che vi è una perfetta relazione lineare positiva tra le variabili, mentre una
correlazione di -1 significa che vi è una perfetta negativa relazione lineare tra le variabili. Una
correlazione pari a 0 significa che non vi è alcuna relazione lineare tra le due variabili. In fine, con
lo scopo di ottenere un ulteriore validazione statistica del nostro score MRI abbiamo effettuato il
test di Student fra score IIEF-5 pre-operatorio e post-operatorio a 6 e 12 mesi. Per tutti i test
24
statistici un valori di p<0.05 è considerato statisticamente significativo. I calcoli statistici sono stati
effettuati con il software MedCalc for Windowes, version 9.3.
RISULTATI
Valutazione MRI pre-opertaoria
Sulla base dello studio MRI pre-operatorio, 73 dei 105 casi (69.5%) sono stati inclusi nel gruppo A
e 32 dei 105 casi (30.5%) nel gruppo B (Tabella 1). Pertanto, il planning chirurgico post-MRI,
compresa la decisione di conservare entrambi gli NVBs (gruppo A), concordava con l'iniziale
valutazione clinica standard per una procedura di NS bilaterale in 73 dei 105 casi (69,5%). Al
contrario la MRI ha suggerito un cambiamento nel planning chirurgico iniziale (gruppo B) per 32
dei 105 casi (30,5%). Di questi 32 casi nel gruppo B, la risonanza magnetica ha suggerito di
eseguire una procedura unilaterale NS in 21 dei 32 casi (65,6%) e una procedura di non-NS in 11
dei 32 casi (34,4%). Sulla base del planning post-MRI, tutti i casi nel gruppo A sono stati poi
sottoposti ad un NS RP bilaterale (in 3 casi la NS non è stata effettuata per complicazioni durante
l'intervento chirurgico), mentre 21 casi (65,6%) nel gruppo B ad un NS RP unilaterale (in 2 casi la
NS non è stata effettuata per complicazioni durante l'intervento chirurgico) e 11 casi (34,4%) a un
non NS RP. La tabella 1 confronta i risultati clinici e patologici nei due gruppi. Nessuna differenza
significativa in termini di parametri clinici pre-operatori sono stati trovati tra i due gruppi (p> 0,05).
Al contrario, nel gruppo B sono stati osservati una maggiore percentuale di casi pT3 e MS positivi.
Nella popolazione in studio (105 casi) abbiamo osservato una bassa percentuale di margini
chirurgici positive nella regione del NVB (Totale MS positivi:9.5%; MS positivi
posterolaterali:3.8%).
25
La tabella 3 confronta i cambiamenti nel planning chirurgico sulla base delle indicazioni della
MRI con i risultati patologici (MS e ECE) alla RP, in modo tale da stabilire l’appropriatezza del
planning post-MRI. Nel gruppo A, la conferma dallo studio MRI per eseguire una procedura
bilaterale NS era appropriato in 70 dei 73 casi (95,9%), mentre nel gruppo B l'indicazione dallo
studio MRI per modificare il piano chirurgico era appropriato in 28 dei 32 casi (87,5 %).
Questi dati suggeriscono che in questa categoria di pazienti la MRI migliora notevolmente la
precisione del piano chirurgico per quanto riguarda l'opportunità di preservare o meno l’ NVBs.
La figura 2 e 3 riportano 2 esempi di 1 caso del gruppo A e 1 del Gruppo B.
Valutazione MRI post-opertaoria
85 casi sottoposti a NS RP che non presentavano SM positivi/pT3a e che non hanno sviluppato una
progressione biochimica durante i primi 12 mesi di follow-up sono stati inclusi nella valutazione
della funzione erettile mediante MRI. In tutti i casi la valutazione MRI è stato conclusa con
successo a 40 giorni dalla chirurgia. Tutti questi 85 casi sono stati omogeneamente sottoposti ad un
protocollo riabilitativo utilizzando inibitori PDE-5. Tutti i casi erano sessualmente attivi prima
dell'intervento (IIEF-5 medio 21,9 ± 1,9; mediana 22, range 17-25). A 6 - e 12 mes di follw-up, la
media del score IIEF5 era di 18,3 (mediana 17, range 9-25) e 18,9 (mediana 18, range 11-25)
rispettivamente. Entrambi i radiologi, senza significativa variabilità inter-osservatore, a 40 giorni
dopo la RP hanno assegnato uno score delle alterazioni MRI del NVBs. In particolare, utilizzando
la nostra classificazione MRI (Tabella 2), 48.2% dei pazienti sono stati collocati in classe 0, il
26
25,9% della classe I, 11,9% in classe II, 8,20% in classe III e del 5,8% in classe IV (Tabella 4) . Il
coefficiente rho di Spearman tra MRI e IIEF-5 score è risultato di 0,462 (p = 0,0010, 95% CI 0,2400,694). L'analisi di regressione di questi dati ha mostrato un coefficiente di determinazione R ² di
0,2835 (0,4685 coefficiente di pendenza, SD 0,1012, p <0,0001). Quindi è stato osservato una
significativa correlazione inversa tra risonanza magnetica e IIEF-5 score (Tabella 4).
DISCUSSIONE
Per ottenere i migliori risultati dall’intervento di prostatectomia radicale (RP) sia dal punto di vista
oncologico che funzionale, diviene di fondamentale importanza una corretta selezione preoperatoria dei casi e un plannig chirurgico adeguato. La decisione se preservare o meno il Fascio
vascolo nervoso (NVB) al momento dell’intervento, o se eseguire una tecnica nerve sparing di tipo
intrafasciale o extra fasciale sono alcuni dei punti più frequenti con cui l’urologo si confronta
abitualmente nella pratica clinica. Strumenti predittivi come i nomogrammi abitualmente basti sul
PSA o su alcune variabili patologiche desunte dalla biopsia, sono certamente utili nella pratica
clinica ma con dei limiti evidenti e andrebbero supportati da una valida diagnostica per immagini.
Basandoci sui i risultati del nostro studio, noi crediamo che la MRI multiparametrica pre e post
operatoria può migliorare in maniera significativa la selezione e gestioni dei pazienti con
adenocarcinoma prostatico e candidati a RP con tecnica NS. Pre-operatoriamente, la MRI può
identificare l’assenza di tumore nella regione del NVB comportando una migliore selezione dei casi
candidabili a tecnica NS, riducendo al contempo l’incidenza di SM positivi legati alla tecnica NS
stessa. Nel Post operatorio, la MRI potrebbe definire meglio lo stato e le modificazioni che
occorrono al NVB dopo l’intervento di RP predicendo i risultati a lungo termine in tema di
recupero della funzione erettile. Precedenti esperienze in letteratura hanno analizzato il ruolo della
MRI multiparametrica nell’identificare il tumore nell’area del NVB ( 78,79,80). Labonary e Al (78)
27
hanno descritto il ruolo della MRI nel predire il rischio di estensione extracapsulare in relazione al
NVB. Basandosi sui i risultati della MRI, la strategia operatoria è stata cambiata nel 44% dei casi.
Sulla base dei risultati patologici finali, la sensibilità, specificità e accuratezza della MRI sono stati
il 92%, 100% e 100% rispettivamente. Brown et al (81) in una popolazione di 66 pazienti,
concludono come la MRI standard con il solo studio morfologicosia di scarsa utilità nel definire
l’appropriatezza di una tecnica NS. Questi dati negativi potrebbero sostenere il vantaggio di una
MRI multiparametrica in questo tipo di studi. Nel presente studio abbiamo messo in evidenza come
uno studio pre-operatorio con MRI multiparametrica focalizzato nella regione del NVB, in una
popolazione di pazienti a basso rischio (PSA<10 ng/ml, Gleason score <8, cT1c-T2aN0M0) può
cambiare il planning chirurgico pre-MRI per una procedura NS in una significativa percentuale di
casi (30.5%). Inoltre, nella nostra esperienza il planning chirurgico post-MRI è risultato associato
ad una bassa percentuale di margini chirurgici positivi nella regione del NVB (3.8%). La forza dei
nostri risultati è la convalida attraverso i risultati patologici della RP (SM positivo e ECE nella
regione del NVBs) che ha confermato una elevata percentuale di appropriatezza per il planning
chirurgico post-MRI sia nei casi in cui le indicazioni pre-MRI per una procedura di tipo NS sono
state confermate (gruppo A:95.9%) sia nei casi in cui l’indicazione pre-MRI per un RP NS è stata
cambiata (gruppo B: 87,5%). Un limite del nostro studio è rappresentato principalmente dal fatto di
non avere analizzato il ruolo della MRI multiparametrica in pazienti ad alto rischio e quindi valutare
se anche in questa categoria di pazienti può essere utile nella pratica clinica. Nel post-operatorio,
abbiamo evidenziato come la MRI risulti fattibile già a 40 giorni dall’intervento senza interferenze
da parte dei processi cicatriziale o sanguinamento e può chiaramente mostrare lo stato morfologico
del NVB dopo intervento chirurgico . A riguardo nessuna tecnica di diagnostica per immagini (Eco
doppler penieno) può fornire dati morfologici circa le modificazioni che subisce l’NVB dopo
interevento chirurgico e in questo senso l’integrità del NVB dopo RP rappresenta il fattore più
importante che influenza la probabilità di recuperare una buona funzione erettile.. La classificazione
morfologica in 5 punti da noi proposta correla in maniera significativa con il recupero della
28
funzione erettile valutata con il questionario IIEF-5. E In questo contesto studi futuri condotti su un
campione statistico più ampio potrebbero dire se tale classificazione può guidare il clinico anche
nella scelta della terapia riabilitativa. Ad esempio un paziente con un decorso normale o abbastanza
normale (classificazione MRI=0) del NVB dopo RP avrà elevate probabilità di rispondere ad una
terapia riabilitativa con PDE-5. Al contrario un paziente con severe alterazioni del NVB dopo RP
(Classificazione MRI: III, IV) avrà meno chance di rispondere ad una terapia con PDE-5.
CONCLUSIONI
Uno studio pre-operatorio di MRI multiparametrica, focalizzata sull NVB e la sua relazione con
focolai tumorali può migliorare l’appropriatezza del planning chirurgico in termini di tecnica NS e
può inoltre predire nel post-operatorio la probabilità di recuperare una buona funzione erettile.
29
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Ad oggi, in assenza di una diagnostica efficacie la valutazione del tumore prostatico è stata
prevalentemente effettuata attraverso i nomogrammi, il PSA o attraverso l’analisi delle variabili
patologiche sia alla biopsia che dopo intervento chirurgico con giudizi prevalentemente presuntivi.
Per molto tempo non abbiamo avuto a disposizione un valido test diagnostico nelle diverse fasi del
carcinoma prostatico della diagnosi al follow-up. La TC, l’ecografia o la stessa RM in esperienze
passate hanno evidenziato dei limiti con risultati spesso contraddittori.
Negli ultimi anni, un gran numero di esperienze hanno evidenziato come la risonanza magnetica
con spettroscopia (1H-MRSI) ,dinamica (DCEMRI), diffusione (DWI) può rappresentare uno
strumento utile nella gestione del tumore prostatico in molti dei suoi aspetti: diagnosi iniziale,
localizzazione tumorale, stadiazione locale, valutazione dell’aggressività, road-map per i
trattamento chirurgico o radioterapico e come evidenziato anche dalle nostre esperienze nella
diagnosi precoce di recidiva locale o nel monitoraggio dei risultati funzionali dopo trattamento con
intento curativo. Uno studio pre-operatorio di MRI multiparametrica, focalizzata sul NVB e la sua
relazione con focolai tumorali può migliorare l’appropriatezza del planning chirurgico in termini di
tecnica NS e può inoltre predire nel post-operatorio la probabilità di recuperare una buona funzione
erettile.
30
Gruppo A
No casi (%)
Età(anni)(media ±SD; mediana, range)
IIEF-5 preoperatorio (media ±SD; mediana, range)
PSA pre-operatorio (ng/ml) (media ±SD; mediana,
range)
Tumore localizzato vicino al NVBs alla valutazione
pre-operatoria con MRI
No
Unilaterale
Bilaterale
NS RP
No
Unilateral
Bilateral
Stadio patologico alla RRP
pT2a
pT2b
pT3a
pT3b
Gleason score alla RRP
6 (3 + 3)
7 (3 + 4)
7 (4 + 3)
8 (4 + 4)
Margini chirurgici
Negativi
Positivi
Apice
Posterolaterali (NVBs regione)
altri
Multipli
PSA post-operatorio (ng/ml) (media ±SD; mediana,
range)
Gruppo B
Tumore non
localizzato vicino al
NVBs alla
valutazione preoperatoria con MRI
Tumore localizzato
vicino al NVBs alla
valutazione preoperatoria con MRI
73 (69.5%)
56.9±4.8 (57)
(48-66)
21.9±2.1 (22)
(17-25)
5.7±1.6 (5.6)
(2.5-9.8)
32 (30.5%)
58.1±4.0 (57)
(49-65)
22.2±1.8 (22)
(18-25)
5.8±1.6 (5.4)
(2.8-9.3)
73 (100)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
21 (65.6)
11 (34.4)
3 (4.1)
0 (0)
70 (95.9)
13 (40.6)
19 (59.4)
0 (0)
36 (49.3)
35 (48.0)
2 (2.7)
0 (0)
0 (0)
23 (71.9)
9 (28.1)
0 (0)
44 (60.3)
23 (31.5)
6 (8.2)
0 (0)
16 (50.0)
13 (40.6)
3 (9.4)
0 (0)
68 (93.2)
5 (6.8)
2 (40.0)
3 (60.0)
0 (0)
0 (0)
0.03±0.02 (0.03)
(0.001-0.1)
27 (84.4)
5 (15.6)
3 (60.0)
1 (20.0)
1 (20.0)
1 (0)
0.05±0.03 (0.05)
(0.01-0.1)
Tabella 1: Caratteristiche cliniche e patologiche dei pazienti del Gruppo A e del Gruppo B. In 3
casi del gruppo A e in 2 casi del gruppo B, la procedura Nerve sparing non è stata effettuata per
complicazioni durante l'intervento chirurgico.
31
Normale o abbastanza normale (da 0 a 2 punti): Il decorso anatomico del NVB è interamente
valutabile bilateralmente (punti =0) ± alto segnale in T2w (punti=0 o 1 per ogni NVB)
Lieve (3-5 punti): il decorso del NVB è parzialmente, unilateralmente valutabile (punti=3) ±
I
alto segnale in T2w (punti=0 o 1) ± normale o abbastanza normale NVB contro-laterale (0 o 1
punti per alta intensità di segnale)
II Da live a moderata (6-8-punti): Decorso anatomico del NVB parzialmente valutabile
bilateralmente (punti=6) ± alto segnale in T2w (punti =0 o 1 per ogni NVB)
III Moderata (9-13 punti): decorso anatomico del NVB parzialmente mai valutabile
unilateralmente, probabile resezione (punti=9) + 0 punti per il contro-laterale NVB
interamente valutabile o 3 punti per il contro-laterale NVB parzialmente valutabile ± alto
segnale in T2w (punti=0 o 1 per l’NVB contro-laterale)
IV Severa: decorso anatomico dell’NVB mai valutabile bilateralmente, probabile resezione (punti
=14)
0
Tabella 2: Classificazione MRI in 5 classi delle modificazioni del NVB dopo prostatectomia
rdaicale.
32
No-cambiamneto nel
planning chirurgico da
Pre-MRI a Post MRI
(gruppo A: 73 NS RP
bilaterali)
Parziale cambiamneto
nel
planning
chirurgico da Pre-MRI
a Post MRI (gruppo B:
32 NS RP unilaterali)
Completo
cambiamento
nel
planning chirurgico da
Pre-MRI a Post MRI
(group B: 11 no NS
RP)
Margini chirurgici
positivi posterolaterali
(SM)
3 (4.1%)
Estensione
extracapsulare laterale
(ECE)
1 (1.4%)
Appropriatezza del
Planning chirurgico
0 (0%)
0 (0%)
28 (87.5%)
--
--
8 (72.7%)
70 (95.9%)
Tabella 3:Appropriatezza del cambiamento del planning chirurgico sulla base del risultato della
MRI pre-operatoria ( %). Nel Gruppo A, 1 caso ha avuto SM + and ECE dallo stesso lato. In tutti
casi (%) del gruppo B con un cambiamento non appropriato (4 casi), è stato determinato
dall’assenza di tumore nella regione posterolaterale dove il fascio è stato resecato.
33
0
41/85 (48.2)
Numero
di
casi (%)
IIEF-5 medio 16.46
s 6-mesi
IIEF-5 medio 17.35
12-mesi
Categorie MRI
I
II
22/85 (25.9)
10/85 (11.9)
III
7/85 (8.2)
IV
5/85 (5.8%)
15.94
14.45
5.0
1.70
16.85
14.30
5.30
1.50
Tabella 4: Categorie MRI post-operatorie confrontate con gli score IIEF-5 a 6 e 12 mesi. (R²:
0.2835; p < 0.0001).
34
Figura 2: Esempio di caso del gruppo A: (nessuna modifica del planning chirurgico da pre-MRI a
post-MRI per una procedura NS bilaterale): il tumore non è vicino al NVB. In alto a sinistra, (a)
nelle sequenze T2 pesate, mostra una lesione ipointensa a livello della base nella regione posterolaterale tra le ore 7 e 8 (freccia arancione). Altre lesioni ipointense sono presenti sul lato opposto in
regione postero-laterale tra le ore 4 e 5 posizione ore (freccia arancione). (b) e (c) rappresentano
rispettivamente lo studio in diffusione (DWI), che mostra la diffusione di restrizione per le
molecole d'acqua allo stesso livello. Immagine (d) mostra una CE positivo più evidente sul lato
destro. (e) e (f) mostrano l’NVB nello studio pre e post chirurgico.
35
Figura 3: Esempio di caso del gruppo B (modificazione del planning chirurgico da pre-MRI a
post-MRI per una procedura di tipo non NS RP): il tumore è molto vicino al NVB. In alto a sinistra,
(a) nelle sequenze T2 pesate è evidente una lesione ipointensa a livello di medio-basale le immagini
(b) e (c) i rispettivamente, mostrano restrizione di diffusione per le molecole di acqua allo stesso
livello. Un'area positiva CE è chiaramente indicata (d) su entrambi i lati della ghiandola con più
evidenza a sinistra. (e) ed (f) e) mostrano l’NVB nello studio pre e post chirurgico con l'assenza
dell’NVB di sinistra dopo RP.
36
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