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Anno XXV - N. 2 - Dicembre 2014 - sped. A. P. - 70% - DCB Modena e 5,16
La
Colposcopia
in Italia
SICPCV
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Colposcopia
in Italia
La
Organo Ufficiale della
Società Italiana
di Colposcopia
e Patologia
Cervico Vaginale
ANNO XXV - N. 2
Dicembre 2014
Comitato di Redazione
Direttore Responsabile
Fausto Boselli
Comitato Scientifico
Carinelli Silvestro (Milano)
Chiossi Giuseppe (Modena)
Fidelbo Melchiorre (Catania)
Gallia Laura (Asti)
Giunta Antonio (Partinico, PA)
Tortolani Francesca (Modena)
Visci Paolo (Pescara)
Coordinamento Editoriale
Perino Antonio (Palermo)
Peroni Mario (Ascoli Piceno)
Piccoli Roberto (Napoli)
Redazione
41043 Casinalbo (Mo)
Via Brescia, 5
Tel. 059 551685
Fax 059 5160097
Autorizzazione del Tribunale
di Ascoli Piceno
Iscr. al Reg. Stampa n. 196
del 14-03-1983
Sommario
La European Federation of Colposcopy ed
il Controllo di Qualità in Colposcopia
Carmine Carriero, Fausto Boselli HPV test nello screening primario
del cervicocarcinoma: i punti deboli
Carlo A. Liverani, Antonella Villa, Veronica Boero, Ermelinda Monti,
Benedetta Agnoli, Elisa Sipio, Fabiana Fanetti, Giada Libutti, Anna
Pisani-Mainini, Giorgio Bolis.
9
Adenocarcinoma invasivo del canale cervicale
in gravidanza: caso clinico
A. Pagan, D. Tsiroglou, S. Berardi, L. Laurino, F. Ferrarese, C. Paolello,
E. Miotto, G. Dal Pozzo
14
Il controllo nel tempo delle pazienti trattate
per CIN 2-3: l’esperienza del Centro di Ginecologia
Oncologica Preventiva dell’ULSS 20 di Verona
P. Cattani, R. Colombari, B. Bertolin, D. Dalfior, M. Iannone,
M. Mantello, V. Morini
17
Trattamento cervicale e patologia ostetrica
A. Ciavattini, F. Mancioli, S. Lorenzi, J. Di Giuseppe, L. Moriconi
21
Rubriche
Accreditamento professionale in colposcopia e fisiopatologia
del tratto genitale inferiore
a cura della SICPCV
31
Notiziario della società 32
Stampa/Pubblicità
Tipolitografia F.G. snc
Strada Provinciale 14, 230
Savignano sul Panaro (Mo)
Tel. 059 796150
Fax 059 796202
Proprietario
Società Italiana di
Colposcopia e Patologia
Cervico Vaginale
Via dei Soldati, 25
00186 Roma
Finito di stampare nel mese di
Dicembre 2014
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1
2
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
SICPCV
Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
affiliata alla International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC)
Consiglio Direttivo
Presidente
Aldo Vecchione ()
Vice Presidenti
Antonio Frega Giancarlo Mojana Roberto Zarcone
Segretario Generale Tesoriere
Fausto Boselli
Segretario Aggiunto
Stefano De Martis
Consiglieri
Maggiorino Barbero Paolo Cattani Andrea Ciavattini
Carlo Penna Paolo Scirpa Francesco Sopracordevole
Revisori dei Conti
Emanuela Sampugnaro
Alberto Biamonti Fabrizio Fabiano
Revisori dei Conti supplenti
Maria Antonietta Bova Marco Palomba
Comitato Scientifico
Componenti
Andrea Amadori, Alberto Agarossi, Carmine Carriero,
Paolo Cristoforoni, Rosa P. De Vincenzo, Gian Piero Fantin,
Maria G. Fallani, Bruno Ghiringhello, Carlo A. Liverani,
Ankica Lukic, Giovanni Miniello, Daria Minucci,
Antonio Perino, Giancarlo Petricone, Sergio Votano
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
La European Federation of Colposcopy
ed il Controllo di Qualità in Colposcopia
Carmine Carriero*, Fausto Boselli**
* Professore aggregato, Università degli Studi di Bari, U.O. Ostetrico Ginecologica II, Ospedale Policlinico di Bari
** Responsabile Modulo di Ginecologia Oncologica Preventiva – Clinica Ostetrica e Ginecologica –
Azienda Ospedaliero Universitaria - Policlinico di Modena
La Colposcopia in Italia Anno XXV – N. 2 – Dicembre 2014 - pagg. 3 - 8
Storia della Federazione
Europea di Colposcopia
La Federazione Europea di Colposcopia (European Federation of Colposcopy) è la federazione delle Società
Nazionali di Colposcopia di tutta l’Europa, fu concepita da Joe Jordan e Renzo Barrasso a Cracovia nel
1995. Successivamente, nel 1996, durante il Congresso
della IFCPC a Sidney, numerosi rappresentanti delle
Società colposcopiche Europee approvarono l’idea,
cosicché nel 1998 si tenne il primo Meeting Europeo
a Dublino. Nel Congresso IFCPC 1999 di Buenos Aires fu ufficialmente fondata la Federazione Europea
di Colposcopia (presidente fondatore Joe Jordan, segretario Renzo Barrasso). I Paesi che originariamente
parteciparono al primo meeting EFC furono: Regno
Unito, Irlanda, Francia, Spagna, Portogallo, Italia, Austria, Germania, Olanda, Polonia, Grecia, Yugoslavia,
Repubblica Ceca e Israele.
Il primo congresso ufficiale della Federazione (definito come secondo meeting della EFC, considerando il
primo quello di Dublino del 1998) fu nell’isola di Rodi
nel 2001, con 630 delegati rappresentanti di 24 Paesi. I
successivi Congressi EFC, a cadenza triennale, si tennero a Parigi (2004), Belgrado (2007), Berlino (2010) e
Praga (2013). Il settimo meeting dell’EFC si svolgerà ad
Istanbul nel 2016 e, successivamente, grazie alla votazione durante l’assemblea generale della EFC a Praga
nel 2013, l’ottavo Meeting della European Federation of
Colposcopy si terrà in Italia, a Roma, nel 2019.
Gli obiettivi originari della EFC, come da statuto, si possono così riassumere:
- To promote the best possible standards of colposcopy
in Europe.
- By 2004 to agree minimum standards of training for
colposcopy in Europe.
- In 2004 to work towards the introduction of minimum
standards of training throughout Europe.
- Eventually to introduce a programme to audit the results and treatment of CIN.
- To support IFCPC in its aims to promote colposcopy
worldwide.
- To organise a European meeting every 3 years.
Nel perseguire questi obiettivi si è ritenuto essenziale
sviluppare dei rapporti scientifici con le seguenti organizzazioni:
- IFCPC (International Federation of Cervical Pathology and
Colposcopy)
- ECCSN (European Cervical Cancer Screening Network)
- WHO International Network on control of gynaecological
cancer
- WHO Collaborating Centre for research in human reproduction.
Il raggiungimento degli obiettivi dell’EFC dovrebbe garantire alle donne Europee che:
- tutti gli operatori che pratichino la colposcopia ricevano un addestramento e raggiungano un livello di
competenza concordato.
- Il trattamento della CIN sia effettuato solo da operatori considerati come colposcopisti esperti.
- Siano istituite procedure di audit e controllo di qualità
che garantiscano il raggiungimento in tutta l’Europa
dei migliori standard di qualità possibili in colposcopia
e nel trattamento della CIN.
Il controllo di qualità in colposcopia
Durante il Congresso di Berlino del 2010 la Federazione Europea di Colposcopia, con il suo Presidente Ulrich
Petry (Wolfsburg, Germania), ha pianificato le attività
future della EFC in rapporto ai seguenti obiettivi (1):
- to develop common European standards of how to
train and practice high quality colposcopy;
- to redefine the role of colposcopy as the key method
for a professional management of atypical screening
results for the next decades, considering the imple-
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mentation of HPV vaccination and the shift to primary
HPV screening for cervical cancer prevention.
Per il raggiungimento di questi obiettivi sono stati pianificati dei Meeting Satelliti, destinati ad un rappresentate di ognuna delle Società Nazionali di Colposcopia
membri della Federazione, il quale ha potuto esprimere le sue idee ed il suo consenso sulle varie iniziative.
I meeting svolti finora sono stati tre, tutti a Berlino, a
partire dall’aprile 2011 fino all’inizio del 2014. Un futuro
quarto meeting è in previsione per il 2015.
CLaolposcopia
in Italia
Tabella 2. - Minimum standards for training in colposcopy
Il primo meeting satellite dell’EFC sul
controllo di qualità in colposcopia
(Berlino, aprile 2011)
Nel primo meeting satellite dell’EFC erano rappresentati
25 dei 31 membri (Società di Colposcopia Nazionali). In
primo luogo sono stati rivalutati tutti i risultati del lavoro
della Federazione fino a quel momento: ad esempio, gli
standard di qualità della colposcopia e del trattamento della CIN, gli standard sul training in colposcopia e i
requisiti per il mantenimento della competenza colposcopica (caseload annuale) (2-3). La tabella 1 riporta gli
standard di colposcopia approvati dai delegati presenti.
La tabella 2 fa riferimento ai carichi di lavoro (caseload),
sia per i trainees (allievi) che per i trainers in colposcopia.
Inoltre, sono state discusse le implicazioni sul futuro
della colposcopia in ragione dello screening con HPV
primario e dell’introduzione della vaccinazione. È stato
anche istituito il Training and Education Committee con il
Figura 1. - Schema del metodo Delphi (from: Chuls K, 1998-2002)
Figura 2. - Partecipanti alle due Delphi Survey dell’EFC.
30/30 member, 5/5 associate member and 2/4 (Montenegro, Norway) potential member countries
participated in the Delphi consultation:
Tabella 1. - The Berlin 2011 Consensus Quality Indicators
coordinamento di Simon Leeson (UK) e la partecipazione di Tamar Alibegashvili (GEO), Carmine Carriero
(ITA), Damian Dexeus (SPA), Jean-Luc Mergui (FRA) and
Pekka Nieminen (FIN).
Durante il meeting è stato posto come obiettivo principale la revisione del Core Curriculum per il colposcopista e degli Standard di qualità in colposcopia, con l’utilizzo del metodo Delphi, al fine di coinvolgere esperti
da tutti i Paesi europei.
Il Metodo Delphi (4) per il raggiungimento di un Expert
Panel Consensus è una survey che è sviluppata su due o
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Tabella 3. - Core curriculum (51 competencies) of 2002
Tabella 4. - EFC Quality Standards in Colposcopy proficiency (2013)
Identified targets
più round: a partire dal secondo turno esiste un feedback sui risultati dei turni precedenti, cosicché gli stessi
partecipanti valutano nuovamente gli stessi argomenti,
influenzati dalle opinioni degli altri. Questo metodo consente la partecipazione di un numero elevato di esperti,
anche a livello internazionale, grazie alla metodica “online”, con un numero variabile di round (Figura 1.).
Sono stati invitati alle due EFC Delphi Survey numerosi
esperti (2 per Paese) di 39 Paesi Europei, hanno risposto
37 Paesi su 39 (Figura 2.).
Il secondo meeting satellite dell’EFC
sul controllo di qualità in colposcopia
(Berlino, settembre 2012)
Sono stati presentati i risultati delle due Delphi Survey
ed Expert Panel Consensus sia sul core curriculum (5) che
sugli standard di qualità in colposcopia (6). Per quanto
riguarda il core curriculum del colposcopista (riportato
nella Tabella 3) non ci sono state importanti modifiche
e i 51 punti sono stati sostanzialmente confermati.
Per gli standard di qualità in colposcopia il Round 1 ha
identificato una lunga lista di potenziali standard, con
suggerimenti da parte dei partecipanti e del comitato
direttivo. Sono stati proposti 37 potenziali standard, inclusi nei Round 2 e 3, dove sono stati valutati con uno
score (scala Likert di 5 punti), tenendo conto che i risultati del Round 2 erano inclusi nel Round 3 in modo che
i partecipanti potessero riflettere sulle opinioni degli
altri, ed eventualmente modificare o meno le proprie.
Alla fine del Round 3 sono stati identificati 6 standard
considerati i più importanti: 5 che avevano ottenuto un
punteggio > 4,5 ed un sesto con punteggio 4.
Nei Round 4 e 5 del Delphi è stato, infine, determinato
quantitativamente il valore dell’indice da considerare
accettabile per ognuno dei 6 standard, che sono riportati nella Tabella 4.
Infine, per quanto riguarda le problematiche legate
all’HPV testing, alla vaccinazione ed al futuro della col-
Target
Percentage of excisional treatments/conizations containing CIN2+
85%
Percentage of cases having a colposcopic
examination prior to treatment for abnormal cervical cytology
100%
Percentage of excised lesions/conizations
with clear margins
80%
Documentation of whether the squamocolumnar junction has been seen or not
100%
Number of colposcopies personally performed each year for a low-grade/minor
abnormality on cervical cytology
>50
Number of colposcopies personally
performed each year for high-grade/major
abnormality on cervical cytology
>50
poscopia in Europa, sono state preannunciate le due
review, scaturite dalle discussioni avvenute durante i 2
meeting ed, in particolare, nell’ambito del Training and
Education Committee, che saranno pubblicati successivamente (7-8).
Il terzo meeting satellite dell’EFC sul
controllo di qualità in colposcopia
(Berlino, febbraio-marzo 2014)
Durante i due precedenti meeting satelliti dell’EFC,
nonché durante l’assemblea generale del Congresso
di Praga del 2013 è emerso il concetto che la EFC attribuisca la più alta priorità allo sviluppo di strategie di
controllo della qualità in colposcopia (9). Lo scopo è
quello di standardizzare ed armonizzare l’educazione,
il training e la pratica in colposcopia in tutta Europa e
regioni limitrofe. Il compito assegnato all’European Education Committee (EEC) ed ai meeting satelliti è anche
quello di sviluppare un programma di massima per
corsi di colposcopia di base e avanzata, definendo le
core competencies, i tempi ed i requisiti minimi per la
valutazione finale, nonché un modello di programma
di training colposcopio, inclusi i limiti di tempo minimo/
massimo e il minimo caseload accettabile. Analogamente, si sottolinea la necessità di definire un quadro per
l’approvazione da parte dell’EFC di concetti di Quality
Assurance (QA) nella pratica colposcopica dei singoli Paesi (definizione di “expert colposcopist” e istituzione
dell’“European Colposcopy Diploma”).
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in Italia
SICPCV
Nel terzo incontro, a Berlino, 36 delegati erano presenti
in rappresentanza di 27 Paesi membri.
In primo luogo sono stati approvati i requisiti per corsi
di base organizzati a livello nazionale, con l’approvazione dell’EFC, su richiesta della Società di Colposcopia
nazionale:
- nei Paesi con Società di Colposcopia nazionali il corso
deve essere organizzato prioritariamente da queste e
non da altri soggetti;
- il contenuto deve essere basato sul Core curriculum
approvato dall’EFC e rivisto nel 2012 (Tabella 5.);
- la durata minima è di 360 minuti (non incluse le pause)
o di 8 ore (pause incluse);
- la certificazione seguirà il format dell’EFC;
- la valutazione post-corso seguirà la EFC evaluation
form (Figura 3.);
- la Società nazionale interessata compila una lettera richiedendo l’approvazione (Figura 4.).
Per i corsi avanzati si procederà in seguito a focalizzare
i contenuti e i requisiti.
Per quanto riguarda i programmi di Training colposcopico,
l’EFC ha prospettato dei requisiti per l’approvazione (10):
- The aim of the training programme was “to enable
trainees to obtain the core knowledge, develop the
necessary skills, and the personal and professional
attributes to enable them to be lifelong learners and
compassionate colposcopists” (Training Committee
Meeting, Paris 2002).
- The programme curriculum should incorporate the
Tabella 5. - EFC Core curriculum (revision 2012)
EFC core curriculum devised by the Delphi process in
2002 and revised in a second EFC Delphi in 2012. This
was a competency-based curriculum;
- There was agreement that a trainee would see a minimum of 100 cases, of which 50 should be new patients
and 30 have abnormal cytology;
- Training should be completed within 24 months;
- There should be an exit assessment of some sort.
La definizione di un European Colposcopy Diploma è
confermata come volontà della EFC di realizzare una
certificazione che migliori la colposcopia europea e
possa facilitare la circolazione dei colposcopisti in tutta
Europa. Per questo progetto è auspicabile che i diversi
standard di qualità e i programmi di training e accreditamento nei vari Paesi europei divengano sempre più
omogenei, pur considerando le esistenti distinzioni,
Figura 3. - EFC Basic Course Evaluation Form
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Figura 5. – Measurement of Quality of Colposcopy
Figura 4. - Letter for application of Basic Colposcopy Course to EFC
dovute a tradizioni, legislazioni, condizioni economiche e sociali, politiche della salute, limitazioni di tipo
culturale e religioso.
Una esigenza fortemente manifestata, in rapporto all’educazione e al training dei colposcopisti, è l’uso della tecnologia e dell’informatica, come ad esempio la creazione
dell’Electronic log book for training, destinato alla gestione
dei giovani colposcopisti in training, e più in generale del
web based colposcopy data management + QA programs.
Il controllo di qualità in colposcopia:
ruolo dell’Italia
L’ultimo progetto discusso nel III meeting satellite è
quello relativo ad uno studio, che coinvolga 10 Paesi,
tra cui l’Italia (Figura 5.), con lo scopo di determinare
come i servizi di colposcopia supportino i programmi
di screening cervicale nella gestione delle donne con
pap test anormale e di vedere come la colposcopia sia
correntemente usata per trattare le lesioni precancerose e valutare quelle anormalità che non richiedano trattamento. Il titolo del progetto è: Measurement of Quality of Colposcopy within cervical screening in Europe – an
EFC Position Paper, con la partecipazione per i diversi
Paesi di Marc Arbyn, Sonia Andersson, Christine Bergeron, Simon Leeson, Carmine Carriero, Grainne Flan-
nelly, Wojciech Kolawa, Miriam Mints, Esther Moss,
Pekka Nieminen, Philippa Permain, Charles Redman,
Olaf Reich, Radovan Turyna, Jana Zodzika, Ulli Petry.
Gli obiettivi specifici del lavoro sono:
- To assess current measurement of colposcopy practice in Europe;
- To evaluate variation in context of national populations and screening programmes;
- Assess how agreed standards are implemented and
measured;
- Record improvements of care as a consequence of
quality measures.
Dal punto di vista dell’Italia, per la partecipazione a questa indagine, si è ipotizzata l’istituzione di una rete di colposcopisti membri della SICPCV, che potrebbe essere
chiamata Quality Assurance of Colposcopy Italian Network
(QACINet) cogliendo l’occasione per coinvolgere il più
possibile i centri di colposcopia del Paese e conducendo
il tipo di analisi richiesta dal progetto europeo, in modo
da raccogliere il pool di dati relativi all’Italia.
Questo potrebbe rappresentare solo l’inizio di un
possibile sviluppo molto promettente sul Controllo di
Qualità per la Società Italiana di Colposcopia, che ha
sempre dato grande importanza a questo aspetto come
compito istituzionale: vedi, ad esempio, SICPCV Quality
sul sito web della Società (11).
Parallelamente, si preannuncia molto interessante la
possibilità, esplicitamente espressa dalla EFC nei confronti dell’Italia e della Germania, di sviluppare un LogBook elettronico in italiano, per i colposcopisti italiani
in training, che poi affronteranno l’accreditamento. Si
tratta di un vero e proprio libretto, non cartaceo, ma
elettronico, che raccoglie dettagliatamente tutta la storia e gli eventi del training del soggetto, da lui stesso gestito su internet (per esempio dal website della Società).
Tale progetto potrebbe rientrare nell’ambito delle varie
auspicabili opportunità di ampliare ed arricchire ulteriormente il sito web ufficiale della SICPCV (http://www.
colposcopiaitaliana.it/).
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Bibliografia
1. EFC Newsletter - february
2012. http://www.e-f-c.org/
pages/newsletter.php.
2. EFC recommendations/guidelines: http://www.e-f-c.
org/pages/recommendationsguidelines.php.
3. EFC education http://
www.e-f-c.org/pages/education.php.
4. Cuhls K. Delphi method.
UNIDO. http://www.
unido.org/fileadmin/import/16959_DelphiMethod.
pdf.
5. Moss EL , Arbyn M, Dollery E, Leeson S, Petry KU,
Nieminen P, Myerson M,
Redman CWE. European
Federation of Colposcopy
Training Curriculum Core
Compentencies: A Delphi
consensus study. From:
http://www.e-f-c.org/pages/
education/colposcopicstandards.php.
6. Moss EL , Arbyn M, Dollery
E, Leeson S, Petry KU, Nieminen P, Redman CWE.
European Federation of
Colposcopy quality standards Delphi consultation.
Eur J Obstet Gynecol Repr
Biol 2013;170:255-258.
7. Leeson SC. Alibegashvili,
T, Arbyn, M, Bergeron
C, Carriero C, Mergui JL,
Nieminen P, Prendiville
W, Redman CWE, Rieck,
GC, Quaas J, Petry KU. HPV
Testing and Vaccination in
Europe. J Low Genit Tract
Dis. 2014;18:61-9.
8. Leeson SC. Alibegashvili,
T, Arbyn, M, Bergeron
C, Carriero C, Mergui JL,
Nieminen P, Prendiville W,
Redman CWE, Rieck, GC,
Quaas J, Petry KU. The Future role for Colposcopy in
Europe. J Low Genit Tract
Dis. 2014 Jan;18(1):70-8.
9. EFC Newsletter - July 2014
http://www.e-f-c.org/pages/
newsletter.php.
10. http://www.e-f-c.org/media/
Notes_from_EFC_3rd_Satellite_Meeting.pdf.
11. http://www.colposcopiaitaliana.it/interna05.asp.htm.
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
HPV test nello screening primario
del cervicocarcinoma: i punti deboli
Carlo A. Liverani, Antonella Villa, Veronica Boero, Ermelinda Monti, Benedetta Agnoli,
Elisa Sipio, Fabiana Fanetti, Giada Libutti, Anna Pisani-Mainini, Giorgio Bolis.
Oncologia Ginecologica Preventiva – Dipartimento per la Salute della Donna e del Neonato. Fondazione
IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.
Introduzione
Il Pap test è il test di screening che ha avuto più successo nella storia della medicina moderna. Lo screening
del cancro cervicale utilizzando lo striscio citologico ha
diminuito il numero di nuovi casi di cancro e il numero
di morti dovute a cancro della cervice uterina dal 1950.
Dopo che il papillomavirus umano (HPV) è stato identificato come causa principale del cervicocarcinoma invasivo, sono stati sviluppati i test per la ricerca dell’HPV
nello screening.
Ma mentre le infezioni da HPV sono molto comuni,
sappiamo anche che esse possono regredire spontaneamente entro uno o due anni in oltre il 90% dei casi (1).
Circa il 30% delle giovani donne che iniziano la prima attività sessuale risultano HPV positive entro un anno dal primo
rapporto sessuale con un primo partner e quasi la metà diventano HPV positive entro tre anni. La probabilità cumulativa di transizione da uno stato HPV DNA negativo ad uno
stato HPV DNA 16 positivo, cioè il genotipo riconosciuto
a più elevato rischio oncogeno, è maggiore del 30% dopo
soli 24 mesi dalla prima esposizione sessuale (2).
La storia naturale dell’infezione da HPV è molto complessa e comprende fasi di latenza e di riattivazione del
virus, anche a seconda della sede interessata e soprattutto dell’assetto immunitario del soggetto infettato
(3-5). La difficoltà di stabilire buone misure di passata
esposizione all’HPV ha portato l’American Cancer Society (ACS) a non raccomandare l’HPV test prima di
iniziare il programma di vaccinazione contro l’HPV, in
quanto tutti i test clinicamente disponibili riflettono
esclusivamente l’attuale shedding virale (6).
Confronto fra Pap test
e HPV test in Europa
Il Pap test ha una sensibilità riportata fra il 50 e oltre
l’80%, ma è considerato un test la cui interpretazione è
soggettiva. I risultati dei test per l’HPV non sono invece
soggettivi (7,8).
Tuttavia laddove esistono buoni servizi di citologia,
come appunto avviene nei paesi europei, il Pap test ha
buona sensibilità e specificità: un risultato dubbio o di
basso grado, successivamente confermato all’esame
colposcopico ed istologico, porta generalmente ad una
condotta di attesa, con ripetizione dell’esame dopo circa 6 mesi, al fine di identificare i casi che probabilmente
regrediscono spontaneamente; viceversa un risultato
di alto grado, successivamente confermato colposcopicamente ed istologicamente, porta ad un trattamento
escissionale. Al contrario l’interpretazione di un test
HPV positivo può portare a condotte differenti e ancora poco standardizzate, che espongono la donna a
possibili sovratrattamenti (1).
Tuttavia un recente lavoro che ha valutato l’efficacia
dello screening basato sull’HPV test in quattro studi
europei randomizzati ha dimostrato come la probabilità cumulativa di sviluppare un cancro cervicale fosse
nettamente superiore nelle pazienti allocate al braccio
Pap test rispetto a quelle allocate al braccio HPV test
(9). Questo lavoro è stato però duramente criticato, in
quanto in realtà nessuno dei quattro studi presi singolarmente era riuscito a portare dati sufficientemente
robusti che dimostrassero una vera riduzione nell’incidenza di cancro cervicale, per cui i dati sono stati uniti
in un’analisi finale. Ciononostante anche così, i tassi di
cancro cervicale non sono risultati diversi nel braccio
HPV test rispetto al braccio Pap test nei primi due anni
e mezzo dall’arruolamento delle pazienti. A questo
punto gli autori hanno deciso di eliminare ben 52 casi
di cancro sui 107 totali, adducendo il motivo che questi
potevano riflettere i casi “prevalenti” nella popolazione studiata. Questa scelta è stata giudicata discutibile
(10). Nei rimanenti 55 casi (cioè poco più della metà degli originali) sono stati diagnosticati 19 cancri in 419.000
donne dopo HPV test e 36 cancri in 358.656 donne
dopo Pap test: questo risultato ha fatto concludere agli
9
10
SICPCV
autori che la protezione offerta dal test HPV era del 6070% maggiore di quella dovuta al Pap test (9).
Occorre peraltro considerare che i dati sono stati dominati dallo studio italiano (40% dei casi totali), in cui
tutte le donne positive sono state indirizzate immediatamente a colposcopia, con oltre il doppio di biopsie
effettuate rispetto al braccio Pap test. Si tenga altresì
presente che non è stata osservata alcuna riduzione
dei cancri negli studi sia svedese che inglese, durante
lo stesso periodo di tempo. Inoltre solo 11 su 19 cancri
cervicali rilevati dopo l’arruolamento dei casi erano inizialmente positivi all’HPV test (cioè solo il 58%). Il tasso
di falsi negativi del 42% non è lontano da quelli del Kaiser Permanente (31%) e dello stesso studio ARTISTIC
(25%), così come di altri studi clinici (11).
Secondo l’autore di questa critica, sta iniziando un altro
“esperimento sfortunato” in Europa, dove i tagli alla Sanità
stanno facendo rimuovere il test di screening di maggior
successo nella storia della medicina, a favore di uno screening primario con HPV test ad intervalli prolungati (9). La
mia osservazione personale è che ciò non accadrà in Italia, perché i medici e le pazienti stesse non rispetteranno
questa regola, continuando ad effettuare il Pap test unitamente all’HPV test e rifiutando intervalli di re-screening
a distanza di 5-6 anni, quali quelli indicati dagli studi che
valutavano il rapporto costo-efficacia di queste nuove
strategie. Ciò che inevitabilmente si verificherà invece,
sarà un enorme aumento dei costi sanitari e dell’ansia delle donne, così come un sovraccarico di casi per i centri di
secondo livello, oltre agli inevitabili sovratrattamenti.
Nuovi algoritmi per l’utilizzo
dei test HPV in USA
Da quando le tecnologie di biologia molecolare hanno
cominciato ad espandersi in tutto il mondo, portando
alla richiesta di HPV DNA testing assolutamente non
necessari, già nel 2008 L. Stewart Massad dell’American
Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP)
ricordava come un Pap test annuale fra i 20 e i 29 anni
comportasse il rischio di mancare una lesione di meno
dello 0.2% e come dieci Pap test aggiuntivi effettuati fra i
30 e i 50 anni fossero in grado di fare crollare il rischio di
mancare una lesione a meno dello 0.001% (12).
Nel 2009 lo studio ARTISTIC concludeva come in due
round di screening combinati, un co-test con citologia e
HPV test non rilevava un maggiore tasso di lesioni preneoplastiche rispetto alla citologia da sola (13). In virtù
dell’insufficiente evidenza di un dimostrato effetto sulla mortalità per cancro cervicale, le linee guida giapponesi (2010) e quelle canadesi (2013) non raccomandavano l’impiego dell’HPV test da solo o in co-testing (HPV
+ Pap) per lo screening di popolazione (14,15).
CLaolposcopia
in Italia
In Australia, l’Australian Health Ministers’ Advisory
Council (AHMAC) ha recentemente approvato il programma provvisorio di rinnovo dello screening cervicale nazionale. In attesa di successive decisioni sulla
strategia da adottare, è stato anticipato che eventuali
modifiche al programma di screening non saranno attivate prima del 2016. Fintanto che la strategia non verrà
modificata, le donne dovranno continuare ad effettuare il Pap test ogni due anni, politica che ha già dimezzato l’incidenza e la mortalità per cancro cervicale
nel corso degli ultimi 22 anni (Renewal of the National
Cervical Screening Program Partner Reference Group:
http://www.cancerscreening.gov.au/).
Dopo che l’abuso dei test per l’HPV aveva portato le
maggiori associazioni americane a pubblicare una vera
e propria dichiarazione sul corretto impiego di questi test (16), nel 2013 un ennesimo lavoro sottolineava
come la sensibilità dell’HPV test fosse simile a quella
del Pap test, ma causasse più sovradiagnosi, ammonendo sull’opportunità di implementare l’HPV test nei
paesi con programmi di screening organizzati (17). Nel
2014 un recentissimo studio con follow-up a lungo termine (donne seguite per ben 13 anni) ha dimostrato
che l’incidenza cumulativa di lesioni di alto grado della
cervice uterina era la stessa per lo screening con HPV
e per il Pap test: peccato che gli autori concludano che
l’aumentata sensibilità dell’HPV test riflette dunque
una diagnosi più precoce piuttosto che una sovradiagnosi (18). Ma, a parte il fatto che la sensibilità è appunto risultata la medesima, non si capisce perché si debbano rilevare in età giovanile lesioni che possibilmente
avrebbero potuto essere diagnosticate – e quindi trattate – successivamente, per esempio dopo un’eventuale
gravidanza.
I nuovi algoritmi americani sono molto complessi anche
per gli addetti ai lavori e, nel loro tentativo di mantenere un corretto rapporto costo-efficacia, rischiano di essere poco fruibili e soprattutto di non essere rispettati
(19-22). La tabella n. 1 mostra tutte le situazioni in cui i
test HPV non sono indicati (caselle rosse). L’esperienza
quotidiana dimostra tuttavia che questi test vengono
ampiamente e diffusamente impiegati anche nei casi
non raccomandati, ingenerando confusione e ansia
tanto nei clinici quanto nelle pazienti, oltre che una
dilatazione della spesa sanitaria (non tanto per il costo
del test in sé, quanto per la cascata di esami, controlli e
trattamenti che ne conseguono).
Non si dimentichi inoltre che ben il 25% dei membri dei
comitati di American Cancer Society (ACS), American
Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP)
e American Society for Clinical Pathology (ASCP) che stilano le linee guida, hanno riportato conflitti di interesse
dichiarati con le ditte produttrici dei test HPV (23).
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Tabella n. 1 – Algoritmi USA 2013 per l’impiego
dell’HPV test
Tabella n. 2 – Sensibilità e specificità di HPV test e biomarkers (Killeen JL et al. 2014)
Confronto fra HPV test
e immunocitochimica
1679 (33%), cioè all’incirca una donna su tre, laddove la
percentuale di Pap test anormali è stata del 7%.
La concordanza per tutti e quattro questi test si è avuta nel 41% dei casi totali, solo nel 30% nel gruppo di
donne di età superiore ai 30 anni e nel 29% nel gruppo
di donne appartenenti allo screening primario. Nelle
donne con Pap test anormale, il 68% risultava positiva
a tutti e quattro i test. Ciò significa che se viene impiegata la citologia nella gestione dei risultati HPV positivi,
nel 32% dei casi l’invio ad esame colposcopico dipende da quale tipo di test viene utilizzato. Inoltre per la
gestione delle donne HPV positive ma con citologia
normale, che rappresentano la maggioranza dei casi, il
disaccordo fra i test è risultato ancor più accentuato. Se
da un lato queste pazienti devono essere considerate
a più elevato rischio e quindi non è consigliabile un intervallo di re-screening allungato (che è il motivo per il
quale sono stati implementati questi test), dall’altro lato
sappiamo anche che tale rischio è relativamente basso e un re-test a distanza di 6-12 mesi porta a controlli
ravvicinati molte donne che sarebbero risultate negative se fosse stato utilizzato un HPV test differente. La
conclusione degli autori è che nello screening primario
di donne di età superiore ai 30 anni la discordanza fra i
test HPV validati rende problematico accettare la strategia basata su questi test come benefica (25).
L’accuratezza del Pap test può essere migliorata tramite l’impiego di biomarkers quali le proteine p16 e Ki-67.
Numerosi studi sono stati pubblicati a proposito della
colorazione immunocitochimica per p16 e Ki-67 nella
gestione dei risultati citologici anormali e tutti hanno
confermato l’affidabilità di questa metodica, che risulta
di semplice esecuzione, facilmente riproducibile e di
basso costo.
La tabella n. 2 riporta i risultati di uno studio su 515 pazienti, dove la sensibilità di p16/Ki-67 + per lesioni di
alto grado risulta analoga se non addirittura di poco
superiore a quella dell’HPV DNA test, con specificità
addirittura più che quadrupla (24).
Punti deboli dei test HPV
I test per la ricerca dell’HPV sono stati messi in commercio da numerosissime ditte farmaceutiche, ma la
loro utilità è stata approvata esclusivamente per pochi
test cosiddetti “validati”.
Uno studio che ha valutato la concordanza di quattro
di questi test validati, ha portato tuttavia a risultati sconcertanti. Su un campione totale di 5.064 donne, per il
95% costituito da soggetti di età compresa fra i 23 e i 65
anni (tutte appartenenti allo screening primario), sono
stati effettuati e studiati quattro tipi di HPV test: HC-II
(Qiagen), Cobas (Roche), CLART (Genomica) e APTIMA (Hologic). La positività ai test è risultata rispettivamente del 20.4%, 26.8%, 25.1% e 16.7%. Le pazienti risultate positive ad almeno uno di questi test sono state
Conclusioni
Una donna con un Pap test negativo e un HPV test positivo sicuramente va tranquillizzata e adeguatamente
informata sulla natura regressiva di tale condizione, ma
allo stesso tempo noi le stiamo dicendo di essere por-
11
12
SICPCV
tatrice di un’infezione con un virus oncogenico, che
tale virus appartiene ai tipi ad alto rischio, che non ci
sono lesioni, che comunque non esiste una cura, e che
è trasmesso sessualmente. L’impatto emotivo di queste
informazioni è tale, per cui la paziente inizia quasi sempre una cascata di domande del tipo:
- Come ho preso questo virus?
- Se l’ho preso tramite un rapporto sessuale, ciò significa che il mio partner ha avuto una relazione con un’altra donna? Quanto tempo fa?
- Sono contagiosa? Diffonderò l’infezione ad altre persone? Devo usare il preservativo per sempre?
- I rapporti orali sono pericolosi? E quelli anali?
-Devo prendere particolari precauzioni con la biancheria intima e gli asciugamani, dato che ho una figlia che
usa il mio stesso bagno?
- Ci sono rischi di infezione per il bambino nel caso volessi una gravidanza?
- C’è una cura definitiva per questo virus?
- Posso prendere farmaci che aumentano le mie difese
immunitarie?
- Dovrei fare la vaccinazione, o nel mio caso non serve
più?
- Mi ammalerò di cancro prima o poi?
- Quanto tempo devo attendere prima di essere relativamente sicura? Quali e quanti controlli dovrò fare?
- Il mio compagno deve fare un test o un esame per
scoprire se anche lui è infetto?
Non è sempre facile rispondere a tutte queste domande e comunque eventuali incertezze sull’HPV non possono essere risolte semplicemente fornendo più informazioni (26).
Ma soprattutto, anche in conseguenza di ciò ma non
solo, quello che molti clinici in realtà fanno è:
- prescrivere test anche al partner
- richiedere test in sedi differenti (anale, vulvare, peniena, orale)
- utilizzare test non validati
- sottoporre a screening con HPV test donne al di sotto
dei 30 anni
- ripetere i test ogni 2-3 anni, se non prima
- fare test anche per i tipi di HPV a basso rischio
CLaolposcopia
in Italia
- impiegare l’HPV test sia nelle lesioni di basso che di
alto grado
- usare lo screening con HPV test come test per le infezioni sessualmente trasmesse
Tutte queste indicazioni non sono raccomandate e possono portare a sovratrattamenti, tanto dannosi quanto
inutili: terapie chirurgiche, terapie escissionali o ablative con LASER o radiofrequenza, terapie con farmaci
costosi (imiquimod) o chemioterapici (5-FU), etc.
Le conseguenze di questi trattamenti sono ovviamente
controlli ripetuti e ravvicinati, prescrizione di ulteriori
accertamenti, dilatazione dei costi e dell’ansia delle pazienti e dei familiari. Infine è dimostrato che un singolo
HPV test non è utile per predire una lesione di alto grado, né per guidare le scelte sul follow-up nelle donne
di età compresa fra i 20 e i 59 anni (27). Dunque i test
andranno ripetuti e il carico emotivo ed economico aumenterà di conseguenza. Nessun lavoro finora ha studiato realmente le conseguenze e la ricaduta economica, sociale e psicologica di donne risultate positive ad
un tipo di HPV ad alto rischio, con tutti gli accertamenti
che inevitabilmente ne sono seguiti (in termini di controlli ulteriori e trattamenti molto spesso inutili se non
dannosi).
Lo screening è offerto a individui sani: le sovradiagnosi
che si generano creano un potente feedback positivo
verso ulteriori sovradiagnosi. Le risorse impiegate in
cure non necessarie vengono di fatto sottratte ai soggetti che invece ne hanno bisogno, distogliendo attenzione, tempo e denaro (28-37). Infine occorre essere
molto attenti sull’affidabilità di un singolo HPV test:
rimandare a distanza di 3-5 anni una donna con HPV
DNA test negativo comporta un rischio reale di mancare una possibile lesione di alto grado o un cancro invasivo.
Le strategie basate sull’HPV test, oltre ai limiti intrinseci
della metodica descritti in questo articolo, sono complicate da porre in atto e molto facili ad essere male
interpretate, sia per ignoranza, sia per interessi economici, sia per medicina difensiva. Si realizza un circolo
vizioso, conseguenza di una combinazione tossica di
conflitti d’interesse e buone intenzioni (38).
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Adenocarcinoma invasivo del canale
cervicale in gravidanza: caso clinico
A. Pagan, D. Tsiroglou, S. Berardi, L. Laurino*, F. Ferrarese°,
C. Paolello°°, E. Miotto °°°, G. Dal Pozzo
Unità Operativa Complessa di Ginecologia ed Ostetricia – Ospedale Regionale di Treviso
* Unità Operativa di Anatomia, Istologia Patologica, Citodiagnostica e Citogenetica – Ospedale Regionale di Treviso
° Unità Complessa di Radioterapia Oncologica – Ospedale Regionale di Treviso
°° Struttura Complessa di Oncologia – Ospedale Regionale di Treviso
°°° Unità Operativa Complessa di Ginecologia ed Ostetricia – Ospedale di Portogruaro
Introduzione
Il carcinoma invasivo della cervice uterina in gravidanza
è una patologia rara anche se in termini di incidenza rappresenta la neoplasia ginecologica più frequentemente riconosciuta nel corso della gestazione. L’aumento
dell’età media della prima gravidanza, che oggi si attesta fra i 25 ed i 35 anni, ha determinato un incremento di casi diagnosticati. Vi è forse ancora la percezione
che la gravidanza in qualche modo possa ostacolare la
corretta interpretazione dell’esame colpocitologico. La
letteratura conferma invece un’alta accuratezza nella
diagnostica delle neoplasie cervicali intraepiteliali ed
invasive della colpocitologia, anche se eseguita in corso
di gestazione (1,2,3). La gravidanza, infatti, rappresenta
un momento in cui la donna può entrare nel percorso
della prevenzione del carcinoma del collo uterino attraverso l’esecuzione del Pap test (4).
L’iter diagnostico di un Pap test anomalo in gravidanza
è lo stesso della paziente non gravida. Vi è tuttavia una
certa riluttanza ad eseguire la biopsia cervicale in gravidanza per il timore di sanguinamenti non controllabili.
I dati della letteratura sottolineano come questo timore sia assolutamente ingiustificato. Da una datata, ma
pur sempre attuale, review della letteratura condotta
da Hacker risulta che il rischio di sanguinamento dopo
biopsia della portio in gravidanza risulta dello 0,6% ed
è assolutamente sovrapponibile a quello che si verifica
nella paziente non gravida (5).
Di fronte ad una diagnosi istologica di CIN 1,2,o 3 vi è
sostanzialmente in letteratura uniformità di opinione
circa l’opportunità di differire il trattamento in puerperio (6-12 settimane) controllando la paziente mediante
colposcopia ogni 3 mesi durante la gravidanza ed eventuale ripetizione della biopsia qualora il quadro colposcopico diventasse sospetto per neoplasia invasiva
(6,7).
L’indicazione alla conizzazione in gravidanza rimane
sostanzialmente limitata ai casi di sospetto di microinvasione. In questo caso la conizzazione dovrebbe essere eseguita dopo il primo trimestre, ma prima delle 20
settimane ove possibile. Le attuali tecniche escissionali
peraltro consentono di limitare al massimo le complicanze (8).
Il trattamento del carcinoma francamente invasivo dipende da una molteplicità di fattori che ne condizionano le scelte, fra questi: l’estensione della malattia
(stadio) ed il volume del tumore; l’epoca gestazionale; il
desiderio di avere un figlio o un altro figlio; l’eventuale
patologia associata alla gravidanza; lo stato psicologico
della paziente; i convincimenti etici della coppia. In linea di massima potremmo considerare le 23 settimane
di gestazione (cioè l’epoca di vitalità del feto) lo spartiacque fra la possibilità di avere una condotta ad indirizzo
conservatore o demolitore. Prima delle 23 settimane,
previo consenso della coppia ed espletamento di tutte
le pratiche di legge per l’interruzione della gravidanza,
è indicata l’isterectomia radicale con linfoadenectomia
pelvica con o senza conservazione delle ovaie in base
allo stadio ed al tipo istologico di tumore. C’è discussione se l’isterectomia in quest’epoca debba essere
preceduta o no dallo svuotamento uterino comunque
da eseguirsi nella stessa seduta operatoria dell’isterectomia radicale (isterosuzione se epoca precoce o isterotomia se più avanzata, ma comunque prima delle 23
settimane) (9,10). Viceversa dopo la 28a settimana gestazionale la letteratura è concorde nel suggerire una
condotta d’attesa per raggiungere un’epoca gestazionale più avanzata, limitando maggiormente possibile
le problematiche legate ad una prematurità fetale. Si
ritiene un limite accettabile quello delle 32 settimane,
anche perché dal punto di vista materno i report della
letteratura non evidenziano un significativo peggioramento prognostico nel procrastinare il trattamento di
qualche settimana. Problemi decisionali importanti si
presentano quando la diagnosi viene posta fra le 23 e le
28 settimane gestazionali; in questa epoca gestaziona-
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le la condotta terapeutica dipende dalle caratteristiche
della neoplasia (istotipo, grading, stadio, volume, ...),
ma anche dai convincimenti e dalle volontà della coppia e perciò deve essere individualizzata pur rimanendo valido il concetto di raggiungere, ove possibile, le 32
settimane gestazionali.
Caso clinico
Paziente di 37 anni (Para 1022: Aborto spontaneo 2005;
IVG 2006; TC nel 2007 di gravidanza bigemellare, biamniotica, bicoriale) con ultimo Pap test negativo del 2007.
Si reca dal ginecologo curante per visita di controllo
non sapendo ancora di essere gravida. Nel corso della vista il ginecologo esegue Pap test il cui referto, che
giunge dopo 14 giorni circa quando la paziente è in gravidanza a 5 settimane, risulta essere di cellule ghiandolari atipiche di verosimile origine endometriale (AGC).
Dopo pochi giorni la paziente esegue colposcopia che
dimostra la presenza di un polipo cervicale di circa 1
cm che viene rimosso per torsione. L’esame istologico,
che giunge a 9 settimane circa, conclude per un POLIPO GLANDULO IPERPLASTICO ma nella descrizione
microscopica segnala la presenza di focolai di displasia
ghiandolare. La paziente viene seguita in gravidanza ed
a 24 settimane per la presenza di scarse perdite ematiche dai genitali si riscontra nuovamente un polipo cervicale ma più grande (3 cm), peduncolato e facilmente
sanguinante che perciò il ginecologo ritiene nuovamente di rimuovere per torsione. All’esame istologico
che giunge a 25+3 settimane risulta trattarsi di: frammenti di ADENOCARCINOMA PAPILLARE ENDOCERVICALE G2 con base d’impianto non valutabile.
A questo punto la paziente viene inviata nella nostra
struttura dove si ripete colposcopia (26 +4 settimane)
che risulta non conclusiva, ma si eseguono ambulatorialmente 4 biopsie con piccola ansa a radiofrequenza
che risultano tutte 4 positive per Adenocarcinoma endocervicale ben differenziato infiltrante di tipo misto,
endocervicale ed intestinale (p16+). Siamo giunti a 28
settimane gestazionali. Previo couselling con la coppia si ricovera la paziente in ostetricia a 31+3 settimane
per indurre la maturità polmonare fetale. La gravidanza
procedeva in regolare evoluzione se si eccettua la presenza di diabete gestazionale in terapia solo dietetica.
Completata la maturità polmonare perciò a 31+6 settimane abbiamo deciso di eseguire in anestesia generale conizzazione con ansa a radiofrequenza: BASE del
cono con ansa da 20 mm ed approfondimento (APICE
del cono) con ansa da 15 mm. A 32+3 settimane l’esame
istologico della BASE DEL CONO conferma trattarsi di
adenocarcinoma endocervicale di tipo misto, endocervicale, intestinale e focalmente villoghiandolare, mediamente differenziato con estensione orizzontale di 1,8
cm e spessore di mm 3. Non evidente angioinvasione
(almeno pT1b1); margine radiale indenne. Si associano
focolai di decidualizzazione stromale. L’apice del cono
risulta infiltrato perciò si decide per espletamento del
parto mediante taglio cesareo e concomitante chirurgia
radicale nella stessa seduta. Previo colloquio con neonatologi e la paziente si rispetta la volontà della stessa,
giunti a questa epoca gestazionale, di ridurre i rischi di
morbilità neonatologica e guadagnare un’altra settimana. A 33+3 settimane (20/2/2012) si esegue nella stessa
seduta in sequenza: taglio cesareo (neonato maschio
di 2105 gr; Apgar 8,9,10), washing peritoneale, legatura bilaterale dell’arteria ipogastrica, laparoisterectomia
radicale secondo PIVER 3 con asportazione di colletto
vaginale di circa 2 cm, salpingectomia bilaterale, linfoadenectomia pelvica bilaterale (iliaci esterni, interni,
comuni ed otturatori), sospensione delle ovaie nelle
docce parietocoliche.
Il decorso postoperatorio è risultato assolutamente regolare.
L’esame istologico dell’utero non ha dimostrato focolai
residui di adenocarcinoma ma 1 linfonodo otturatorio
profondo di destra (su 28 linfonodi totali esaminati) ha
evidenziato una metastasi sub massiva (Washing ed
esame istologico della placenta negativi) perciò in una
discussione collegiale multidisciplinare (ginecologi,
oncologi, radioterapisti, anatomopatologi e radiologi)
dopo TAC total body risultata negativa per localizzazioni secondarie si è deciso per chemioterpia con carboplatino e taxolo per 4 cicli e successiva radioterapia
esterna per 28 cicli.
Dopo 10 mesi dall’intervento definitivo il follow-up citologico, clinico e strumentale risulta essere negativo.
Discussione e conclusioni
La gestione di questo caso clinico fa capire come il management del carcinoma invasivo della cervice uterina
diagnosticato in un’epoca gestazionale fra le 23 e le
28 settimane, possa essere estremamente complesso
non solamente dal punto di vista strettamente clinico
ma anche perché deve tener conto dei desideri e delle
aspettative della coppia.
Uno dei punti fondamentali della nostra gestione è stata la decisione di eseguire o no la conizzazione. Dopo
esserci confrontati con altri specialisti del settore, abbiamo ritenuto opportuno procedere alla conizzazione
perchè qualora i margini del cono risultassero negativi
si poteva optare di dilazionare leggermente i tempi sia
del taglio cesareo che della chirurgia radicale.
Un altro punto fondamentale è stato quello della stadiazione prechirurgica con RMN ed il suo ruolo in gestazione. Dopo avere consultato i radiologi siamo giunti
alla conclusione che l’esecuzione della RMN durante la
15
16
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
gestazione non aggiunge elementi sull’interessamento
linfonodale in quanto quest’ultimi sicuramente risulterebbero aumentati di volume per effetto della gestazione.
Dai pochi casi clinici che esistono in letteratura l’orientamento della gestione della paziente con carcinoma
invasivo della cervice uterina in gravidanza ed in particolare adenocarcinoma stadio Ib1, è stato quello che
durante la chirurgia radicale gli annessi venivano asportati insieme all’utero. Noi, contrariamente a quello che
suggerisce la letteratura, dopo accurato colloquio con
la paziente e in considerazione della sua giovane età
abbiamo optato per la conservazione delle ovaie.
Infine, dopo il risultato dell’esame istologico che mostrava una metastasi submassiva a livello del linfonodo otturatorio risulta evidente anche che l’intervento
avrebbe avuto una radicalità maggiore se avesse compreso anche la linfadenectomia lomboaortica ma sul
tavolo operatorio alla palpazione linfonodale a livello
pelvico non si apprezzava nessun linfonodo patologicamente aumentato di volume. Il tutto risulta essere ancora più complicato dal fatto che in letteratura, in merito al management del carcinoma invasivo della cervice
uterina in gravidanza, è stato studiato solamente per
l’istotipo squamoso.
In conclusione, risulta fondamentale sottolineare l’importanza di alcuni concetti riguardo la diagnosi e la gestione del carcinoma della cervice uterina in gravidanza.
L’esecuzione del Pap test in gravidanza, viene raccomandato secondo anche le linee guida della SICPCV in
tutte le donne che non hanno una citologia negli ultimi
tre anni preferibilmente alla prima visita in gravidanza.
Fare particolare attenzione, analogamente alle paziente
non in gravidanza, alle diagnosi di AGC che non hanno
quadri colposcopici patognomonici e sono di difficile
valutazione sia per l’anatomopatologo che per il clinico.
Per questo motivo la colposcopia in gravidanza dovrebbe essere eseguita da colposcopisti esperti nella valutazione dei quadri colposcopici particolari indotti dalla
gravidanza stessa. Nel sospetto di una lesione, qualunque essa sia ma in particolare nel dubbio di una lesione
ghiandolare, non esitare nell’esecuzione di una biopsia
anche se da eseguirsi nel III trimestre. Infine è importante che questi casi vengano centralizzati in strutture
dove è possibile un approccio di tipo multidisciplinare.
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Il controllo nel tempo delle pazienti
trattate per CIN 2-3: l’esperienza
del Centro di Ginecologia Oncologica
Preventiva dell’ULSS 20 di Verona
P. Cattani, R. Colombari°, B. Bertolin, D. Dalfior°, M. Iannone, M. Mantello, V. Morini
Centro Ginecologia Oncologica Preventiva ULSS 20 – Verona
°UOC Anatomia Patologica Ospedale “G Fracastoro”, San Bonifacio, Verona
Introduzione
È una necessità ormai riconosciuta che le pazienti trattate per CIN vadano sottoposte ad un accurato follow up.
In queste pazienti, infatti, il rischio di persistenza o recidiva di malattia è più alto che nelle pazienti non affette
da questa patologia. Anche il rischio di carcinoma della cervice è più elevato (fino all’8‰) e tale permane per
molti anni dopo il trattamento. I fattori che influenzano
l’aumentato rischio di ricomparsa della malattia sono ormai ben documentati. In primo luogo rivestono un ruolo
importante le caratteristiche morfologiche della lesione
intese come estensione, grado di atipia, multifocalità,
associazioni di lesioni ghiandolari, malattia residua sui
margini chirurgici del cono. In secondo luogo ha notevole peso l’età della paziente in quanto espressione indiretta della difficoltà di controllo sia citologico sia colposcopico di una cervice atrofica ma soprattutto in quanto
indice della ridotta risposta immunitaria dell’ospite nei
confronti del virus. Ed è proprio la persistenza dell’infezione virale dopo il trattamento, a prescindere dal
motivo che l’abbia determinata, che è oggi riconosciuta
come il vero fattore di rischio per le recidive delle lesioni
preneoplastiche della cervice. Alla luce di questo le linee
guida delle più importanti Società Scientifiche Internazionali raccomandano l’impiego dell’HPV test nel follow
up della pazienti trattate per Cin di alto grado.
Il fatto che il follow-up nelle pazienti trattate per CIN
vada condotto in modo assai accurato non può far
dimenticare che i controlli debbano essere programmati tenendo in considerazione non solo la sicurezza
diagnostica ma anche i costi e la reale attuabilità del
programma, intesa come buon gradimento da parte
delle donne e come durata sostenibile nel tempo. L’introduzione dell’HPV test soddisfa certamente queste
esigenze ma, data l’alta sensibilità di questo test, ci si
è più volte chiesti se sia opportuno il suo utilizzo nel
primo controllo dopo 6 mesi dal trattamento (compor-
tamento da noi già da tempo utilizzato) o se sia più conveniente il suo impiego nel secondo controllo, 6 mesi
dopo il primo con Pap test negativo.
La nostra esperienza
Negli anni 2010 e 2011 presso il Centro di Ginecologia
Oncologica Preventiva dell’ULSS 20 di Verona sono
state sottoposte ad escissione chirurgica 191 pazienti
affette da CIN 2–3. Tutti i trattamenti sono stati eseguiti con ansa o ago a radiofrequenza, ambulatorialmente ed in anestesia locale. L’età delle pazienti è risultata
compresa tra i 23 ed i 75 anni (media 36,4 anni).
Il follow up programmato per queste pazienti comportava un primo controllo a 6 mesi dall’intervento con
esecuzione di HPV test HC2, Pap test e colposcopia. In
caso di negatività di tutti i test il controllo successivo
(HPV test HC2, Pap test e colposcopia) era programmato dopo ulteriori 12 mesi: alla negatività anche di questo
secondo controllo la paziente ritornava agli intervalli
triennali di screening. Se invece uno dei test del primo
controllo risultava positivo la paziente proseguiva il follow up con visite semestrali fino alla negativizzazione
di tutti i test o fino alla ripetizione di un trattamento
escissionale.
57 pazienti delle 191 sottoposte al trattamento non
sono state incluse nello studio perché non hanno eseguito in modo completo i controlli programmati: mancata esecuzione di uno dei test, tempistica dei controlli
non rispettata, interruzione del follow up (abbandono,
cambio di residenza …..) o gravidanza.
Delle 134 pazienti seguite nel modo prestabilito 105
(78,35%) già al primo controllo hanno dimostrato una
completa negatività di citologia, HPV test e colposcopia
(Tabella 1). Di queste, 104 hanno mantenuto la negatività anche alla seconda visita e pertanto nell’arco di 18
mesi sono rientrate nei normali intervalli di screening.
Una paziente ha invece presentato una ripositivizza-
17
18
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
zione sia dell’HPV test che del Pap test (LSIL) con colposcopia negativa: entrambi i test si sono negativizzati
definitivamente a distanza di 12 mesi (reinfezione?).
13 pazienti (9,70%) hanno presentato al primo controllo citologia negativa ma HPV test positivo (Tabella 1).
Queste pazienti, seguite semestralmente nel tempo,
hanno evidenziato in 9 casi una negativizzazione definitiva anche dell’HPV test ed in 3 casi una positivizzazione della citologia con successivo trattamento escissionale (1 caso di CIN2 e 2 di CIN1). In 1 caso, pur con
Pap test negativo, si è ritenuto opportuno eseguire un
reintervento per HPV test positivo e colposcopia altamente significativa (che ha rivelato un CIN2).
15 pazienti (11,19%) al primo controllo hanno dimostrato sia l’HPV test che il Pap test positivi (11 LSIL e 4 HSIL)
(Tabella 1). Tutte le pazienti con HSIL sono state rioperate (3 con esito di CIN3 e 1 di CIN2). Il management
delle pazienti con LSIL è stato invece deciso in base al
referto colposcopio: 1 sola paziente è stata rioperata
(CIN 2), mentre le altre, seguite attentamente nel tempo, sono andate incontro a negativizzazione dei controlli (una paziente dopo 4 controlli positivi).
1 sola paziente (0,74%) ha avuto al primo controllo
l’HPV test e la colposcopia negativi ma il Pap test positivo (ASCH): coerentemente con il quadro colposcopio
la paziente è stata seguita nel tempo con negativizzazione definitiva della citologia già al secondo controllo.
In tutti i 134 trattamenti escissionali seguiti nel tempo
il patologo aveva rilevato le condizioni dei margini sul
frammento di tessuto escisso. Dal punto di vista progno-
stico abbiamo ritenuto opportuno valutare solo la positività del margine endocervicale in quanto, come consigliato dalla letteratura, durante gli interventi chirurgici
viene sempre eseguita una accurata radiovaporizzazione del letto chirurgico e dei margini periescisssionali a
comprendere anche quelle aree di trasformazione atipica eventualmente residue dopo l’escissione. Nei 134
interventi osservati il margine endocervicale è risultato
negativo in 117 casi (87,31%) e positivo in 17 (12,68%)
(Tabella 2). Come era prevedibile quest’ultimo gruppo di pazienti è risultato più a rischio di persistenza:
se infatti 11 pazienti di questo gruppo (64,70%) sono
risultate negative già al primo controllo (a conferma
che i margini di resezione positivi non giustificano un
intervento immediato), 6 (35,29%) hanno però presentato una positività per l’HPV test e di queste 4 (23,52%)
sono state sottoposte ad un secondo intervento. Se si
considera che delle 117 pazienti con margini liberi 22
(18,80%) sono risultate positive all’HPV test e di queste
5 (4,27%) sono state rioperate si intuisce l’importanza di
questo indicatore per la prognosi delle pazienti trattate
per CIN 2-3 (Tabella 2).
Conclusioni
Questa nostra esperienza conferma il ruolo dell’HPV
test nel controllo delle pazienti trattate per CIN ad alto
rischio. Ci consente inoltre, ed è questo il vero scopo
del nostro lavoro, di affermare, pur con i limiti dovuti alla numerosità del campione, che la tempistica e le
Tabella 1. - Controllo nel tempo delle pazienti trattate per CIN 2-3
Risultati dei test
Controlli successivi
n. pazienti
I controllo
n. pazienti
Negativizzazione
Progressione
HPV- CIT-
105 (78.35%)
105
-
HPV+ CIT-
13 (9,7%)
9
4
HPV+ CIT+
15 (11,19%)
10
5
HPV- CIT+
1 (0,74%)
1
-
134 (100%)
125
9
Totale
Tabella 2. - Margine chirurgico endocervicale e persistenza di malattia
n. pazienti
n. pazienti HPV+
al primo controllo
n. pazienti
con progressione
Libero
117
22
5
Interessato
17
6
4
Margine chirurgico endocervicale
SICPCV
modalità del primo controllo a 6 mesi dall’intervento
sono efficaci e vantaggiose. Quasi l’80% delle pazienti studiate ha dimostrato una negativizzazione già a 6
mesi dall’intervento di tutti i 3 test utilizzati e questa
negatività è stata confermata nella totalità dei casi (eccetto uno con ASCH) dopo un intervallo di 12 mesi. Se
si considera inoltre il numero delle pazienti con la prima citologia post chirurgica positiva (15) e quello delle pazienti che evidenzieranno nel tempo una ripresa
della malattia (pur con la prima citologia negativa) (4) si
evince che solo nel 6,71% dei casi l’HPV test ha dimostrato un’eccessiva sensibilità a scapito della specificità.
A fronte di ciò sono indiscutibili sia le garanzie di ottima
sicurezza clinica che ci viene offerta da questa strategia, sia gli evidenti vantaggi organizzativi che consentono alla maggior parte delle pazienti il ritorno ai normali
controlli di screening dopo 2 controlli di secondo livello eseguiti in meno di 2 anni.
La colposcopia nei controlli di follow up post chirurgico è risultata per noi sempre molto utile non solo per
la fidelizzazione delle pazienti al nostro Centro (tutte
le donne hanno gradito un controllo eseguito dal ginecologo) ma anche per una valutazione degli esiti chirurgici e per un esame clinico del basso tratto genitale
(sono comunque pazienti a rischio di patologie HPV
correlate). La situazione, tuttavia, in cui la colposcopia
è risultata veramente preziosa è nel management delle
pazienti con HPV test o Pap test positivo: la decisione
se eseguire un secondo intervento o se proseguire i
controlli nel tempo è sempre stata presa sulla base del
quadro colposcopio che ha permesso di identificare le
pazienti in cui la malattia era in fase di ripresa da quelle
in cui la positività dei test rappresentava solamente uno
strascico della patologia già trattata.
Il valore prognostico del margine chirurgico endocervicale interessato dalla lesione viene confermato da
CLaolposcopia
in Italia
questo nostro studio. Il risultato che però riteniamo più
importante sottolineare è la conferma che la semplice
positività del margine chirurgico non deve indurre ad
un immediato reintervento: nella nostra esperienza, infatti, solo 4 pazienti (23,52%) delle 17 con margine positivo sono state sottoposte ad un secondo trattamento
mentre le altre 13 (76,48%) sono andate incontro comunque a remissione completa della malattia.
Le pazienti da noi osservate avevano un’età compresa
tra i 23 ed i 75 anni: 125 avevano meno di 50 anni e 9
oltre 50: data l’esiguità di questo secondo gruppo ci è
impossibile estrapolare considerazioni significative sul
ruolo dell’età della paziente sia per quanto riguarda gli
aspetti chirurgici (16 pazienti con margine chirurgico
endocervicale positivo avevano meno di 50 anni ed 1
oltre 50) sia per quanto riguarda il controllo nel tempo
(delle 9 pazienti sottoposte ad una seconda escissione
solo 1 aveva oltre 50 anni). Quello che possiamo comunque asserire è che le lesioni preneoplastiche della
cervice si confermano una patologia dell’età fertile e
che, soprattutto negli ultimi anni, l’età di insorgenza di
queste malattie si è abbassata (36,4 anni è l’età media
nella nostra casistica, 35,6 per le pazienti con CIN2, 37,7
per quelle con CIN3 ) rendendo quanto mai importante la precocità e l’accuratezza del percorso diagnostico
ma soprattutto la qualità degli eventuali interventi chirurgici in funzione della fertilità futura.
Questa nostra esperienza, pur soddisfacente negli
aspetti sopra riportati, lascia comunque aperti alcuni
importanti interrogativi che necessitano ulteriori studi ed approfondimenti: tra questi l’effettiva incidenza
in queste pazienti di recidive a lungo termine, visto il
perdurare nel tempo del rischio evidenziato da tutta la
letteratura più recente ed il ruolo che la vaccinazione
contro l’HPV può avere in questo gruppo di donne già
affette da una patologia HPV correlata.
19
20
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Trattamento cervicale e patologia ostetrica
A. Ciavattini, F. Mancioli, S. Lorenzi, J. Di Giuseppe, L. Moriconi
Dipartimento di Scienze Specialistiche ed Odontostomatologiche
Sezione Scienze della Salute della Donna
Università Politecnica delle Marche, Ancona
Introduzione
La neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN) è una patologia dell’età riproduttiva, con un picco d’incidenza tra i
25 e i 35 anni (1). Le linee guida italiane ed internazionali
individuano nella chirurgia cervicale il trattamento della CIN ≥ 2, in considerazione del fatto che il 5-12% delle
CIN progredisce a cancro cervicale (2,3). La conizzazione cervicale ha come obiettivo quello di asportare le lesioni precancerose, preservando la funzione cervicale
(1). Dal momento che molte di queste donne non hanno completato il corso della loro vita riproduttiva al momento della diagnosi, il trattamento di queste anomalie
della cervice ha potenzialmente delle conseguenze su
una eventuale gravidanza, prima tra tutte il parto pretermine. Nonostante molti studi abbiano valutato l’esistenza di una possibile associazione tra i trattamenti sul
collo dell’utero e gli outcome avversi della gravidanza,
vi sono pareri discordanti in letteratura. Alcuni Autori
sostengono che nelle donne con pregressa conizzazione si verifichino più frequentemente eventi avversi della gravidanza come l’incompetenza cervicale, la rottura
prematura delle membrane amniocoriali (PROM) ed il
parto pretermine (4-6), mentre altri Autori ritengono
che il rischio di parto prematuro sia correlato all’altezza
e al volume del cono cervicale, ovvero che, tanto più è
la quantità di tessuto rimossa, tanto più viene meno la
funzione di contenimento della cervice (7-11).
In passato il trattamento di scelta per la displasia moderata-severa è stato la conizzazione mediante lama fredda; attualmente il suo uso è limitato in considerazione
dell’eccessivo sanguinamento intraoperatorio e postoperatorio, del rischio di infezione e dell’associazione
con la stenosi della cervice (12-14). Vengono quindi
utilizzate altre procedure escissionali, come la conizzazione mediante laser e la LEEP (Loop Electrosurgical
Excisional Procedure), ed i trattamenti ablativi.
I vantaggi della conizzazione con laser sono da ricon-
durre al fatto che può essere effettuata in anestesia locale, provoca un minor sanguinamento e permettere
una miglior definizione delle dimensioni del cono; lo
svantaggio è che talvolta è impossibile la valutazione
dei margini del cono per via del danno termico inflitto
al tessuto.
Rispetto alla conizzazione a lama fredda, la LEEP è
meno costosa, è tecnicamente più facile e veloce, è
meno dolorosa, è associata a meno emorragie, rimuove
una quantità minore di tessuto e può essere effettuata
in regime ambulatoriale. Dal momento che i margini
del tessuto prelevato mediante la LEEP possono essere adeguatamente valutati e la curva di apprendimento
della tecnica è più rapida rispetto alla conizzazione laser, nel corso degli anni la LEEP è divenuta il trattamento di scelta per la CIN (15-19).
I trattamenti ablativi includono l’ablazione mediante
laser, la crioterapia e la “electrofulguration”; sebbene
tali procedure non forniscano campioni di tessuto valutabili istologicamente e possano essere applicate solo
a determinati tipi di pazienti, sembrano avere la stessa
efficacia delle tecniche escissionali riguardo alla eliminazione della CIN e alla riduzione del rischio di progressione a cancro (12-14).
Conizzazione a lama fredda
Nel 1938 è stata avanzata per la prima volta l’ipotesi che
la conizzazione potesse avere un impatto negativo su
una futura gravidanza, aumentando l’incidenza di parto pretermine e di altre complicanze ostetriche (20). I
primi studi che hanno indagato tale associazione hanno fornito risultati contraddittori, (21-25) mentre quelli
successivi hanno dimostrato chiaramente l’aumentato
rischio di complicanze ostetriche dopo tale procedura
(26-32). Qui di seguito verranno riportati i dati della letteratura più recenti.
Nel 2006 Klaritsch et al. hanno effettuato un’analisi re-
21
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
trospettiva paragonando il rischio di parto pretermine e di altre complicanze ostetriche tra un gruppo di
donne con anamnesi positiva per conizzazione della
cervice a lama fredda (65 donne con un totale di 76
parti) ed un gruppo di donne appartenenti alla popolazione generale (29711 parti): tale rischio è risultato
del 22,4% nel primo e del 6,6% nel secondo gruppo
(OR 4.07, 95% CI, 2.22-7.10; p < 0.001). Hanno inoltre
notato un aumento di quasi 8 volte del rischio di PROM
pretermine (OR 7.70, 95% CI, 3.87-14.21; P < 0.001) e di
lacerazioni della cervice che hanno richiesto la riparazione chirurgica (OR 7.53, 95% CI, 2.63-17.57; P < 0.001),
ma nessun aumento significativo di taglio cesareo,
basso peso alla nascita o durata del travaglio (5). Non
sono state notate ulteriori differenze dividendo questi
gruppi in plurigravide e donne con unica gravidanza
e tra la prima gravidanza dopo conizzazione e le gravidanze successive. Essendo però questo uno studio
retrospettivo e con pochi casi, non si possono trarre
delle conclusioni certe, dal momento che l’analisi dei
dati non ha tenuto conto delle variabili come il fumo,
la presenza di altre malattie a trasmissione sessuale e
fattori socioeconomici considerati fattori di rischio sia
per CIN che per parto pretermine (20).
Nel 2007 Bruinsma et al. hanno effettuato uno studio
analogo a quello del gruppo di El-Bastawissi del 1999
riportando però dei risultati diversi: hanno notato un
aumento del rischio di parto pretermine tra le donne
con displasia cervicale non trattate rispetto alla popolazione generale (Rapporto di prevalenza, 1.5; 95% CI,
1.4-1.7) ed un rischio ancora più elevato nelle donne
che avevano ricevuto il trattamento (OR 2.0; 95% CI,
1.8-2.3) (28).
I gruppi di Kyrgiou e Arbyn, rispettivamente nel 2006
e nel 2008, hanno condotto due metanalisi in cui hanno riportato un aumentato rischio di parto pretermine
(rispettivamente rischio relativo [RR], 2.59, 95% CI, 1.83.72 e RR, 2.78, 95% CI, 1.72-4.51) e di basso peso alla
nascita (rispettivamente RR, 2.53, 95% CI, 1.19-5.36, rischio relativo, 2.86, 95% CI, 1.37-5.97) nelle donne con
storia di conizzazione cervicale a lama fredda; in particolare il gruppo di Kyrgiou ha riportato che la rimozione di più di 10 mm di tessuto cervicale aumenta tale
rischio (1,29).
Michelin et al. nel 2009 hanno osservato un aumento
di prevalenza di aborti spontanei e di parti pretermine
nel gruppo di donne sottoposte a conizzazione a lama
fredda rispetto al gruppo di donne sottoposte a LEEP
per CIN (26% e 5.2%, 23% e 5.5%, rispettivamente),
concludendo che nelle donne con desiderio di futura gravidanza dovrebbe essere proposta la LEEP quale
trattamento di scelta (30).
Nel 1980 Leiman et al. hanno riportato gli outcome di 88
gravidanze da 77 donne con pregressa conizzazione a
lama fredda dividendo tali donne in due gruppi in base
alla profondità del cono: il tasso di parto pretermine nel
gruppo di donne con un cono maggiore di 2 cm è stato
del 44% (n=16) vs il 12% nel gruppo di donne con un
cono minore di 2 cm (n = 51) (p<.01) (31). Tali dati sono
in accordo con quelli di Raoi del 1997 (32).
Conizzazione laser
In considerazione dei limiti della conizzazione a lama
fredda esposti sopra e dei progressi della tecnologia,
la conizzazione mediante laser è diventata una valida
alternativa per il trattamento della displasia cervicale.
In letteratura vi sono dei dati discordanti riguardo all’associazione tra conizzazione laser ed aumentato rischio
di outcome ostetrici sfavorevoli (33-36).
Nel 2004 Sadler et al. hanno riportato un aumento del
rischio di PROM pretermine tra le donne sottoposte a
conizzazione laser con un rischio relativo corretto di
2.7 (IC 95% 1.3-5.6), ma non un aumento di parti pretermine (RR 1.3, IC 95%, 0.8-2.2) (4), in accordo con i
dati del gruppo di Raio del 1997 (7). Nonostante gli studi di Raio e Sadler non abbiano riportato un aumento
di incidenza di parto pretermine dopo conizzazione
laser, entrambi hanno dimostrato un aumentato rischio
di outcome ostetrici sfavorevoli nel caso di dimensioni
maggiori del cono. In particolare, Raio et al. hanno dimostrato un aumentato rischio di parto pretermine nelle donne con una altezza del cono maggiore di 10 mm,
mentre Sadler et al. hanno riportato un aumento di 3
volte del rischio di PROM pretermine e relativo parto
pretermine nelle donne con un cono di altezza maggiore di 17 mm. Hagen nel 1993 e Sagot nel 1995 non
hanno invece riportato un’associazione tra l’altezza del
cono ed il rischio di parto pretermine, (33-35) mentre
Raoi et al. nel 1997 hanno confermato un rischio aumentato se l’altezza del cono era più di 10 mm (95% CI,
1.2-102.1) (32).
Nel 2008 Masamoto et al hanno effettuato uno studio
retrospettivo su 47 donne con laser conizzazione con
una profondità media del cono di 15 mm; di queste il
19.1% ha partorito pretermine (36).
LEEP
In considerazione dei vantaggi sopra esposti, la LEEP
è divenuta nel corso degli anni il trattamento di scelta
per la displasia cervicale (15-19). Gli effetti della LEEP
sull’esito della gravidanza rimangono ancora controversi, ma sembrano essere sicuramente più limitati rispetto a quelli indotti dalle altre tecniche.
Alcuni studi hanno segnalato un aumento significativo
del rischio di parto pretermine dopo LEEP. Nel 2005
SICPCV
Samson et al. hanno effettuato uno studio caso controllo su un gruppo di 571 donne con gravidanza non
gemellare senza fattori di rischio per parto pretermine.
Gli Autori hanno riportato nelle donne trattate esclusivamente con LEEP un aumento statisticamente significativo del tasso di parto pretermine (OR 3.5, IC 95%,
1.90-6.95), PROM (OR, 4.10, 95% CI, 1.48-14.09) ed un
più alto rischio di neonati con basso peso alla nascita
(OR, 3.00, IC 95%, 1.52-6.46). Tuttavia, non si notava
una differenza statisticamente significativa nel rischio
di “vero” parto pretermine prima delle 34 settimane di
gestazione, nella durata media della gravidanza, nei tassi di induzione del travaglio, nella modalità di parto e
negli outcome neonatologici (8).
Nel 2003 è stata effettuata una metanalisi da Crane il
quale ha riportato che le donne con pregressa LEEP avevano un rischio aumentato di parto pretermine (RR, 1.8;
95% CI, 1.18-2.76 p=0.006) e bambini con basso peso
alla nascita (inferiore a 2500 g; RR 1.60, 95% CI, 1.01-2.52
p=0.04), rischio aumentato anche nel sottogruppo di
donne fumatrici (6). La metanalisi del 2006 di Kyrgiou
et al. ha incluso 10 studi (di cui 5 erano stati inclusi nella
già citata analisi Crane) ed ha dimostrato che le donne
con una LEEP precedente hanno avuto un aumento del
rischio di parto pretermine (RR, 1.7; 95% CI, 1.24-2.35),
PROM (RR, 2.69, 95% CI, 1.62-4.46) e basso peso alla
nascita (RR, 1.82; 95% CI, 1.09-3.06); sempre in questo
studio è stata valuta l’associazione tra le dimensioni del
cono ed il rischio di parto pretermine ed è stato notato
un aumento significativo di parto pretermine se l’altezza del cono era maggiore di 10 mm (RR = 2.6; 95% CI,
1.3-5.3), mentre non è stata notata una differenza significativa se l’altezza del cono era inferiore ai 10 mm (RR
1.5; 95% CI, 0.6-3.9) (1). Nel 2009 Jakobsson et al. hanno
riportato un rischio simile rispetto a quello dello studio
di Nohr del 2007 in una coorte di 624 donne finlandesi
che hanno partorito dopo la LEEP (RR, 2.61; 95% CI,
2.02-3.2), ma hanno aggiunto un sottogruppo di controllo di 258 donne che hanno partorito prima e dopo
una LEEP: il tasso di nascita pretermine è stato del 6,5%
prima della LEEP e del 12% dopo la LEEP (37). Nel 2009
Noehr et al. hanno condotto in Danimarca uno studio
di associazione tra la profondità del cono cervicale rimosso mediante LEEP e rischio di parto pretermine in
566 donne con gravidanza dopo tale procedura correggendo i risultati ottenuti in modo da eliminare i fattori
confondenti che includono l’età, l’abitudine tabagica
nel corso della gravidanza e lo stato civile delle pazienti. I risultati ottenuti hanno evidenziato come ci sia una
correlazione tra altezza del cono cervicale asportato e
rischio di parto prematuro: in particolare, il rischio aumentava del 6% per ogni millimetro di tessuto cervicale escisso (OR 1.06; IC 1.03-1.09) e la stima dell’OR per
parto prematuro dopo un cono di 10 mm risultava di
CLaolposcopia
in Italia
1.46 (IC 95% 1.11-1.92); successivamente all’asportazione di 20 mm di tessuto cervicale l’OR aumentava fino a
2.85 (95% IC 2.15-1.92). Inoltre l’analisi statistica dei dati
ha evidenziato che la probabilità di parto pretermine
aumentava di quasi 4 volte nelle donne sottoposte a 2
o più LEEP rispetto alla popolazione generale con un
OR di 3.78 (IC 95% 2.58-5.53) e di circa due volte se paragonate alle donne sottoposte ad una sola procedura
cervicale prima della gravidanza con un OR di 1.88 (IC
95% 1.27-2.78). Lo stesso studio ha negato la possibile
corrispondenza tra stadio della diagnosi istologica sul
cono cervicale e l’outcome ostetrico sfavorevole e tra il
tempo intercorso tra la procedura e la gravidanza successiva (38). Sempre nello stesso anno, lo stesso gruppo ha effettuato uno studio su 552678 gravidanze in
Danimarca, di cui 8180 successive a LEEP e laser conizzazione. Nelle gravidanze successive a LEEP hanno notato un aumento statisticamente significativo di parto
pretermine rispetto ai controlli (OR 2.07, 95% CI, 1.882.27) anche dopo la sola biopsia (OR 1.66, 95% CI, 1.491.84), come dimostrato già da altri autori (Kristensen et
al, 1993; Hagen et al, 1993; Raio et al, 1997; El-Bastawissi
et al, 1999) (7,26,27,33). Hanno poi suddiviso i parti pretermine in base all’epoca gestazionale (32-35, 28-31 e
21-27 settimane di gestazione); in tutte e tre le categorie
il rischio di parto pretermine dopo procedure chirurgiche è risultato significativamente aumentato rispetto
ai controlli, rispettivamente OR 1.89 (95% CI, 1.71-2.09),
3.28 (95% CI, 2.56-4.19) e 3.16 (95% CI, 2.27-4.40). Dopo
l’adattamento per variabili ostetriche l’incremento del
rischio di parto pretermine per le gravidanze post-trattamento è solo lievemente attenuato (OR, 2.00, 95% CI,
1.83-2.20) (39). Nel 2010 Ortoft et al. hanno esaminato
l’associazione tra LEEP e parto pretermine su una popolazione danese riportando un aumento di 3 volte del
rischio di parto pretermine prima delle 37 settimane di
gestazione che diminuiva con l’avanzare dell’epoca gestazionale (11.1% vs 4.1% dei controlli OR 2.4, 95% CI,
1.8-3.1), di morte perinatale (OR 4.1, 95% CI, 1.3-13) e di
PROM prima delle 37 settimane di gestazione (OR 3.0;
95% CI, 2.2-4.1) in quasi 600 donne trattate con LEEP
prima della gravidanza, rispetto ai controlli. Tuttavia,
tali differenze non sono state notate nel sottogruppo
di donne che hanno partorito prima e dopo aver effettuato un trattamento di conizzazione. Nello stesso
studio è stato visto che, indipendentemente dal tipo di
procedura utilizzata, donne che hanno effettuato più
di una procedura di conizzazione hanno avuto un rischio quasi 10 volte superiore di parto pretermine (OR
9.9, IC 95%, 6-17) rispetto alle donne appartenenti al
gruppo di controllo (24).
Nel 2010 Andia et al. hanno esaminato, attraverso uno
studio caso-controllo multicentrico e retrospettivo, gli
outcome ostetrici in termini di età gestazionale al par-
23
24
SICPCV
to, modalità del parto stesso, peso ed indice di Apgar
alla nascita ed emogas-analisi del sangue cordonale in
tre gruppi di donne (Gruppo A, gravidanza dopo Large
Loop Excision Transformation Zone, LLETZ; Gruppo B,
gravidanza prima della LLETZ, Gruppo C di controllo
con anamnesi negativa per chirurgia cervicale sia prima
che dopo la gravidanza). Hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa (p< 0,05) nel rischio
di parto pretermine prima delle 35 settimane gestazionali (maggiore nel Gruppo A rispetto al Gruppo C) e
nel peso alla nascita che risultava in media minore nei
neonati di donne sottoposte a conizzazione rispetto
alla popolazione generale. Non sono state osservate
differenze statisticamente significative tra il Gruppo A e
il Gruppo B. Per quanto riguarda le altre variabili prese
in considerazione, non sussistevano differenze statisticamente significative tra i 3 gruppi presi in esame (40).
La principale ragione per cui gli Autori hanno deciso di
strutturare lo studio attraverso una analisi tripla è stata quella di comparare gruppi di donne ad alto rischio
per patologia cervicale con la popolazione generale;
è infatti noto come i fattori di rischio per la CIN siano
sovrapponibili a quelli per il parto pretermine e come
la stessa neoplasia cervicale intraepiteliale possa esser
ritrovata con frequenza maggiore nelle donne che vanno incontro a parto prematuro (28).
Già precedentemente alcuni Autori avevano dedotto il
ruolo confondente dei fattori di rischio per la neoplasia cervicale nella valutazione della correlazione conizzazione/parto prematuro. Ad esempio nel 2007 Nohr
et al. hanno pubblicato uno studio di coorte di 15000
gravidanze osservando un rischio di parto pretermine
aumentato di quasi 2 volte nelle donne sottoposte in
precedenza a LLETZ (OR 1,8; IC 95%, 1,1-2,9) ed individuando altre variabili come il fumo di sigaretta durante
la gravidanza, pregressi parti pretermine o il basso stato
socio-economico tra i fattori ad alto rischio per l’espletamento del parto prima delle 37 settimane gestazionali
(41). In accordo con tali dati, nel 2010 Van de Vijver et
al. hanno ritrovato che le donne sottoposte a conizzazione avevano un maggior rischio di parto pretermine
e di basso peso alla nascita nelle future gravidanze ma
specificavano, anche, come non fosse chiaro quanto
questo fosse dovuto alla procedura stessa o ai fattori
collegati con la CIN (42).
Un disegno di studio sovrapponibile a quello di Andia,
è stato il lavoro di Albrechtsen et al. del 2008 ma i risultati ottenuti non sono simili (43). Nella discussione dei
dati ottenuti, Andia et al. hanno analizzato le possibili
motivazioni di tale discordanza ed hanno concluso che
ciò può dipendere dalla non omogeneità del campione
analizzato nello studio precedente dal momento che
era stato preso in considerazione un intervallo di tempo eccessivamente ampio (1967-2003) in cui le abitudini
CLaolposcopia
in Italia
della popolazione presa in esame potevano essersi modificati così come le tecniche chirurgiche.
In contrapposizione a tali dati, i risultati di altri studi che
hanno utilizzato dei disegni simili non hanno dimostrato un aumento degli outcome ostetrici sfavorevoli
dopo LEEP. (11,44-48) Acharya et al., in particolare, hanno analizzato mediante uno studio retrospettivo caso
controllo gli outcome ostetrici di 89 donne dopo LEEP
confrontate con 158 donne di controllo. Non hanno osservato una differenza statisticamente significativa tra i
due gruppi in termini di peso alla nascita o di incidenza
di parto prematuro. Tuttavia è stato notato un aumento di quattro volte del rischio di parto pretermine (OR
4.0, IC 95%, 1.0-16.0; p=0.05) e basso peso alla nascita
(OR 14.0; 95 % IC 1.7-114; p=0.01) nel sottogruppo di
donne con un’altezza del cono maggiore di 25 millimetri (11,46). Lo studio retrospettivo di Bruinsma et al. del
2007 ha mostrato un aumento di rischio di parto prematuro in donne che avevano avuto un precedente riscontro di CIN, indipendentemente dal fatto che siano state
sottoposte o meno a LEEP. Questo risultato suggerisce
che il rischio di parto prima delle 37 settimane di gestazione sia maggiore nella popolazione con diagnosi di
CIN rispetto al gruppo di controllo, ma indipendente
dall’utilizzo della LEEP. (47) Nel 2008 Arbyn et al. hanno effettuato una metanalisi in cui hanno esaminato i
dati di 7 studi con 3600 donne trattate con LEEP prima
della gravidanza: non hanno riportato nessun aumento
del rischio di parto pretermine in epoca gestazionale
inferiore a 32 o 34 settimane di gestazione (RR 1.2, IC
95%, 0.5-2.9) o del tasso di mortalità perinatale (RR, 1.17;
95% CI, 0.74-1.87), ma hanno notato un aumento di tale
rischio nelle donne trattate con conizzazione a lama
fredda. Nonostante la mancanza della dimostrazione
di un aumentato tasso di parto pretermine a qualsiasi
epoca gestazionale, gli autori sono stati cauti ed hanno
concluso che la LEEP non può essere considerata completamente priva di outcome avversi (29). Probabilmente la mancanza di eventi avversi con le tecniche ablative
e la crioterapia è dovuta al fatto che la profondità di tessuto distrutto è di circa 5 mm, mentre con i trattamenti
escissionali è solitamente più profonda e centrale (13).
Nel 2010 il gruppo di Werner ha effettuato uno studio
retrospettivo su una popolazione di 241701 donne che
avevano partorito tra il 1992 e il 2008 in un singolo centro, e tra queste 511 erano state sottoposte a LEEP nello stesso ospedale prima della gravidanza e 842 erano
state sottoposte a LEEP dopo la gravidanza. Tenendo
conto di fattori di confondimento quali l’età, l’etnia e la
nulliparità, gli Autori non hanno riscontrato una differenza statisticamente significativa nell’incidenza di parto prematuro tra la popolazione generale e le pazienti
sottoposte a LEEP prima o dopo la gravidanza. Addirittura, è emerso che l’unica differenza significativa fos-
SICPCV
se nella direzione opposta, tanto che il rischio di parto
prematuro tra le 34 e le 36 settimane di gestazione fosse ridotto nelle donne sottoposte a LEEP, anche se tale
risultato potrebbe essere attribuito alle caratteristiche
demografiche delle pazienti in studio e al non aver considerato il fumo come fattore confondente (48).
In un lavoro uscito recentemente, Frey et al. hanno effettuato un’analisi secondaria di uno studio di coorte
retrospettivo multicentrico. Hanno valutato se esistesse un aumentato ricorso al taglio cesareo nel gruppo
di 598 donne sottoposte a LEEP prima della gravidanza
(gruppo A) rispetto al gruppo di 588 donne che avevano
effettuato solamente lo screening citologico (gruppo B)
e al gruppo di 552 donne che avevano effettuato una
biopsia cervicale prima della gravidanza (gruppo C).
Dopo l’aggiustamento per i fattori confondenti, sono
emersi tassi simili di taglio cesareo sia dopo il confronto
tra il gruppo A ed il gruppo B (31.6% vs 29.3%, OR 1.06,
IC 95% 0,79-1,41) sia dopo il confronto tra gruppo A e
gruppo C (31.6% vs 29,0%, OR aggiustato 0,99, IC 95%
0,74-1,33) (49).
Riguardo alla possibile utilità di valutazioni seriate della
cervice uterina in gravide con pregressa LEEP, non esiste una concordanza in letteratura. Nel 1995 Ricciotti et
al. hanno misurato ecograficamente la lunghezza della
cervice prima e dopo la LEEP ed hanno dimostrato che
esiste una forte relazione tra l’altezza del cono del tessuto escisso e la riduzione della lunghezza del collo e
forse quindi indirettamente con il rischio di parto pretermine (50). Al contrario nel 2000 Althuisius et al. hanno osservato che 56 donne gravide appartenenti ad un
gruppo di 185 donne con meno di 40 anni sottoposte
a LEEP non hanno avuto un rischio aumentato di parto
pretermine. Hanno affermato quindi che la LEEP non è
da considerare un’indicazione per valutazioni seriate
della cervice in gravidanza (51).
Tecniche ablative
Alcuni studi caso-controllo retrospettivi hanno esaminato le procedure ablative, fornendo dei risultati contradditori. Su 4 studi, 3 hanno concluso che non vi è un
aumentato rischio di parto pretermine dopo ablazione
laser della cervice, sebbene l’altro studio riporti un rischio relativo di 1.39 (95% CI, 1.18-1.63) (4,9,34). Nel 1999
van Rooijen et al. ed El-Bastawissi et al., Crane nel 2003,
Kyrgiou nel 2006 ed Arbyn nel 2008 hanno riportato un
rischio non aumentato di outcomes ostetrici sfavorevoli dopo vaporizzazione laser e crioterapia (1,6,27,29,52).
In particolare, Arbyn et al. hanno riportato un rischio
relativo complessivo di parto pretermine di 0.87 (IC
95%, 0.53-1.45) considerando complessivamente le tecniche ablative (29), risultato simile a quello riportato da
Kyrgiou et al. per la ablazione laser (RR 0.87, 95% CI,
CLaolposcopia
in Italia
0.63-1.20) (1). Nessuna delle due metanalisi ha indicato
un incremento di incidenza di neonati con basso peso
alla nascita da donne trattate con tecniche ablative.
L’unico gruppo che ha segnalato un aumento di complicanze ostetriche dopo trattamenti ablativi per CIN
è stato quello di Jakobsson nel 2007 che ha riportato
un RR di parto pretermine di 1.47 (95% CI, 1.29-1.67) tra
le 9000 donne sottoposte ad ablazione (tenendo conto delle variabili come il fumo, l’età e la parità) (53). Al
contrario, nello studio di Noehr del 2009 già citato si è
visto che l’ablazione è associata ad aumento del rischio
di parto pretermine rispetto ai controlli, OR 1.40 (95%
CI, 1.13-1.73) (38).
Outcome ostetrici post
conizzazione: procedure a confronto
Riguardo alla scelta della procedura di conizzazione
in relazione al desiderio di una futura gravidanza, Mathevet et al. nel 2003 hanno dimostrato, con uno studio
prospettico randomizzato, che non vi sono differenze
statisticamente significative nell’outcome ostetrico tra
conizzazione a lama fredda e LEEP, (54) mentre Crane
et al. nel 2006 hanno effettuato uno studio che mostrava che entrambe le procedure erano associate ad un
raccorciamento della lunghezza della cervice e ad un rischio di parto prematuro prima delle 37 settimane (55).
Shanbhag et al. nel 2009 non hanno osservato differenze negli outcomes ostetrici in base ai diversi trattamenti utilizzati (LEEP, escissione laser, conizzazione a lama
fredda) (56).
Nel 2010 Nam et al. hanno effettuato uno studio su 65
donne in gravidanza che avevano effettuato una LEEP
o una conizzazione a lama fredda. Dai dati ricavati
dall’analisi univariata è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa tra parto pretermine e
tipo di conizzazione, volume del cono e lunghezza cervicale nel II trimestre (rispettivamente p≤0.001, p=0.019,
p≤0.001), mentre nell’analisi multivariata è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa tra
parto pretermine e lunghezza cervicale nel II trimestre
(p=0.012, OR 0.194, 95% IC 0.055-0.693) (57).
Nel 2011 Armarnik et al. hanno effettuato un’analisi retrospettiva comparando l’outcome ostetrico di 53 pazienti sottoposte a conizzazione (43.1% LEEP, 17.1% lama
fredda, 4.9% laser, 34.1% altro) e 104670 donne non sottoposte a tale procedura. Nel primo gruppo sono state
riscontrate una maggiore incidenza di cerchiaggio per
incompetenza cervicale, di taglio cesareo (24.6%) e di
morte neonatale (8.77%). Bisogna però tenere in considerazione che i due gruppi erano disomogenei in termini di età (rispettivamente 32.22 ± 4.58 vs 29.52 ± 5.53,
p<0.001), di epoca gestazionale al parto (rispettivamente 37.31 ± 4.09 vs 39.07 ± 2.32, p <0.001) ed incidenza di
25
26
SICPCV
complicanze ostetriche. Gli Autori hanno notato, dopo
aver eliminato i fattori di confondimento, un rischio di
parto prematuro prima delle 34 settimane aumentato
di almeno tre volte nelle donne sottoposte a conizzazione rispetto a quelle non sottoposte a tale procedura
(OR 2.8, 95 % CI 1.3-6.1). Non sono state, invece, riscontrate differenze significative negli outcomes ostetrici e
perinatali tra i due sottogruppi di donne sottoposte a
cerchiaggio cervicale dopo conizzazione (58).
Ruolo della cervicometria
post conizzazione
Studi presenti in letteratura hanno evidenziato che la
stima ecografica della lunghezza della cervice uterina
mediante la tecnica dell’ecografia transvaginale possa
essere ritenuta un fattore predittivo del rischio di parto
prematuro. Non esistono, invece, risultati univoci degli
effetti della LEEP sulla misura ecografica della cervicometria.
Il primo studio condotto in questo senso su una coorte
di gestanti sottoposte a chirurgia cervicale prima della
gravidanza è stato quello di Berghella et al del 2004 il
cui obiettivo è stato di andare a valutare l’accuratezza
predittiva della misurazione ecografica della cervice
uterina per parto prematuro nel gruppo selezionato.
I risultati ottenuti hanno dimostrato come il rilievo di
una lunghezza cervicale inferiore a 25 mm a 24 settimane di gestazione sia più frequente nelle donne sottoposte a conizzazione a lama fredda e a conizzazione
laser piuttosto che a LEEP; nella coorte analizzata, una
cervicometria inferiore a 25 mm è stata associata con
un rischio statisticamente significativo di parto prima
delle 35 settimane gestazionali (RR 4.75, IC 95% 1.5715.33), associazione confermata anche nel sottogruppo
di gestanti che avevano come unico fattore di rischio
la precedente procedura escissionale a livello cervicale
(RR 5.43, IC 95% 1.57-20.47). La presenza di funneling
associato determinava un maggior tasso di parti prematuri (59).
Nel 2006 Crane et al. hanno condotto uno studio di
coorte prospettico su un gruppo di donne in gravidanza con anamnesi positiva per trattamento cervicale in
seguito al riscontro di neoplasia intraepiteliale (LEEP,
crioterapia e conizzazione a lama fredda) e due gruppi
di controllo, l’uno comprendente gestanti con storia di
parto prima delle 37 settimane di gestazione in assenza di trattamento cervicale e l’altro costituito da donne
a basso rischio per parto prematuro e senza storia di
procedure cervicali per displasia. Dalla comparazione
dei dati relativi alla cervicometria ottenuta attraverso
ecografia transvaginale a 20 settimane di gestazione
gli Autori hanno dedotto come questa sia in media di
misura minore nelle gravide sottoposte ai trattamenti
CLaolposcopia
in Italia
sopra riportati e in quelle con pregressa storia di parto
pretermine rispetto al gruppo a basso rischio, e come
la lunghezza cervicale nei primi due gruppi sia più frequentemente inferiore ai 30 mm. I risultati ottenuti non
hanno mostrato una maggiore incidenza di funneling
nelle donne sottoposte a trattamento cervicale (55).
Nel 2010 Fischer et al. in uno studio di coorte prospettico osservazionale hanno confrontato la lunghezza
della cervice a 15-22 settimane di gestazione tra il gruppo di 85 gravide con pregressa LEEP ed il gruppo di 85
gravide, appaiate per età, razza, settimane gestazionali
e parità. Sono emersi valori medi di cervicometria significativamente inferiori nel gruppo con precedente
LEEP (3.3 cm vs 3.9 cm, p<0.001); non è stata osservata
invece nessuna differenza statisticamente significativa
nella percentuale di casi con cervicometria inferiore a
2.5 cm (5.9 vs 2.4%) (60).
Usando il cut-off di 30 mm l’ecografia trans vaginale è
risultata avere un fattore predittivo positivo del 53.8%
e negativo di 95.2 % per parto prematuro nelle donne
sottoposte prima della gravidanza a LEEP (55).
Ruolo del cerchiaggio cervicale
preventivo post conizzazione
Il cerchiaggio cervicale è uno dei trattamenti effettuati
in gravidanza per ridurre il rischio di parto prematuro
determinato da incompetenza cervicale; viene effettuato o a scopo preventivo durante il primo trimestre
o dopo il rilevamento dei cambiamenti della cervice
uterina durante la gravidanza stessa. Sietske et al. nel
2001 hanno valutato l’outcome ostetrico di pazienti con
riscontro di lunghezza cervicale inferiore ai 25 mm ed
anamnesi positiva per parto pretermine dopo posizionamento di cerchiaggio cervicale, seguito da bed rest;
hanno riportato che in tali donne la procedura ha prolungato la durata della gravidanza e ridotto il rischio di
morte neonatale rispetto alle donne sottoposte solamente a bed rest (11). Zeisler et al. nel 1997 hanno riportato che il cerchiaggio profilattico in donne sottoposte
a conizzazione non diminuisce il numero di parti prematuri, ma aumenta di due volte il numero di ospedalizzazioni durante la gravidanza (p=0.006) (61).
Nel 2010 Shin et al. hanno effettuato uno studio retrospettivo su 56 donne gravide dopo LEEP delle quali 25
sottoposte a cerchiaggio e 31 sottoposte a management d’attesa. I due gruppi erano simili per caratteristiche demografiche, indicazione alla conizzazione e
profondità del cono. Si sono osservati outcome ostetrici sovrapponibili tra i due gruppi e ne è quindi risultato
che il cerchiaggio non è preventivo (62). Ad oggi non
esistono perciò indicazioni ad effettuare il cerchiaggio
cervicale nelle donne sottoposte a conizzazione dal
momento che è ancora argomento di discussione se il
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
cerchiaggio come tecnica preventiva riduca o meno il
rischio di parto prematuro nella popolazione genericamente a rischio.
Il ricorso al cerchiaggio per via addominale potrebbe
essere giustificato solo nei casi in cui, per prevenire la
fertilità, si ricorra a trachelectomia totale. In letteratura
sono presenti dei lavori che hanno valutato l’outcome
ostetrico di donne con posizionamento di cerchiaggio
addominale in occasione dell’intervento di trachelectomia radicale: i risultati hanno evidenziato come il buon
esito della gravidanza sia stato possibile nei casi in cui il
cerchiaggio si era mantenuto in sede (63).
Conclusioni
Nonostante sia difficile stabilire se esista un’associazione fra trattamenti cervicali per CIN ed outcome
sfavorevoli materno-neonatali, dal momento che sussistono fattori di rischio comuni (il fumo, le malattie
sessualmente trasmesse, il numero di partner, l’età, la
parità e l’ambiente socio-economico di appartenenza), dai dati emersi dagli studi più recenti si può affermare che non esista un aumentato rischio di parto
pretermine o rottura prematura delle membrane amnio coriali pretermine in donne con pregressa conizzazione cervicale qualora la profondità del cono sia
inferiore ai 10-15 mm, in base agli studi presi in considerazione e che tale rischio sia aumentato proporzionalmente all’aumentare dell’altezza e volume del
cono. Dall’analisi della letteratura emerge, inoltre,
che, nonostante il dato che la lunghezza media della
cervice durante il II trimestre sia inferiore nelle donne
con pregresse conizzazione cervicale rispetto alla popolazione a basso rischio di parto pretermine, non vi
è indicazione ad effettuare un controllo ecografico seriato della lunghezza della cervice in donne con pregresso trattamento cervicale, dal momento che non è
stato osservato un miglioramento degli outcome materno-neonatali dopo l’effettuazione del cerchiaggio
cervicale nel sottogruppo di donne con cervicometria
inferiore ai 25 mm.
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RIASSUNTO
DELLE CARATTERISTICHE
DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
MECLON® “20% + 4% crema vaginale”
MECLON® “200 mg/10 ml + 1 g/130 ml soluzione vaginale”
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
Crema vaginale. 100 g contengono: Principi attivi: Metronidazolo 20 g; Clotrimazolo 4 g.
Eccipienti: contiene sodio metil p-idrossibenzoato e sodio propil p-idrossibenzoato. Per l’elenco
completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Soluzione vaginale. Flacone da 10 ml. 10 ml
contengono: Principio attivo: Clotrimazolo 200 mg. Flacone da 130 ml. 130 ml contengono:
Principio attivo: Metronidazolo 1 g. Eccipienti: contiene sodio metil p-idrossibenzoato e sodio
propil p-idrossibenzoato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA:
Crema vaginale. Soluzione vaginale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE:
4.1 Indicazioni terapeutiche: Crema vaginale. Cervico-vaginiti e vulvo-vaginiti causate da
Trichomonas vaginalis anche se associato a Candida albicans, Gardnerella vaginalis ed altra flora
batterica sensibile. MECLON® crema vaginale può essere impiegato anche nel partner a scopo
profilattico. Soluzione vaginale. Coadiuvante nella terapia di cervico-vaginiti, vulvo-vaginiti
causate da Trichomonas vaginalis anche se associato a Candida albicans, Gardnerella
vaginalis ed altra flora batterica sensibile. MECLON® soluzione vaginale può essere impiegato
anche dopo altra terapia topica od orale, allo scopo di ridurre il rischio di recidive. 4.2 Posologia
e modo di somministrazione: Crema vaginale. Somministrare profondamente in vagina il
contenuto di un applicatore una volta al giorno per almeno sei giorni consecutivi, preferibilmente
alla sera prima di coricarsi, oppure secondo prescrizione medica. Nelle trichomoniasi, maggior
sicurezza di risultato terapeutico si verifica con il contemporaneo uso di Metronidazolo per via
orale sia nella donna non gestante che nel partner maschile. Per un’ottimale somministrazione
si consiglia una posizione supina, con le gambe leggermente piegate ad angolo. Per ottenere
una migliore sterilizzazione è preferibile spalmare un pò di MECLON® crema vaginale anche
esternamente, a livello perivulvare e perianale. Se il medico prescrive il trattamento del partner
a scopo profilattico, la crema deve essere applicata sul glande e sul prepuzio per almeno sei
giorni. Istruzioni per l’uso: Dopo aver riempito di crema un applicatore, somministrare la crema in
vagina mediante pressione sul pistone, fino a completo svuotamento. Soluzione vaginale.
Somministrare la soluzione vaginale pronta una volta al giorno, preferibilmente al mattino,
oppure secondo prescrizione medica. Nella fase di attacco l’uso della soluzione vaginale deve
essere associato ad adeguata terapia topica e/o orale. L’irrigazione va eseguita preferibilmente
in posizione supina. Un lento svuotamento del flacone favorirà una più prolungata permanenza
in vagina dei principi attivi e quindi una più efficace azione antimicrobica e detergente. Istruzioni
per l’uso: Dopo aver versato il contenuto del flaconcino nel flacone, inserire la cannula vaginale
sul collo del flacone stesso. Introdurre la cannula in vagina e somministrare l’intero contenuto.
4.3 Controindicazioni: Ipersensibilità verso i principi attivi od uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego: Evitare il contatto con
gli occhi. Il consigliato impiego contemporaneo di Metronidazolo per via orale è soggetto alle
controindicazioni, effetti collaterali ed avvertenze descritte per il prodotto summenzionato.Evitare
il trattamento durante il periodo mestruale. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista
dei bambini. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione: Nessuna.
4.6 Gravidanza e allattamento: In gravidanza il prodotto deve essere impiegato solo in caso di
effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare
veicoli e sull’uso di macchinari: MECLON® non altera la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari. 4.8 Effetti indesiderati: Dato lo scarso assorbimento per applicazione locale dei
principi attivi Metronidazolo e Clotrimazolo, le reazioni avverse riscontrate con le formulazioni
topiche sono limitate a: Disturbi del sistema immunitario: Non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili): reazioni di ipersensibilità. Patologie della
cute e del tessuto sottocutaneo: Molto rari (frequenza <1/10.000): fenomeni irritativi
locali quale prurito, dermatite allergica da contatto, eruzioni cutanee. L’eventuale manifestarsi di
effetti indesiderati comporta l’interruzione del trattamento. 4.9 Sovradosaggio: Non sono stati
descritti sintomi di sovradosaggio.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE:
5.1 Proprietà farmacodinamiche: Categoria farmacoterapeutica: Antinfettivi ed antisettici
ginecologici/Associazioni di derivati imidazolici - Codice ATC: G01AF20. Meccanismo d’azione/
effetti farmacodinamici: Il MECLON® è una associazione tra Metronidazolo (M) e Clotrimazolo
(C). Il (M) è un derivato nitroimidazolico ad ampio spettro di azione antiprotozoaria e
antimicrobica. Ha effetto trichomonicida diretto ed è attivo su cocchi Gram-positivi anaerobi,
bacilli sporigeni, anaerobi Gram-negativi. Presenta attività spiccata sulla Gardnerella vaginalis.
Non è attivo sulla flora acidofila vaginale. Il (C) è un imidazolico con spettro antifungino molto
ampio (Candida, etc.). È attivo anche su Trichomonas vaginalis, cocchi Gram-positivi,
Toxoplasmi, etc. È stato documentato che l’associazione Clotrimazolo-Metronidazolo dà
luogo ad effetti di tipo additivo, pertanto essa è in grado di conseguire tre vantaggi terapeutici
principali: 1) Ampliamento dello spettro d’azione antimicrobica, per sommazione degli effetti dei
due principi attivi; 2) Potenziamento dell’attività antimicotica, antiprotozoaria ed antibatterica;
3) Abolizione o ritardo della comparsa dei fenomeni di resistenza. Studi microbiologici in
vitro hanno dimostrato che l’attività trichomonicida e antimicotica risulta potenziata quando
il (M) e il (C) sono associati nelle stesse proporzioni che sono presenti nel MECLON®. Anche
l’attività antibatterica esaminata su diversi ceppi di microorganismi è risultata elevata ed è
emerso un potenziamento di essa quando i due principi attivi del MECLON® vengono associati.
5.2 Proprietà farmacocinetiche: Dalle indagini farmacocinetiche sui conigli, cani e ratti
risulta che dopo ripetute applicazioni topiche di MECLON® non si rilevano concentrazioni
apprezzabili di Clotrimazolo e Metronidazolo nel sangue. Per applicazione vaginale nella
donna il (M) e il (C) vengono assorbiti in una percentuale che varia tra il 10% e il 20% circa.
5.3 Dati preclinici di sicurezza: La tossicità acuta del MECLON® nel topo e nel ratto (os) è
risultata molto bassa, con una mortalità di appena il 20% dopo 7 giorni, a dosi molto elevate
(600 mg/Kg di (C) e 3000 mg/Kg di (M), sia da soli che associati). Nelle prove di tossicità subacuta
(30 giorni) il MECLON®, somministrato per via locale (genitale) nel cane e nel coniglio, non ha
determinato alcun tipo di lesione nè locale nè sistemica anche per dosi molte volte superiori a
quelle comunemente impiegate in terapia umana (3-10 Dtd nel cane e 100-200 Dtd nel coniglio;
1 Dtd = dose terapeutica/die per l’uomo = ca. 3,33 mg/Kg di (C) e ca. 16,66 mg/Kg di (M)). Il
MECLON® somministrato durante il periodo di gravidanza per via topica vaginale nel coniglio e
nel ratto non ha fatto evidenziare alcun segno di sofferenza fetale per dosi die di 100 Dtd, nè
influssi negativi sullo stato gestazionale.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
6.1 Elenco degli eccipienti: Crema vaginale. Eccipienti: Stearato di glicole
e polietilenglicole; Paraffina liquida; Sodio metile p-idrossibenzoato; Sodio propile
p-idrossibenzoato; Acqua depurata. Soluzione vaginale. Flacone da 10 ml. Eccipienti:
Alcool ricinoleilico; Etanolo; Acqua depurata. Flacone da 130 ml. Eccipienti: Sodio metile
p-idrossibenzoato; Sodio propile p-idrossibenzoato; Acqua depurata. 6.2 Incompatibilità:
Non sono note incompatibilità con altri farmaci. 6.3 Periodo di validità: Crema
vaginale: 3 anni. Soluzione vaginale: 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per
la conservazione: Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la
conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore: MECLON® crema vaginale.
Tubo in alluminio verniciato internamente con resine epossidiche e fenoliche. Gli applicatori
monouso sono di polietilene. Tubo da 30 g + 6 applicatori monouso. MECLON® soluzione
vaginale. Flaconi di polietilene a bassa densità; flaconcini di polietilene; cannule vaginali
di polietilene. 5 flaconi da 10 ml + 5 flaconi da 130 ml + 5 cannule vaginali monouso.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione: Nessuna
istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
ALFA WASSERMANN S.p.A. - Sede legale: Via E. Fermi, n. 1 - Alanno (PE).
Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - Bologna.
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
MECLON crema vaginale: A.I.C. n. 023703046.
MECLON soluzione vaginale: A.I.C. n. 023703059.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE:
11.05.1991 (GU 07.10.1991) / 01.06.2010.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Determinazione AIFA del 27 Ottobre 2010.
20% + 4% crema vaginale, tubo da 30 g + 6 applicatori
Prezzo: € 11,50
200 mg/10 ml + 1 g/130 ml soluzione vaginale, 5 flac. 10 ml + 5 flac. 130 ml + 5 cannule
Prezzo: € 13,80
Medicinale non soggetto a prescrizione medica (SOP)
CLASSE C
RIASSUNTO
DELLE CARATTERISTICHE
DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
MECLON® “100 mg + 500 mg ovuli”.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
Un ovulo da 2,4 g contiene:
Principi attivi: Metronidazolo 500 mg; Clotrimazolo 100 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA:
Ovuli.
4. INFORMAZIONI CLINICHE:
4.1 Indicazioni terapeutiche:
Cerviciti, cervico-vaginiti, vaginiti e vulvo-vaginiti da Trichomonas vaginalis
anche se associato a Candida o con componente batterica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione:
Lo schema terapeutico ottimale risulta il seguente:
1 ovulo di MECLON® in vagina, 1 volta al dì.
4.3 Controindicazioni:
Ipersensibilità verso i principi attivi od uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego:
Evitare il contatto con gli occhi. Il consigliato impiego contemporaneo di
Metronidazolo per via orale è soggetto alle controindicazioni, effetti collaterali ed
avvertenze descritte per il prodotto summenzionato. MECLON® ovuli va impiegato
nella prima infanzia sotto il diretto controllo del medico e solo nei casi di effettiva
necessità. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione:
Nessuna.
4.6 Gravidanza e allattamento:
In gravidanza il prodotto deve essere impiegato solo in caso di effettiva necessità e
sotto il diretto controllo del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari:
MECLON® non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati:
Dato lo scarso assorbimento per applicazione locale dei principi attivi Metronidazolo
e Clotrimazolo, le reazioni avverse riscontrate con le formulazioni topiche sono
limitate a: Disturbi del sistema immunitario: Non nota (la frequenza
non può essere definita sulla base dei dati disponibili): reazioni di ipersensibilità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto rari (frequenza
<1/10.000): fenomeni irritativi locali quale prurito, dermatite allergica da contatto,
eruzioni cutanee. L’eventuale manifestarsi di effetti indesiderati comporta
l’interruzione del trattamento.
4.9 Sovradosaggio:
Non sono stati descritti sintomi di sovradosaggio.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE:
5.1 Proprietà farmacodinamiche:
Categoria farmacoterapeutica: Antinfettivi ed antisettici ginecologici Associazioni
di derivati imidazolici - Codice ATC: G01AF20. Meccanismo d’azione/effetti
codinamici: Il MECLON® è una associazione tra metronidazolo (M) e clotrimazolo
(C). Il (M) è un derivato nitroimidazolico ad ampio spettro di azione antiprotozoaria
e antimicrobica. Ha effetto trichomonicida diretto ed è attivo su cocchi Gram-positivi
anaerobi, bacilli sporigeni, anaerobi Gram-negativi. Presenta attività spiccata
sulla Gardnerella vaginalis. Non è attivo sulla flora acidofila vaginale. Il (C)
è un imidazolico con spettro antifungino molto ampio (Candida, etc.). È attivo
anche su Trichomonas vaginalis, cocchi Gram-positivi, Toxoplasmi, etc. È stato
documentato che l’associazione Clotrimazolo-Metronidazolo dà luogo ad effetti
di tipo additivo, pertanto essa è in grado di conseguire tre vantaggi terapeutici
principali: 1) Ampliamento dello spettro d’azione antimicrobica, per sommazione
degli effetti dei due principi attivi; 2) Potenziamento dell’attività antimicotica,
antiprotozoaria ed antibatterica; 3) Abolizione o ritardo della comparsa dei
fenomeni di resistenza. Studi microbiologici in vitro hanno dimostrato che l’attività
trichomonicida e antimicotica risulta potenziata quando il (M) e il (C) sono
associati nelle stesse proporzioni che sono presenti nel MECLON®. Anche l’attività
antibatterica esaminata su diversi ceppi di microorganismi è risultata elevata ed
è emerso un potenziamento di essa quando i due principi attivi del MECLON®
vengono associati.
5.2 Proprietà farmacocinetiche:
Dalle indagini farmacocinetiche sui conigli, cani e ratti risulta che dopo ripetute
applicazioni topiche di MECLON® non si rilevano concentrazioni apprezzabili di
Clotrimazolo e Metronidazolo nel sangue. Per applicazione vaginale nella donna il
(M) e il (C) vengono assorbiti in una percentuale che varia tra il 10% e il 20% circa.
5.3 Dati preclinici di sicurezza:
La tossicità acuta del MECLON® nel topo e nel ratto (os) è risultata molto bassa, con
una mortalità di appena il 20% dopo 7 giorni, a dosi molto elevate (600 mg/Kg di
(C) e 3000 mg/Kg di (M), sia da soli che associati). Nelle prove di tossicità subacuta
(30 giorni) il MECLON®, somministrato per via locale (genitale) nel cane e nel
coniglio, non ha determinato alcun tipo di lesione nè locale nè sistemica anche per
dosi molte volte superiori a quelle comunemente impiegate in terapia umana (3-10
Dtd nel cane e 100-200 Dtd nel coniglio; 1 Dtd = dose terapeutica/die per l’uomo =
ca. 3,33 mg/Kg di (C) e ca. 16,66 mg/Kg di (M)). Il MECLON® somministrato durante
il periodo di gravidanza per via topica vaginale nel coniglio e nel ratto non ha fatto
evidenziare alcun segno di sofferenza fetale per dosi die di 100 Dtd, nè influssi
negativi sullo stato gestazionale.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
6.1 Elenco degli eccipienti:
Eccipienti: Miscela idrofila di mono, di, tri-gliceridi di acidi grassi saturi.
6.2 Incompatibilità:
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
6.3 Periodo di validità:
3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione:
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore:
10 ovuli in valve in PVC, racchiusi in scatola di cartone.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione:
Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
ALFA WASSERMANN S.p.A. - Sede legale: Via E. Fermi, n. 1 - Alanno (PE).
Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - Bologna.
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
A.I.C. n. 023703010.
9.DATA DELLA PRIMAAUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE:
27.11.1978 (GU 16.01.1979) / 01.06.2010.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Determinazione AIFA del 27 Ottobre 2010.
100 mg + 500 mg ovuli, 10 ovuli
Prezzo: € 11,50
Medicinale non soggetto a prescrizione medica (SOP)
CLASSE C
70,0 0
Accreditamento professionale
in colposcopia e fisiopatologia
del tratto genitale inferiore
settanta/00
7 0,0 0
Prosegue la positiva esperienza della Società Italiana di
Colposcopia e patologia cervico vaginale (SICPCV) per
l’accreditamento professionale in colposcopia e fisiopatologia del tratto genitale inferiore. Coloro che vorranno sottoporsi a questo test di autovalutazione potranno farlo in occasione del corso di Corsi o Congressi
che ne daranno informazione. L’esame è indipendente
dallo svolgimento e dalla partecipazione al corso.
Vi potranno partecipare, volontariamente e gratuitamente, tutti i soci in regola ed in possesso dei requisiti
di idoneità. Le modalità di iscrizione e di autocertificazione sono indicate nella scheda, scaricabile dal sito
www.colposcopiaitaliana.it.
Con l’Educazione Continua in Medicina (ECM) lo specialista soddisfa i criteri obbligatori per l’aggiornamento
dal punto di vista istituzionale. Le Società Scientifiche
possono attribuire l’accreditamento in materie specialistiche. Quest’ultimo aspetto, contrariamente al primo, è
facoltativo, ma dovrebbe in futuro, diventare una caratteristica fondamentale per garantire ottimali standard di
lavoro. Con queste finalità si è impegnata la SICPCV, riuscendo così ad organizzare, come precedentemente riportato, la prima sessione d’esame per l’accreditamento.
Nel corso dell’anno, date e sedi verranno annunciate al
fine di soddisfare le esigenze di tutti i soci che ne faranno richiesta. Come modalità di valutazione della preparazione del candidato è stato scelto il metodo dei quiz. È
stato realizzato un programma computerizzato con 500
test. Il candidato dovrà rispondere a 50 di questi test, che
il computer sceglierà casualmente. Naturalmente i testi
delle domande sono protetti da una serie di password
che ne impediscono la lettura e la modifica.
Per ogni domanda sono previste 3 risposte, di cui una sola
sarà esatta. La domanda può essere formulata anche su
un’immagine colposcopica. Per superare il test e quindi
ottenere il diploma di accreditamento, bisogna rispondere ad almeno 40 quesiti sui 50 presenti. Se le risposte
esatte sono inferiori a 30 il test non è stato superato. Se
le risposte esatte sono fra le 30 e le 39, il candidato verrà
sottoposto immediatamente ad un’ulteriore verifica condotta su 30 domande. In questa ultima evenienza il test
sarà superato se le risposte esatte saranno almeno 25.
A giudicare i candidati sarà un’apposita commissione
formata da 4 membri nominati per ogni sessione d’esame dal consiglio direttivo della SICPCV. Allo specialista
che avrà superato la prova l’esame la SICPCV rilascerà
un diploma di accreditamento che avrà la validità di 3
anni. Il candidato che non supera l’esame dovrà attendere almeno 6 mesi prima di ripresentarsi. Dopo 2
esami consecutivi non superati, dovranno trascorrere
almeno 12 mesi per ripresentarsi. Si consiglia inoltre a
tutti i soci di consultare regolarmente il nostro sito web
www.colposcopiaitaliana.it.
È possibile avere ulteriori chiarimenti inviando una email a [email protected] o un fax
al numero 059/5160097.
settanta/00
a cura della SICPCV
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Notiziario della Società
a cura del dr. Fausto Boselli
Le notizie e gli aggiornamenti di Corsi e Convegni saranno disponibili nel nostro sito:
www.colposcopiaitaliana.it
Per contattare la Segreteria della SICPCV potete scrivere a
[email protected]
Infine vi ricordo le modalità di iscrizione o di rinnovo
della quota associativa.
La Quota Associativa Annuale è di € 70,00.
Essa da diritto a:
• diventare Socio effettivo della S.I.C.P.C.V.;
• ricevere la rivista “La Colposcopia in Italia”;
• partecipare gratuitamente al Congresso Nazionale
annuale della Società.
Rinnovo Quota Annuale (per chi è già Socio):
• ritagliare il bollettino stampato a fianco;
• compilare, in modo leggibile, il frontespizio con i propri
dati anagrafici;
• barrare la casella che indica:
Rinnovo quota sociale;
• effettuare il versamento presso l’Ufficio Postale;
• conservare la Ricevuta.
Iscrizione alla Società (per diventare Socio):
• ritagliare il bollettino stampato a fianco;
• compilare, in modo leggibile, il frontespizio con i propri
dati anagrafici;
• barrare la casella che indica:
Nuovo Socio, Prima iscrizione;
• effettuare il versamento presso l’Ufficio Postale;
• conservare la Ricevuta;
• inviare alla Sede della Società la domanda di iscrizione,
allegando copia del versamento;
• la domanda e copia del versamento devono essere inviate al seguente indirizzo:
S.I.C.P.C.V. Via dei Soldati, 25 – 00186 Roma
• la domanda deve essere scritta su carta intestata o ricettario, occorre specificare: titolo di studio, specializzazione, telefono, attività svolta, luogo di lavoro, recapito per
la corrispondenza.
Variazioni di Indirizzo
Si ricorda a tutti i Soci di comunicare tempestivamente le
variazioni di indirizzo. La comunicazione deve essere inviata sia alla sede di Roma, sia alla Redazione della Rivista:
• S.I.C.P.C.V. Via dei Soldati, 25 – 00186 Roma
tel. e fax 06/6868142;
• dr. Boselli Fausto Redazione “La Colposcopia in Italia”
Via Brescia, 5 – 41041 Casinalbo MO – tel. 059/551685 –
fax 059/5160097 – email: [email protected] (indirizzo da
utilizzare anche per la corrispondenza che riguarda la
Rivista).
Cod. MC-11-002
meclon crema vaginale
O meclon ovuli
O meclon soluzione vaginale
O
Depositato presso l’AIFA in data 08/02/2011
Confezioni

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