Ipoglicemia nel Diabete: Prevenzione e trattamento
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Ipoglicemia nel Diabete: Prevenzione e trattamento
Ipoglicemia nel Diabete: Prevenzione e trattamento Edoardo Duratorre Diabetologia Luino e Varese giornate diabetologiche luinesi Maccagno 20-21 aprile 2012 è una barriera per il controllo glicemico ottimale IPOGLICEMIA È associata agli eventi avversi Spesso non riconosciuta Hypoglycaemia definitions Classification Hypoglycaemic episode Subject able to treat the episode him/herself? No* No plasma glucose measure or plasma glucose Yes ≥3.1 mmol/L Plasma glucose <3.1 mmol/L Symptoms only Minor Major *If food, glucagon or intravenous glucose needed to be administered by another person Ipoglicemia L’ipoglicemia è definita da valori ematici di glucosio < 70 mg/dl (3,88 mmol/l) E’ il principale fattore limitante nella terapia del diabete di tipo 1 e 2 Sintomi di ipoglicemia: → da attivazione simpatica (fame, sudorazione, tremore, ansietà, pallore, palpitazioni) → da neuroglicopenia (alterazione dell’umore, irritabilità, vertigini, stanchezza, menomazione del pensiero, confusione fino al coma ed alle convulsioni) Ipoglicemie asintomatiche (paz anziani, deficit cognitivi, diabete di lunga durata, anestesia, ecc) Vengono definiti tre gradi di ipoglicemia: ► il grado lieve, dove sono presenti solamente sintomi neurogenici (tremori, palpitazione e sudorazione) e l’individuo e in grado di autogestire il problema; ► il grado moderato, dove a questi sintomi si aggiungono sintomi neuroglicopenici (confusione, debolezza), ma dove l’individuo e in grado di autogestire il problema; ► il grado grave, dove l’individuo presenta uno stato di coscienza alterato e necessita dell’aiuto o della cura di terzi per risolvere l’ipoglicemia Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010, SID AMD LA DEFINIZIONE DI IPOGLICEMIA SEVERA VARIA NEI MAGGGIORI TRIAL SUL DMT Trial Definizione di ipoglicemia severa UKPDS Richiede l’aiuto di una persona terza DIGAMI Nessuna definizione VA CSDM Richiede l’aiuto di un’altra persona e/o un accesso al PS o la conferma strumentale di bassi livelli glicemici (non definiti) ACCORD Richiede un intervento medico nel quale ci sia il rinvenimento di un valore di glicemia inferiore a 50 mg/dL o che comporti l’accesso in Ospedale nel corso del quale sia somministrato glucosio per os, endovena oppure glucagone ADVANCE Disfunzione transitoria del SNC con incapacità di trattamento dei sintomi senza l’aiuto di un’altra persona ACCORD=Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial; The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; DIGAMI=Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; VA CSDM=Veterans Affairs Cooperative Study in Type 2 Diabetes Mellitus. 1. Bonds DE et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):80i-89i; 2. Patel A et al; ADVANCE Collaborative Group [ADVANCE]. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572. I REPORT SULL’IPOGLICEMIA SONO SPESSO SOTTOSTIMATI NEI TRIAL CLINICI • La definizione di Ipoglicemia varia nei diversi trial e I criteri di inclusione portano a sottostimare il fenomeno 1 1) Studi prospettici spesso escludono pazienti ad alto rischio2 2) Self-reporting vs self-reporting + rilevazione glicemia2 (Episodi asintomatici o non riconosciuti possono essere persi) 3) Maggiore impatto psicologico di un grave episodio ipoglicemico2 4) Variazioni interindividuali nella soglia di percezione del sintomo3 1. Bonds DE et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):80i-89i; 2. Cryer PE. Hypoglycemia in Diabetes: Pathophysiology, Prevalence, and Prevention. Alexandria, VA: American Diabetes Association; 2009; 3. Zammitt NN, Frier BM. Diabetes Care. 2005;28(12):2948-2961. Sintomi dell’ipoglicemia Adrenergici Neuroglicopenici Sudorazioni Difficoltà a concentrarsi Tremori Confusione Palpitazione Sonnolenza Nervosismo/ansia Senso di stordimento Formicolii Stanchezza Irritabilità Disturbi della vista Altri sintomi Fame Cefalea Nausea L’IPOGLICEMIA CAUSA UN NUMERO RILEVANTE DI ACCESSI AL PS • L’Ipoglicemia è stata registrata in circa 5 milioni di accessi al Pronto Soccorso negli USA fra il 1993 e il 2005 – 380,000 visite/anno – 25% sono seguite dal ricovero in Ospedale – nel 72% di questi casi, l’ipoglicemia è riportata come causa del ricovero – Circa il 68.6% dei casi sono rilevati in persone di ≥45 anni *Ginde 513. AA et al. Diabetes Care. 2008;31(3):511-513. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31(3):511- Ipoglicemia e diabete • L’ipoglicemia (glicemia < 70 mg/dl), specialmente nei pazienti trattati con insulina, è il principale fattore limitante nella terapia del diabete. • 2 condizioni d’insorgenza: – Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione) – Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell’organismo (es: attività fisica) L’IPOGLICEMIA E’ UNA BARRIERA PSICOLOGICA AL RAGGIUNGIMENTO DEI TARGET GLICEMICI • Sia i Medici che i pazienti temono l’ipoglicemia, fatto che si dimostra un ostacolo nella corretta gestione del Diabete1 • Nell’intento di evitare una crisi ipoglicemica, qualche paziente intenzionalmente compromette lo stretto controllo glicemico e rimane in uno stato di iperglicemia2 • La paura dell’ipoglicemia si estende ai familiari del paziente Diabetico, dopo che hanno prestato soccorso al un loro congiunto durante una crisi ipoglicemica2 • La pregressa evidenza di sintomi dell’ipoglicemia è direttamente associata a una minore soddisfazione complessiva per il trattamento3 1. Nakar S et al. J Diabetes Complications. 2007;21(4):220-226; 2. Frier BM. Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(2):87-92; 3. Alvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):25-32. SPESSO I PAZIENTI NON RICONOSCONO GLI EPISODI IPOGLICEMICI • In molti casi, gli episodi ipoglicemici sono asintomatici, mentre per esempio un monitoraggio 24 ore della glicemia dimostra come siano in realtà comuni nel DMT2 – Nello studio di Chico et al. il 63% dei pazienti con e il 47% dei pazienti con DMT2 avevano ilDMT1 74% delle ipoglicemie avveniva nel corso della episodi non riconosciuti di ipoglicemia ma registrati notte dal monitoraggio continuo della glicemia1 – Nello studio di Weber et al. l’83% delle ipoglicemie monitoraggio continuo non erano ildimostrate 54% degli dal episodi erano notturni e nessuno di questi fu rilevato dai pazienti contemporaneamente rilevate dai pazienti (DMT2)2 1. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1153-1157; 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491-494. GLI EPISODI IPOGLICEMICI SONO COMUNI ANCHE NEI PAZIENTI CON DMT2 ADEGUATAMENTE CONTROLLATO 250 ipoglicemia borderline: 5151-70 mg/dL mg/dL (mg/dL dL)) glicemia (mg/ 200 150 100 50 ipoglicemia: ipoglicemia: ≤50 mg/dL mg/dL 0 –50 12:00 AM 4:00 AM 8:00 AM 12:00 PM 4:00 PM 8:00 PM 12:00 AM tempo Monitoraggio continuo per 5 giorni (curve di diverso colore): esempio di un paziente in buon controllo metabolico (HbA1C = 6.2%) in terapia con OHA Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491-494. SINTOMI E LIVELLI DI IPOGLICEMIA VARIANO SECONDO L’ETA’ DEI SOGGETTI* età 23 ± 2 anni (n=7) 72 età 65 ± 3 anni (n=7) 72 consapevolezza dell’evento ipoglicenmico 63 più tempo per 54 reagire all’ipoglicemia glicemia (mg/dL) glicemia (mg/dL) 63 consapevolezza dell’evento ipoglicenmico meno tempo per reagire all’ipoglicemia 54 comparsa della disfunzione 45 comparsa della disfunzione 45 cognitiva cognitiva 36 36 All’aumentare dell’età, il tempo fra la consapevolezza dello stato di ipoglicemia e la comparsa della disfunzione cognitiva diminuisce, e ciò spiega sia l’aumento delle ipoglicemie asintomatiche che la maggiore suscettibilità alla disfunzione cognitiva negli anziani* *Studio condotto su soggetti non diabetici e senza familiarità per il diabete. Zammitt NN, Frier BM. Diabetes Care. 2005;28(12):2948-2961. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135-141. I trattamenti attuali presentano dei limiti se la funzionalità renale diminuisce Metformina Inibitore del DPP-4* Agonista del GLP-1 SU Glinide TZD AGI Insulina Rischio o indicazione con ridotta funzionalità renale Grave rischio di acidosi lattica Controindicata se SCr ≥1,4 nelle donne, ≥1,5 negli uomini Ridurre la dose Monitoraggio renale Potenziale per un’alterazione della funzionalità renale Utilizzare con cautela; non utilizzare l’exenatide/ la liraglutide in caso di RI grave o ESRD Aumentato rischio di ipoglicemia Aggiustamento della dose Monitoraggio renale Aumentato rischio di ipoglicemia con la nateglinide Rischio di: ritenzione idrica, insufficienza cardiaca, incremento ponderale e fratture ossee Controindicati in caso di RI grave; moderata riduzione del livello di glucosio ed effetti GI indesiderati Per queste restrizioni sussiste un bisogno non soddisfatto di un nuovo trattamento *DPP-4 attualmente commercializzati, fatta eccezione per linagliptin 1. Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009;15:540–59. 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;49(suppl 2):S1–S179. 3. Onglyza (saxagliptin) [prescribing information]. Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb 2009. 4. Victoza (liraglutide) [prescribing information]. Princeton, NJ: Novo Nordisk; 2010. 5. Byetta (exenatide) Injection [prescribing information]. San Diego, CA; Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2009. Aumentato rischio di ipoglicemia Alterazione della farmacodinamica dell’insulina Aggiustamento della dose CONSEGUENZE CARDIOVASCOLARI DELL’IPOGLICEMIA ↑ CRP ↑ VEGF ↑ ILIL-6 infiammazione attivazione dei neutrofili anomalie della disfunzione IPOGLICEMIA coagulazione endoteliale ↓ Vasodilatazione ↑adesività adesività piastrinica ↑ Fattore VII fisiologia cardiovascolare anormalità anormalità del ritmo variazioni emodinamiche ↑ Adrenalina ↑ Contrattilità Contrattilità variabilità variabilità della frequenza ↑ consumo di ossigeno CRP=proteina C reattiva; IL-6=interleukina 6; VEGF=fattore di crescita endoteliale. Desouza CV et al. Diabetes Care. 2010;33(6):1389-1394. L’IPOGLICEMIA DIMINUISCE LA SENSIBILITA’ BARORIFLESSA E IL CONTROLLO SIMPATICO DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE dopo un periodo euglicemico 60 P=.03 impulsi/min ms/mm Hg 20 dopo un periodo con ipoglicemie 15 10 5 P<.01 50 40 30 20 10 0 0 attività attività simpatica nmol/L sensibilità sensibilità baroriflessa 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 P<.001 norepinefrina Adler GK et al. Diabetes. 2009;58(2):360-366. L’IPOGLICEMIA CONDUCE AD ALTERAZIONI DELL’ECG • In 18 controlli sani, l’induzione di ipoglicemia risultava in anormalità della conduzione atrio-ventricolari Baseline euglicemia ipoglicemia R 3 onda R amplificata intervallo QT prolungato ECG (mV) 2 diminuzione del segmento ST T 1 appiattimento dell’ dell’onda T P 0 Q S –0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 • Il rialzo dell’onda R è associato alla risposta controregolatoria all’ipoglicemia della norepinefrina, mentre l’appiattimento dell’onda T correla con quello dell’epinefrina • Nei pazienti diabetici con ipoglicemie non riconosciute, l’ECG mostra alterazioni riconducibili a severe aritmie che possono condurre a morte improvvisa durante il sonno Time (s) ECG=elettrocardiogramma. Laitinen T et al. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2008;13(2):97-105. COMPLICANZE MICRO E MACROVASCOLARI E LORO ASSOCIAZIONE CON L’IPOGLICEMIA Tutti I pazienti n=400 Pazienti con Pazienti senza ipoglicemia* ipoglicemia n=136 n=264 P-Value Pregressi eventi macrovascolari 19.9% 25.7% 16.8% .04 Pregressi eventi microvascolari 8.3% 13.2% 5.8% .01 Eventi Macrovascolari: angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, stroke, TIA, e arteriopatia. Eventi Microvascolari: cecità, insufficienza renale, ulcere agli arti inferiori e piede diabetico, e degenerazione maculare. * episodi autoriferiti dal paziente su questionario. Vexiau P et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):16-24. INCREMENTO DEL RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI ACUTI IN FUNZIONE DELLE IPOGLICEMIE Odds Ratio 1 10 Ipo rilevate durante lo studio Età Età 65+ vs 1818-34 età età 5555-64 vs 1818-34 età età 4545-54 vs 1818-34 età età 3535-44 vs 1818-34 maschi vs femmine vasculopatie periferiche nefropatia cronica neuropatia diabetica retinopatia diabetica precedenti eventi cardiovascolari incremento del rischio Johnston SS et al. Diabetes Care. 2011 March 18. [Epub ahead of print]. 100 POTENZIALI CONSEGUENZE DELL’IPOGLICEMIA E COMPLICANZE MEDICHE • L'ipoglicemia può essere associata ad eventi vascolari come ictus, infarto miocardico, insufficienza cardiaca acuta e aritmia ventricolare1,2 – Nello studio ACCORD, la maggior parte dei decessi per eventi cardiovascolari si è verificato improvvisamente e senza segni premonitori • Sebbene non conclusivi, questi fatti sembrano suggerire una correlazione fra le morti e un evento ipoglicemico non avvertito – Reperti di morte improvvisa sono stati riportati anche nello studio VADT3 • L’Ipoglicemia grave può condurre a convulsioni, coma, e morte4 • Le crisi ipoglicemiche sono la principale causa di accesso al Pronto Soccorso fra I pazienti con DMT25 1. Desouza CV, et al. Diabetes Care. 2010;33(6):1389-1394; 2. Zoungas S. N Engl J Med. 2010;363(15):1410-1418; 3. Bloomgarden ZT. Diabetes Care. 2010;33(11):e134-e139; 4. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):1245-1249; 5. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31(3):511-513. Come trattare l’ipoglicemia Raccomandazioni per la terapia dell’ipoglicemia Standard Italiani per la cura del diabete mellito, 2009 Raccomandazioni per la terapia dell’ipoglicemia Standard Italiani per la cura del diabete mellito, 2009 Trattamento dell’Ipoglicemia LieveModerata Glicemia 70-40 mg/dl (il paziente è ancora in grado di gestire il problema). Secondo la nota 'regola del 15' l’ipoglicemia deve essere trattata con: ▪ Somministrazione di 15 g di carboidrati a rapido assorbimento per os (preferibilmente glucosio in tavolette o saccarosio in grani o sciolto in acqua o 125 ml di una bibita zuccherata o di un succo di frutta o un cucchiaio da tavola di miele). Rivalutare la glicemia dopo 15 min ripetendo il trattamento fino a raggiungere una glicemia non superiore a 100 mg/dl. Misurare la glicemia ogni 15 min fino al riscontro di almeno 2 valori normali in assenza di ulteriore trattamento fra le 2 misurazioni. Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010, SID AMD Trattamento dell’Ipoglicemia Grave Glicemia < 40 mg/dl (il paziente non è in grado di assumere nulla per bocca). Quando e’ possibile un rapido accesso ev, infondere in 1-3 minuti 25-20 g di glucosio in soluzioni ipertoniche al 20 o al 33% (es. 80 ml di glucosata al 20% o 50 ml di glucosata al 30%); in età pediatrica è consigliata una dose di 200-500 mg/kg Quando non sia prontamente disponibile un accesso ev, somministrare glucagone 1 mg im o sc (siringhe preriempite) negli adulti e nei bambini di età superiore a 12 anni; ridurre la dose a 0,5 mg per bambini di età inferiore a 12 anni. Le strategie terapeutiche successive dovranno essere definite in base alle specifiche cause dell’ipoglicemia. Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010, SID AMD Prevenire l’ipoglicemia Limiti dell’insulina umana regolare: fisiologia della secrezione insulinica 80 60 40 Concentrazione di insulina [µU/ml] 20 sc. Insulina umana sc. Analogo rapido 0 0 2 4 6 8 Tempo dopo il pasto (ore) Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706. 10 Limiti dell’insulina umana regolare: fisiologia della secrezione insulinica • troppo lenta Flessibilità ↓ 80 Efficacia ↓ • sottodosata • troppo lunga Sicurezza ↓ 60 40 Concentrazione di insulina [µU/ml] 20 0 sc. Insulina umana 0 2 4 6 8 Tempo dopo il pasto (ore) Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706. 10 Limiti delle insuline umane • Insuline umane rapide – Inizio d’azione lento (da somministrare 30-45 min prima del pasto) – Picco d’azione tardivo, dose e sede dipendente (insufficiente copertura del pasto) – Durata d’azione eccessiva (rischio di ipoglicemia interprandiale) • Insuline umane “basali” – Assorbimento erratico (variabilità glicemica/ipoglicemia) – Insufficiente durata d’azione (necessità di più iniezioni) – Picco d’azione (rischio di ipoglicemia) Vantaggi “pratici” degli analoghi rapidi rispetto alle insuline umane Possibilità di somministrazione subito prima o subito dopo il pasto Minor rischio di ipoglicemia Maggiore rapidità ed efficienza di correzione delle iperglicemie, anche “iatrogene” Mancata sovrapposizione in termini di durata d’azione con l’iniezione del pasto successivo Assenza della necessità di spuntini tra i pasti Insulina Analoga Rapida Riduce le Ipoglicemie Severe • Meta-analisi dei dati di 8 studi clinici multicentrici • Ipoglicemia severa = coma o assunzione di glucagone o glucosio ev Numero di ipoglicemie Severe 140 30% reduction 120 * 100 80 60 40 20 N=2575 T1DM 0 Regular Human Insulin Analogue * p=0.024 Brunelle R et al. Diabetes Care 1998;21(10):1726-1731 Trattamento del Diabete di Tipo 2 Acarbosio Riduce l’assorbimento - Carboidrati ENZIMI DIGESTIVI Glucosio I G I G (I) I I G I G - Riduce l’output epatico di glucosio + Limitato effetto sull’insulino resistenza - G G Insulina G Metformina G I + Stimolano la secrezione di insulina )I G Glu Sulfonilurea Repaglinide o (G cosi I G - I G + Tiazolidinedioni R iduc ono l’Ins ulino R es is tenz a “Storia” del GLP-1 Conferma dell’azione insulinotropica delle incretine Definizione di incretine 1930 1960 Analoghi longScoperta del acting prodotto del gene (e.g., liraglutide) proglucagone Normalizzazione Ulteriore di BG nel diabete definizione di tipo 2 incretine e asse enteroinsulare ‘Asse enteroinsulare’ 1970 Pubblicazioni che citano GLP-1* Clonazione del recettore 1980 1990 Fino al 1992: 145 2000 1993–2009: 2926 1993–2005: *Ricerca su Pubmed per‘GLP-1 o glucagon-like-peptide-1’. 1892 Incretine: GLP-1 e GIP rappresentano le principali incretine prodotte dall’organismo GLP-1 GIP • Secreto dalle cellule L del tratto intestinale distale (ileo e colon) • Secreto dalle cellule K del tratto intestinale prossimale (duodeno) • Stimola la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente • Stimola la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente • Sopprime la produzione epatica di glucosio attraverso l’inibizione glucosio-dipendente della secrezione di glucagone Promuove la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule beta in colture di isole pancreatiche • Promuove la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule beta in modelli animali ed in colture di isole pancreatiche umane CONCLUSIONI E’ INDISPENSABILE OTTENERE UN BUON CONTROLLO GLICEMICO, MA BISOGNA EVITARE IL RISCHIO DI IPOGLICEMIA. PIOGLITAZONE, INIBITORI DPP IV, ANALOGHI. GLP 1, AL PARI DELLA METFORMINA, HANNO DIMOSTRATO EFFICACIA CLINICA E RIDUZIONE DEL RISCHIO DI IPOGLICEMIA GLI ANALOGHI DELL’INSULINA SONO DA PREFERIRE ALLE INSULINE UMANE PER IL MAGGIOR EFFETTO TERAPEUTICO E LA MINORE INCIDENZA DI IPOGLICEMIA IL TRATTAMENTO CORRETTO ED ADEGUATO DI SOGGETTI PIU’ GIOVANI E SOGGETTI ANCORA PRIVI DI COMPLICANZE GARANTISCE I RISULTATI MIGLIORI E LA RIDUZIONE DEL RISCHIO CV GLOBALE Grazie per l’attenzione Edoardo Duratorre Diabetologia Luino e Varese giornate diabetologiche luinesi Maccagno 20-21 aprile 2012