Scarica scheda di valutazione in PDF

TOPOTECAN per l'indicazione: pazienti affetti da carcinoma
polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è
considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime
terapeutico di prima linea (12-04-2010)
Specialità: Hycamtin® (Glaxosmithkline Spa)
Forma farmaceutica:
▪
10 CPS 0,25 mg - Prezzo: euro 150.4
▪
10 CPS 1 mg - Prezzo: euro 601.6
▪
5 FL 5 ml INFUS EV 4 mg - Prezzo: euro 1.845
ATC: L01XX17
Categoria terapeutica: Altri antineoplastici
Fascia di rimborsabilità: H OSP-1
Indicazioni ministeriali:
HYCAMTIN capsule è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a
piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento
con il regime terapeutico di prima linea.
Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:
▪
pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea
o delle successive terapie.
▪
pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è
considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea
Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice
uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con
precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento prolungato
per giustificare il trattamento con tale associazione.
Decisioni PTORV
Data riunione: 12-04-2010
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
APPROVATO ALLARGAMENTO FORMULAZIONE OS con NOTA: in pazienti non eleggibili a terapia con
ciclofosfamide-doxorubicina-vincristina.
NON APPROVATO ALLARGAMENTO PER FORMULAZIONE EV
Commenti:
La formulazione endovena del topotecan è risultata essere non-inferiore rispetto al regime CAV
(ciclofosfamide-doxorubicina-vincristina) in termini di risposta complessiva. Tuttavia con topotecan sono
stati osservati più eventi avversi soprattutto di tipo ematologico, fra cui trombocitopenia. Inoltre la
tripletta CAV presenta il vantaggio di richiedere una somministrazione ogni 21 giorni mentre con
topotecan endovena sono previsti 5 giorni consecutivi di somministrazione ogni 21 giorni.
Il rapporto costo-beneficio derivante dall’utilizzo del topotecan endovena rispetto alla terapia con CAV
appare sfavorevole.
Relativamente alla formulazione orale di topotecan, sebbene i dati di efficacia rispetto alla formulazione
endovena siano risultati contraddittori nei due studi, l’EMEA ha concluso per una sostanziale equivalenza
delle due formulazioni. La Commissione riconosce il vantaggio della somministrazione orale in pazienti
non eleggibili al trattamento con la tripletta CAV.
Inquadramento della patologia
Il cancro al polmone è una delle neoplasie più frequenti, nel periodo 1998-2002 è risultato al 3° posto in
termini di frequenza fra le neoplasie diagnosticate nel sesso maschile (14,2% di tutti i tumori), mentre è
risultato al 4° posto per il sesso femminile (4,6% di tutti i tumori) [1].
Il tumore del polmone ha rappresentato la prima fra le cause di morte tumorali in termini di frequenza fra
i maschi e la seconda fra le femmine. Le stime per l’Italia indicano 30.384 nuovi casi incidenti ogni anno
fra i maschi e 6.784 fra le femmine; per quanto riguarda la mortalità, nel 2002 si sono verificati 25.639
decessi fra i maschi e 6.495 fra le femmine.
Nel corso del tempo il tumore del polmone ha mostrato una tendenza alla riduzione sia dell’incidenza sia
della mortalità nel sesso maschile, mentre è presente una crescita costante nelle donne. Il tumore al
polmone può essere suddivido in quattro categorie a seconda della morfologia delle cellule: tumore a
piccole cellule, a cellule squamose, adenocarcinoma e a grandi cellule [2]. La morfologia a piccole cellule
rappresenta circa il 14% dei casi di tumore al polmone ed ha una prognosi sfavorevole, con una
sopravvivenza a lungo termine del 5%. La maggior parte dei pazienti presenta metastasi diffuse già al
momento della diagnosi. Il ricorso alla chemioterapia permette un aumento della sopravvivenza fino a
14-18 mesi quando il tumore non è molto esteso e fino a 9-18 mesi quando il tumore è nella forma più
estesa. Le evidenze cliniche dimostrano che i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule
dovrebbero essere trattati con un adeguato regime chemioterapico sin dal momento in cui si presenta la
malattia
(cisplatino/carboplatino
in
associazione
ad
etoposode
o
all'associazione
ciclofosgamide/doxorubicina e vincristina) e si dovrebbe considerare l'ipotesi di una nuova chemioterapia
in caso di ricadute [3]. Una minoranza di pazienti presentano un Performance Status adeguato ed un
tempo alla progressione abbastanza lungo dalla chemioterapia di prima linea da essere considerati
eleggibili per un nuovo trattamento con il regime di prima linea, la maggior parte dei pazienti necessitano
invece di una terapia alternativa.
Caratteristiche del prodotto
L’attività antitumorale di topotecan comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente
coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella
di replicazione in movimento [4]. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del
complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del
processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è
l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.
Nell'indicazione tumore al polmone a piccole cellule recidivante, per la formulazione endovena, la dose
raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m² di superficie corporea/die, somministrata per infusione
endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3
settimane tra l’inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione
della malattia.
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è ≥ 1 x 109/l, la
conta delle piastrine non è ≥ 100 x 109/l e il tasso di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se
ritenuta necessaria).
Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili <
0,5 x 109/l) per 7 giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa
della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m²/die,
fino a 1,25 mg/m²/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m²/die, se necessario).Il
dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25
x 109/l.
Per la formulazione orale, la dose raccomandata di topotecan capsule è di 2,3 mg/m² di superficie
corporea/die, somministrata per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l’inizio di
ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia.
Prima della somministrazione del primo ciclo di terapia con topotecan, i pazienti devono avere un valore
di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l/die, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di
emoglobina ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria).
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida NCCN per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule (V. 1. 2010) [5]
raccomandano per la terapia di seconda linea le seguenti strategie terapeutiche:
in caso di recidive entro 2-3 mesi dalla terapia di prima linea e performance status 0-2: ifosfamide,
paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, topotecan (livello di raccomandazione 2A)
in caso di recidive che si presentano dopo 2-3 mesi ma prima dei 6 mesi: topotecan (livello 1 di
raccomandazione), irinotecan, l'associazione di ciclofosfamide/ doxorubicina e vincristina (CAV),
gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposide orale, vinorelbina (livello di raccomandazione 2A).
in caso di recidive che si presentano dopo i 6 mesi dalla terapia di prima linea: continuare col regime
di prima linea (livello di raccomandazione 2A).
I livelli di evidenza previsti dal NCCN sono i seguenti :
1: raccomandazioni basate su elevati livelli di evidenza e unanime consenso
2 A: raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l’esperienza clinica, e
unanime consenso
2 B: raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l’esperienza clinica, e
consenso non unanime (ma senza disaccordo rilevante)
3: raccomandazioni basate su alcune evidenze, ma gravati da opinioni molto discordi.
Le linee guida AIOM aggiornate a novembre 2009 [6] affermano che la maggioranza dei pazienti con
malattia metastatica tende a recidivare dopo una chemioterapia di prima linea; la ripresa di malattia è
solitamente accompagnata dalla presenza di sintomi con una aspettativa di vita limitata. I fattori
predittivi di risposta al trattamento di seconda linea sono legati al tempo di comparsa della recidiva
rispetto al termine del trattamento di prima linea, alla risposta al trattamento precedente ed al tipo di
terapia utilizzata durante la fase di induzione. Qualora l’intervallo libero da progressione sia superiore ai 6
mesi è possibile riutilizzare lo schema impiegato nel trattamento di induzione. Nei soggetti refrattari (con
intervallo libero da malattia minore di 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare schemi contenenti
platino/derivati o alchilanti e antracicline qualora non impiegati in prima linea. Nei soggetti sensibili (con
intervallo libero da malattia superiore ai 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare farmaci di terza generazione
fra cui il topotecan per il miglioramento sintomatologico ottenibile. Su questa base il topotecan è stato
quindi registrato in Italia come agente singolo per il trattamento di seconda linea nel SCLC recidivato.
Trattamenti alternativi
Secondo il parere dei clinici nei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (con
ricaduta entro 3 mesi dal termine della terapia di prima linea) o refrattario (non rispondente a terapia di
prima linea) non sono presenti trattamenti alternativi, in quanto topotecan risulta essere l'unico farmaco
registrato in Italia con questa indicazione. Eventuali alternative a topotecan possono essere
rappresentate dall'inclusione del paziente in sperimentazioni cliniche con l'utilizzo di farmaci quali:
irinotecan, l'associazione di ciclofosfamide/ doxorubicina e vincristina (CAV), gemcitabina, paclitaxel,
docetaxel, etoposide orale, vinorelbina . Per i pazienti sensibili a terapia di prima linea (con ricadute dopo
3 mesi dalla fine del trattamento) si consiglia il ricorso al regime di prima linea.
Dati di efficacia
L'efficacia di topotecan nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare a piccole cellule
recidivante, è stato valutato principalmente in tre studi registrativi di fase III, randomizzati e in aperto
[7,8,9]. Questi studi hanno arruolato pazienti adulti (età >18 anni), già trattati con un precedente regime
chemioterapico e che avevano dimostrato una risposta completa o parziale alla terapia di prima linea ma
avevano presentato recidive dopo almeno 45 [7], 60 [8] o 90 [9] giorni dalla fine della terapia e con
performance status inferiore o uguale a 2 (secondo i parametri dell' Eastern Cooperative Oncology
Group).
Il primo studio ha arruolato 211 pazienti, randomizzati a ricevere topotecan endovena o l'associazione di
ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (regime CAV), somministrati al primo giorni di ogni ciclo, in cicli
di 3 settimane [8]. L'obiettivo dello studio era quello di dimostrare la non inferiorità, in termini di risposta
globale (risposta parziale più risposta completa) di topotecan ev al regime CAV ed il limite definito a priori
per stabilire la non inferiorità era stato fissato al 14% del limite più basso dell'intervallo di confidenza del
95% per la differenza tra i gruppi. La risposta globale è stata del 24.3% per topotecan verso il 18.3% per
CAV, con una differenza tra i bracci del 6% (IC95%, -5.9, 18.0) ed un limite dell'intervallo di confidenza
superiore all'interno di quello stabilito per definire la non inferiorità di topotecan a CAV. La durata media
della risposta è stata di 14.4 settimane per topotecan e 15.3 settimane per CAV. La ditta aveva richiesto
all'EMEA nel dicembre 1997 l'allargamento di indicazione di topotecan presentando questo studio come
studio pivotal. Tuttavia l'EMEA non ha approvato tale allargamento e la ditta ha dovuto ritirare la
domanda in quanto l'agenzia le ha contestato il fatto che non essendo ancora provato scientificamente
l'efficacia di una terapia di seconda linea in questo tipo di pazienti, la richiesta doveva essere supportata
almeno da uno studio di superiorità rispetto ad una terapia standard.
Il secondo studio ha randomizzato 141 pazienti, che non erano considerati candidabili al trattamento con
chemioterapia di seconda linea per via endovenosa, a ricevere topotecan per via orale più miglior terapia
di supporto (BSC) o la sola BSC [7]. I criteri per definire i pazienti non più candidabili a chemioterapia per
via ev non erano definiti in maniera precisa e dipendevano dal giudizio dell'oncologo quando non avesse
più ritenuto positivo il rapporto rischio-beneficio nei pazienti che avevano presentato ricadute entro i 3
mesi dalla chemioterapia di prima linea o pazienti che presentavano tossicità residua alla chemioterapia
di prima linea. Tuttavia successivamente il protocollo è stato modificato e sono stati inclusi nello studio
anche pazienti con un TTP>90 giorni ma che non volevano sottoporsi a chemioterapia per via ev a causa
della tossicità e degli elevati effetti collaterali. L'obiettivo primario dello studio era la valutazione della
sopravvivenza globale, mentre obiettivi secondari erano il tasso di risposta, il tempo alla progressione e
la valutazione della qualità della vita mediante l'utilizzo del questionario EQ-5D. La sopravvivenza media
è stata di 25,9 settimane per il braccio di trattamento topotecan + BSC e di 13,9 settimane per il braccio
BSC, con un hazard ratio di 0,64 (IC 95%, 0.45, 0.90). II miglioramento sulla sopravvivenza con
topotecan + BSC verso BSC si è mantenuto tale anche nell'analisi per sottogruppi nei pazienti che
avevano avuto progressione dopo > o < 60 giorni dalla fine della chemioterapia di prima linea. Nell'analisi
sui sottogruppi di pazienti con performance status di 0/1 o 2, coloro che hanno beneficiato maggiormente
della terapia con topotecan sono stati quelli con PS=2 per i quali la sopravvivenza nel gruppo di
trattamento con topotecan è stata di 20.9 settimane rispetto a 7.7 settimane del controllo (p=0.0146). Il
7% dei pazienti trattati con topotecan hanno ottenuto una risposta parziale al trattamento, nessuno ha
ottenuto una risposta completa e il 44% ha registrato una stabilizzazione della malattia.
Il terzo studio era stato disegnato per dimostrare la non inferiorità della formulazione orale di topotecan
al dosaggio di 2,3mg/m2 (utilizzata nel secondo studio), alla formulazione endovenosa al dosaggio di 1,5
mg/m2 (utilizzata nel primo studio), nella terapia di seconda linea del carcinoma polmonare a piccole
cellule recidivante [9]. Dei 153 pazienti trattati con topotecan orale la percentuale di responders è stata
del 18.3%, mentre, dei 151 pazienti trattati con la formulazione ev, la percentuale dei responders è stata
del 21,9%, con una differenza (topotecan orale meno topotecan ev) del -3.6% (IC 95%, -12.6%, 5.5%).
Il limite più basso dell'intervallo di confidenza è risultato inferiore rispetto al -10% (limite fissato per
definire la non inferiorità) e la non inferiorità della formulazione orale relativamente al tasso di risposta
non è stata dimostrata. Tuttavia la scientific discussion riporta che i risultati non hanno dimostrato alcuna
differenza sostanziale relativa all'efficacia tra le due formulazioni, concludendo che l'attività della
formulazione orale e di quella endovena sono sostanzialmente simili. La sopravvivenza media è stata di
33 settimane per topotecan orale e di 35 settimane per topotecan endovena (HR 0.95; IC 95% 0.75,
1.21).
Uno studio di fase II, riportato anche nella Scientific Discussion dell'EMEA come studio di supporto, ha
confrontato nuovamente la formulazione orale e quella endovena di topotecan [3,10]. Sono stati
randomizzati 106 pazienti adulti, con SCLC recidivante dopo almeno 30 giorni dalla fine del trattamento di
prima linea, a ricevere topotecan orale al dosaggio di 2,3 mg/m2 o topotecan ev al dosaggio di 1,5 mg/m2
, per 5 giorni consecutivi, in cicli di 21 giorni. La percentuale di responders è stata del 23% per topotecan
orale e del 15% per topotecan endovena, con una differenza (orale meno endovena) del 8.3% (IC 95%, 6.6%, 23.1%). La sopravvivenza media è stata di 32 settimane per la formulazione orale e di 25
settimane per la formulazione endovena.
Concludendo, l'iter registrativo di topotecan nell'indicazione in esame ha visto prima la registrazione della
formulazione endovena e successivamente, a seguito della dimostrazione di equivalenza tra la
formulazione orale e quella endovena, è stata registrata la formulazione orale. La formulazione ev non
sembra aver dimostrato alcun vantaggio rispetto alla terapia standard (nello studio è stata dimostrata la
non inferiorità verso CAV), mentre la formulazione orale si è dimostrata superiore alla BSC in quei
pazienti che non erano candidabili a ricevere una chemioterapia di seconda linea per via ev, anche se non
sono del tutto chiari i criteri utilizzati per definire questi pazienti. Gli studi che hanno confrontato la
formulazione orale con quella endovena hanno presentato risultati contrastanti: nel primo studio di fase
III non è stata dimostrata la non-inferiorità della formulazione os a quella ev, mentre dal secondo studio
di fase II la formulazione orale sembra più efficace rispetto a quella endovena.
Referenza
Pazienti e trattamento
von Pawel J. et
al, J Clin Oncol
1999 [8]
211 pz >18 anni, con SCLC,
recidivante dopo almeno 60 gg dal
termine della chemioterapia di
prima linea (TTP mediana 24,4
sett gruppo topotecan) e PS<2.
Trattamento:
- topotecan EV 1,5 mg/m2/die per
5 gg consecutivi in cicli di 21 gg
[N=107].
- ciclofosfamide 1.000 mg/m2 +
doxorubicina 45 mg/m2 +
vincristina 2 mg, somministrate al
gg 1 ogni 21 gg [N=104].
Trattamento fino a progressione o
tossicità inaccettabile.
Trattamento medio di 4 cicli per
topotecan e 3 cicli per CAV.
O' Brien M.E.R.
et al; J Clin
Oncol 2006 [7]
141 pz >18 anni, con SCLC,
recidivante dopo almeno 45 gg
dal termine della chemioterapia di
prima linea (TTP mediana 90 gg
gruppo topotecan) e PS<2.
Trattamento:
- topotecan os 2,3 mg/m2/die per
5 gg consecutivi in cicli di 21 gg +
BSC [N=71]
- BSC [N=70]
Trattamento medio di 4 cicli per
topotecan.
Disegno/fase
Misure di esito
Risultati principali
RCT, in aperto, multicentrico, con
controllo attivo, analisi ITT, di
non inferiorità.
Fase III
End-point primari: RR e
durata della risposta
End-point secondari:
TTP, TTR, OS,
miglioramento dei
sintomi correlati alla
patologia
RR: topotecan 24,3%
(IC95%, 16.2 - 32.4),
CAV 18.3% (IC 95%,
10.8 - 25.7). Dimostrata
la non inferiorità
Durata della risposta:
14.4 sett per topotecan e
15.3 sett per CAV
(p=0.3)
RCT, in aperto, analisi ITT, di
superiorità, analisi per
sottogruppi (sesso, TFI dalla
prima chemioterapia, PS e
presenza di metastasi nel
fegato).
Fase III
End point primario :
OS
End-point secondari:
RR, TTP, QOL
OS: 13.9 sett (IC 95%:
11,1-18,6) per BSC vs
25.9 sett (IC 95%: 18,331,6) per topotecan
(p=0.01)
Analisi per sottogruppi:
pz con TFI<60 gg:
OS: 13.2 sett per BSC vs
23.3 sett per topotecan
+ BSC
pz con PS 2
OS: 7.7 sett per BSC vs
20.9 sett per topotecan
+BSC
Jadad
score
3
3
Studi di confronto tra formulazioni endovena ed orale
Referenza
Pazienti e trattamento
Disegno/fase
Misure di esito
Risultati principali
Eckardt J.R. et
al, J Clin Oncol
2007 [9]
304 pz >18 anni, con SCLC,
recidivante dopo almeno 90 gg dal
termine della chemioterapia di
prima linea e PS<2.
RCT, in aperto,
analisi ITT, di non
inferiorità
Fase III
End-point primari:
RR
End-point
secondari: TTR,
RR: 18.3% per topotecan os vs
21.9% per topotecan ev, differenza
-3.6% (IC 95%; -12.6%, 5.5%).
Non inferiorità non dimostrata.
Jadad
score
2
durata della
risposta, TTP, OS,
QOL.
Trattamento:
- topotecan os 2,3 mg/m2/die per
5 gg consecutivi in cicli di 21 gg
[N=153]
- topotecan EV 1,5 mg/m2/die per
5 gg consecutivi in cicli di 21 gg
[N=151]
Trattamento medio di 4 cicli per
entrambi i gruppi.
Von Pawel J. et
al, J Clin Oncol
2001 [10]
106 pz >18 anni con SCLC
recidivante dopo almeno 30 gg dal
termine della chemioterapia di
prima linea e PS<2.
Trattamento:
- topotecan os 2,3 mg/m2/die per
5 gg consecutivi in cicli di 21 gg
[N=52]
- topotecan EV 1,5 mg/m2/die per
5 gg consecutivi in cicli di 21 gg
[N=54]
Trattamento medio di 4 cicli per
entrambi i gruppi.
RCT, in aperto,
analisi ITT, di non
inferiorità
Fase II
End-point primari:
RR, durata della
risposta, TTP
End point secondari:
TTR, OS.
TTP: 11.9 sett per topotecan os vs
14.6 sett per topotecan ev
OS: 35 sett per topotecan os vs 33
sett per topotecan ev
RR: 23% per topotecan os e 15%
per topotecan ev, differenza 8.3%
(IC95%, -6.6%, 23.1%).
Dimostrata la non inferiorità.
Durata media della risposta: 18 sett
per toptecan os vs 14 sett per
topotecan ev
TTP: 15 sett per topotecan os vs 13
sett per topotecan ev.
2
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
PS= performance status; RR: response rate (% di responders: risposta parziale + risposta completa); TTP: tempo alla progressione; TTR: tempo alla risposta; OS:
sopravvivenza; CAV: associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina;BSC: best supportive care (cure palliative), QOL: quality of life; TFI: treatment-free interval;
TTR: time to response (tempo alla risposta);PFS: progression free survival; DCR: tasso di controllo della malattia (pz con risposta completa + risposta parziale + patologia
stabile)
Dati di sicurezza
La scientific discussion dell'EMEA riporta i dati di sicurezza e tollerabilità emersi dagli studi clinici principali
per topotecan nel trattamento del SCLC, confrontandoli anche con i dati emersi dagli studi per il
carcinoma ovarico ed evidenziando le differenze tra la formulazione endovena e la formulazione orale [3].
L'evento avverso registrato con più frequenza, sia per la formulazione orale che per quella endovena, è
stato la mielosoppressione (soprattutto la neutropenia). L'incidenza di neutropenia di grado 3/4 è stata
inferiore nei pazienti trattati con topotecan orale (73.2%), rispetto a quelli trattati con la formulazione ev
(87.7%). Tuttavia le complicazioni associate alla neutropenia, quali febbre, infezioni o sepsi, hanno avuto
un'incidenza simile in entrambi i gruppi. L'incidenza di anemia e trombocitopenia è stata simile nei
pazienti trattati con topotecan orale o endovena.
Nello studio di confronto con CAV [8] è stata registrata un incidenza simile di pazienti con neutropenia,
mentre il tasso di pazienti con trombocitopenia di grado 4 è stato significativamente maggiore nel gruppo
topotecan (28.8% vs 5% del gruppo CAV). Il tasso di decessi dovuti a tossicità di tipo ematologico è
stata del 3,9% nei pazienti trattati con topotecan e del 1,9% nei pazienti trattati con il regime CAV. Nello
studio di confronto tra la formulazione orale e quella endovena di topotecan [9] i decessi a seguito di
tossicità ematologica sono stati rispettivamente il 2,6% e il 1,3%. Nello studio che confrontava topotecan
orale a terapia di supporto [7], sono stati registrati il 4,3% di decessi tra i pazienti trattati con topotecan
come conseguenza della mielosoppressione.
Gli eventi avversi di tipo non ematologico che sono stati registrati più frequentemente a seguito del
trattamento con topotecan ev nei pazienti con SCLC sono stati: nausea, alopecia e vomito, seguiti da
astenia, dispnea e fatica. In generale il 94% dei pazienti trattati con topotecan ev ha fatto esperienza di
almeno un evento avverso non ematologico e il 54% ha riportato eventi avversi di grado 3/4. Per quanto
riguarda il confronto tra la formulazione orale e quella endovena, le percentuali risultano simili e dallo
studio di confronto si sono registrati eventi avversi nel 90,2% dei pazienti trattati con la formulazione
orale e nel 90,1% dei pazienti trattati con la formulazione endovenosa. Per entrambi i gruppi gli eventi
avversi più frequenti sono stati nausea, fatica e alopecia, seguiti da diarrea nel trattamento orale e
dispnea nel gruppo di trattamento ev. Questi eventi avversi sono stati quasi tutti di grado medio o
moderato.
La scientific discussion conclude che in generale il quadro di sicurezza emerso dagli studi clinici per
topotecan nel trattamento di SCLC è risultato simile a quello nei pazienti con carcinoma ovarico. Inoltre
non risulterebbero differenze statisticamente significative in termini di eventi avversi tra la formulazione
orale e quella endovena di topotecan [3].
Indicazione studi in corso
E' in corso uno studio di fase III, presente sia nell'Osservatorio Nazionale nell'AIFA [11] che nel registro
governativo americano [12], che confronta l'efficacia di topotecan endovena ad amrubicina (farmaco non
ancora in commercio in Europa), nei pazienti con carcinoma a piccole cellule refrattario, dopo il fallimento
del regime di prima linea. Non sono presenti altri studi in corso rilevanti per topotecan nell'indicazione in
esame.
Registro / Nazione
Pazienti e trattamento
Disegno/fase
620 pazienti >18anni con
SCLC, sensibili o refrattari
dopo terapia di prima linea
Clinicaltrials.gov [12]
Trattamento:
RCT,
Osservatorio
- topotecan ev 1,5mg/m2 per
multicentrico, in
sperimentazioni AIFA
5 gg consecutivi in cicli di 21
aperto / III
[11]
gg
- amrubicina 40mg/m2 per 3
gg consecutivi in cicli di 21
gg
OS= overall survival; PFS= progression free survival; RR= response rate; TTR=
Misure di esito
Note
End-point I: OS
End-point
secondari: PFS, RR,
TTR, durata della
risposta
In
reclutament
o
time to response
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicine Consortium del 2007 [13] non raccomanda l'utilizzo di topotecan ev nel
trattamento del SCLC recidivante in pazienti non ricandidabili al trattamento di prima linea. In un trial,
che ha confrontato l'associazione di topotecan orale con migliore terapia di supporto verso solo terapia di
supporto, è stato riscontrato un miglioramento della sopravvivenza di 12 settimane.
Nel report viene riportata un'analisi farmacoeconomica presentata dalla ditta: si tratta di una valutazione
economica basata sui risultati dei trial che confronta topotecan ev in associazione a migliore terapia di
supporto (BSC) verso la sola BSC, in pazienti eleggibili a chemioterapia di seconda linea, ma che non
sono candidabili a chemioterapia a base di antracicline per problemi cardiovascolari.
Dai dati di efficacia risulta che topotecan ev permette un guadagno di 0.267 LYG vs BSC. Questo valore è
stato calcolato a partire dai dati relativi ai diversi outcome dello studio clinico e non per il solo specifico
sottogruppo di pazienti con problemi cardiovascolari. I valori di utility sono stati stimati utilizzando i
punteggi della scala EQ-5D raccolti durante lo studio di topotecan orale e che dimostravano che i pazienti
trattati con topotecan presentavano una migliore qualità della vita. Il risultato dell'analisi ha riportato un
ICER=£21.582/QALY ICER= £19.433 per anno di vita guadagnato (LYG) .
SMC sottolinea che però tali risultati sono sensibili al variare di alcuni parametri, quali:
il riutilizzo delle fiale di topotecan: se il disavanzo della fiala non viene utilizzato, per il trattamento di
un altro paziente, l'ICER per QALY cresce a circa £30.000
l'assunzione fatta per valorizzare le utility: se non si tiene conto del guadagno in termini di qualità
della vita a favore di topotecan, l'ICER cresce a circa £27.000 per QALY.
una diminuzione del beneficio in termini di sopravvivenza per topotecan: una sopravvivenza inferiore
del 10% con topotecan fa aumentare l'ICER fino a circa £27.000. Questo può essere rilevante
soprattutto nei pazienti con problemi cardiovascolari che hanno un'aspettativa di vita inferiore.
L'effetto combinato del possibile spreco della frazione della fiala non utilizzata e di una variazione in
termini di utilità guadagnate con topotecan fanno aumentare l'ICER a circa £30.000. Se a questo si
aggiunge la diminuzione della sopravvivenza nei pazienti con problemi cardiovascolari, l'ICER risulta
superiore a £30.000. Alla luce di ciò SMC ha dato una valutazione negativa sull’analisi presentata e
sull’introduzione del farmaco in Scozia.
Con un successivo report del 2009 [13], relativo alla formulazione orale di topotecan, l'agenzia scozzese
ha acconsentito al rimborso del farmaco, limitandone l'utilizzo a quei pazienti per i quali non è
raccomandato un trattamento chemioterapico per via endovenosa che possono anche ricevere la miglior
terapia di supporto.
La ditta ha presentato un'analisi di costo-utilità life-time utilizzando i dati dello studio di confronto tra
topotecan orale in associazione a BSC e sola BSC. La ditta ha scelto di utilizzare la miglior terapia di
supporto come comparator e non l'associazione CAV (ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina) in quanto
riconosce che i costi di questi farmaci sono inferiori a quelli di topotecan e pertanto difficilmente
topotecan risulterebbe costo-efficace in questo confronto. Per questo motivo la ditta ha scelto di
presentare la richiesta per topotecan orale per un sottogruppo di pazienti che potrebbero beneficiare
maggiormente della terapia: pazienti non candidabili a terapia standard per via endovenosa e che
possono tuttavia ricevere la miglior terapia di supporto. I dati di efficacia sono stati ricavati dallo studio
clinico di confronto, anche se SMC sottolinea che si tratta di uno studio poco numeroso ed in aperto. Lo
studio presentava dati incompleti per la maggior parte dei pazienti, solo per 6 pazienti (3 per ciascun
braccio) i dati erano completi in quanto questi pazienti erano ancora vivi al follow-up; si è ipotizzato che
questi pazienti morissero alla fine dello studio. Sono stati raccolti i punteggi del questionario EQ-5D
durante lo studio che sono serviti per il modello dell'analisi costo-utilità, tuttavia vi erano molti dati
mancanti per numerosi pazienti. Le risorse utilizzate non sono state descritte nello studio e sono state
stimate con l'aiuto di 5 clinici. SMC dichiara che nonostante queste mancanze le risorse utilizzate ed i
relativi costi sono stati ben descritti nell'analisi e che comprendevano le risorse utilizzate per la gestione
degli eventi avversi di topotecan. I risultati dell'analisi hanno dimostrato un costo incrementale per
topotecan di £5.671 per paziente con un guadagno di 0.211 QALY's, da cui risulta un
ICER=£26.833/QALY. L'analisi di sensibilità ha dimostrato che l'ICER raggiunge i £30.000 se si variano le
assunzioni relative ai valori della qualità della vita, ai costi della somministrazione del farmaco o ai costi
per la gestione degli eventi avversi. L'analisi di sensibilità ha dimostrato un ICER inferiore per alcuni
sottogruppi di pazienti: donne, pazienti senza metastasi al fegato e pazienti con un tempo alla
progressione inferiore a 60 giorni dal termine della chemioterapia di prima linea. Tuttavia lo SMC
sottolinea che trattandosi di un'analisi condotta su un ristretto numero di pazienti questi risultati devono
essere considerati con cautela. L'analisi di sensibilità ha indicato una probabilità del 60% che topotecan
orale risulti costo-efficace rispetto a BSC con una disponibilità a pagare di £30.000.
È stata inoltre sviluppata un'analisi di sensibilità sulla sopravvivenza, in cui si è evidenziato che anche in
nello scenario più sfavorevole al trattamento, cioè nella quale i pazienti trattati con BSC sopravvivano 1
anno in più rispetto a quelli trattati con topotecan orale, l'ICER rimarrebbe sotto la soglia di £30.000 per
QALY.
Le criticità relative a quest'analisi che vengono riportate dallo SMC sono le seguenti:
larga percentuale di dati mancanti relativi alla compilazione del questionario EQ-5D ed inoltre i
risultati sono sensibili al metodo utilizzato per ricavare le utilità a partire dai dati dell'EQ-5D.
Nonostante ciò è stata presentata un'analisi di sensibilità che ha dimostrato la maggior parte dei
metodi che potevano essere utilizzati per ricavare le utilità erano conservativi
sono state notate differenze rispetto alla precedente analisi che era stata sottoposta dalla ditta
relativa alla formulazione ev sugli anni di vita guadagnati, sui QALY guadagnati e sui costi relativi alla
gestione degli eventi avversi, anche se entrambe le analisi utilizzavano i dati ricavati dallo stesso
studio.
La ditta ha replicato che le differenza nella stima degli ICER erano dovute principalmente ai diversi
modelli economici che sono stati utilizzati e nel caso specifico di questa analisi che l'utilizzo dei dati
individuali dei pazienti era ritenuto un metodo più robusto.
Nonostante le criticità, SMC ha considerato l'analisi economica sufficientemente robusta e ha dato una
valutazione positiva per il rimborso del farmaco nell'indicazione in esame.
Il NICE ha pubblicato un documento in cui è stato espresso un parere positivo per il trattamento in con
topotecan orale, in quei pazienti, recidivi, che non sono eleggibili alla combinazione di trattamento con:
ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) e per cui non è considerato appropriato trattare
nuovamente con il regime terapeutico utilizzato nella prima linea [2].
Il confronto principale è stato fra topotecan orale vs la miglior terapia di supporto (BSC).
L’azienda ha presentato un’analisi di costo utilità, con dati di efficacia ricavati da un trial RCT e con utilità
calcolate attraverso il questionario EQ-5D. Le differenze sono state favorevoli al topotecan orale,
risultando statisticamente significative.
La prospettiva dello studio era quella del SSN e dei Servizi Sociali.
L’orizzonte temporale era uguale era quello del trial (36 settimane) in quanto si ipotizzava che i pazienti
ancora vivi alla fine del trial sarebbero morti il giorno seguente. I dati mancanti sulla qualità della vita,
registrati attraverso EQ-5D, sono stati stimati con il punteggio medio del questionario.
I costi sono stati valorizzati attraverso l’utilizzo delle tariffe e sono stati considerati quelli relativi a:
1. l’acquisto del farmaco;
2. il monitoraggio del farmaco;
3. il trattamento degli eventi avversi (ematologici e non);
4. le cure aggiuntive per il più lungo periodo di vita per i pazienti trattati con topotecan.
Le risorse non reperite nel trial sono state stimate attraverso un panel di esperti.
La ditta ha quindi stimato un ICER=£21.878/LYG e ICER=£26.833/QALY. I risultati trovati sono sensibili
al metodo di stima delle utilità, ai costi di gestione della terapia e alla valorizzazione degli eventi avversi.
Il Gruppo di lavoro per la valutazione delle tecnologie sanitarie del NICE (ERG), ha sviluppato un modello
di sopravvivenza a tre stadi. Il Base-case era relativo al confronto tra topotecan orale vs BSC. Inoltre ha
proposto un’analisi tra il topotecan intravenoso vs BSC (con un confronto indiretto sui dati di efficacia) e il
topotecan orale vs intravenoso. Queste analisi aggiuntive sul topotecan endovenoso sono state sviluppate
in quanto le differenze trovate sulla sopravvivenza totale tra topotecan orale vs intravenoso non sono
statisticamente significative.
L’orizzonte
temporale
considerato
in
queste
analisi
è
stato
5
anni.
Il nuovo modello ha utilizzato stime di sopravvivenza con Kaplan-Meier, pubblicate in letteratura e ha
estrapolato da queste, attraverso la funzione di sopravvivenza logistica, le curve di sopravvivenza. Inoltre
è stata utilizzata una funzione esponenziale, non essendoci stime presenti con Kaplan-Meier, per calcolare
i tempo di progressione media della malattia.
Il gruppo ha inoltre rivisto i dati relativi alla qualità della vita stimandone un tasso di riduzione ed
applicandolo a partire da un periodo di sopravvivenza maggiore di 3 mesi.
La stima del consumo delle risorse e la valorizzazione, è stato ricavato dal modello dell’azienda, e dalle
raccomandazioni di un gruppo selezionato di esperti clinici. Inoltre quando i dati risultavano non
sufficientemente dettagliati, i costi sono stati estrapolati dalla letteratura. I costi inoltre sono stati
aggiustati per l’inflazione.
Alla luce di queste modifiche sono stati calcolati:
1. Per il confronto tra topotecan orale vs BSC ICER=£33.851/QALY
2. Per il confronto tra topotecan intravenoso vs BSC ICER=£65.507/QALY
3. Per il confronto tra topotecan orale vs intravenoso ICER=£783.734/QALY.
Le differenze nei due modelli sono relative a:
1. La sopravvivenza media, più alta nel modello del NICE.
2. Il diverso modo in cui sono state stimate le utilità mancanti.
Alla luce di queste l’ICER nel confronto fra topotecan orale vs BSC, varia tra £26.833/QALY nel modello
dell’azienda e £33.851/QALY in quello del gruppo di lavoro del NICE.
La Commissione del NICE ha evidenziato che il modello proposto dall'ERG fosse quello più appropriato.
La Commissione ha considerato un ulteriore opinione (supplementary advice); infatti nonostante l'ICER
sia maggiore di £30.000/QALY qualora si giudichi un trattamento in grado potenzialmente di aumentare
la sopravvivenza, per un gruppo di pazienti non numeroso e con bassa aspettativa di vita il giudizio finale
tiene conto dei seguenti criteri:
1. Un'aspettativa di vita minore ai 24 mesi.
2. Una sopravvivenza addizionale maggiore di 3 mesi in favore del trattamento preso in esame.
3. Un numero ristretto di pazienti eleggibili.
Inoltre le analisi e le stime a sostegno di questo trattamento devono essere sufficientemente robuste.
Questi criteri sono presi in considerazione dal NICE in presenza di un piccolo numero di pazienti eleggibili,
con bassa aspettativa di vita, cui il trattamento può allungare la stessa.
Avendo la popolazione in esame le suddette caratteristiche ed essendo state considerate robuste le
evidenze sulla maggiore sopravvivenza, il NICE ha espresso un parere positivo sul topotecan orale.
Viceversa è stato espresso un parere negativo sul topotecan endovenoso per la cura del tumore a piccole
cellule nei pazienti recidivi.
Per cui il topotecan orale è raccomandato per i pazienti recidivi con tumore al polmone a piccole cellule
qualora non venga considerato appropriato trattare nuovamente con il regime utilizzato in prima linea e
per i quali sia controindicato il trattamento con CAV.
Inoltre il NICE sottolinea che qualora sia possibile trattare con la CAV il topotecan (orale e intravenoso)
non viene raccomandato.
Dalla documentazione economica si evidenzia che qualora fosse possibile trattare i pazienti con la CAV,
questa sarebbe la migliore terapia possibile attualmente presente.
L'agenzia francese HAS [14] ha valutato nel 2006 la formulazione endovenosa e ne raccomanda il
rimborso nonostante sia stato attribuito un livello di miglioramento nel valore terapeutico di grado nullo
(ASMR livello V*). La successiva valutazione, a seguito della commercializzazione della formulazione
orale, ha introdotto anche quest'ultima al rimborso, attribuendole un livello di miglioramento del grado
terapeutico di grado IV* rispetto alle sole cure palliative.
*Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal farmaco su una scala da I, in caso di beneficio
significativo, a V in caso di assenza di miglioramento.
Referenza
SMC [14]
SMC [14]
NICE [2]
Metodologia/
tipo di analisi
Analisi costoefficacia e costoutilità, analisi di
sensibilità
Analisi costoutilità, analisi di
sensibilità
Analisi costoutilità
Confronti
topotecan
ev vs BSC
topotecan
capsule vs
BSC
topotecan
capsule vs
BSC nel
base case
Inoltre:
topotecan
ev vs BSC
topotecan
capsule vs
topotecan
ev
Nazione
Scozia
Scozia
Inghilterra
Galles
Pazienti /time
horizon
Pazienti con SCLC
recidivante,
candidabili a
chemioterapia di
seconda linea ma
non trattabili con
regime a base di
antracicline per
problemi
cardiovascolari.
Pazienti con SCLC
recidivante, non
candidabili a
chemioterapia per
via endovenosa ma
che possono
ricevere il miglior
trattamento di
supporto
Time horizon:
lifetime
Pazienti con SCLC
recidivante, non
candidabili a
chemioterapia per
via endovenosa ma
che possono
ricevere il miglior
trattamento di
supporto
36 settimane in
analisi azienda
5 anni in analisi
NICE
Punto
di
vista
SSN
SSN
SSN e
Servizi
Sociali
Misura
efficaci
a
LYG e
QALY
QALY
QALY
Misura
di costo
costi
diretti
sanitari
Risultati
topotecan ev permette un
guadagno di 0,267 LYG vs BSC
ICER (topotecan vs BSC) di
£21.582 per QALY e di £19.433
per LYG.
SMC ha dato una valutazione
negativa.
costi
diretti
sanitari
Costo incrementale di £ 5.671
per paziente con topotecan e
guadagno di 0,211 QALY.
ICER di £26.833 per QALY con
topotecan vs BSC
L'analisi di sensibilità indica un
60% di probabilità che
topotecan risulti costo-efficace
con una willness to pay di
£30.000
SMC ha dato una valutazione
positiva.
costi
diretti
sanitari e
di
assistenz
a
topotecan orale vs BSC:
ICER=£33.851/QALY.
Topotecan orale viene
comunque raccomandato in
quanto la popolazione eleggibile
è piccola, ha una bassa
aspettativa di vita ≤24 mesi e il
farmaco garantisce un
incremento di sopravvivenza
superiore ai 3 mesi e i pazienti
non possono essere trattati con
CAV o ritrattati con la terapia di
1° linea.
Topotecan ev non è viceversa
raccomandato.
Analisi economiche
Non sono presenti analisi farmacoeconomiche pubblicate.
Popolazione target
Il topotecan è stato registrato per i pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante
per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea.
Non è stato possibile reperire il numero preciso di pazienti, per cui sono state considerate le stime
presenti nei report del NICE e del HAS.
Il NICE, per una popolazione di circa 53 milioni di abitanti (Inghilterra e Galles), stima un numero di
pazienti eleggibili di circa 800 – 1.600, ma ristringendo, ulteriormente l’indicazione terapeutica a quei
pazienti che non possono utilizzare la terapia con CAV. Nel report non vengono dati particolari chiarimenti
sui calcoli attraverso i quali si sia arrivati a questo range, pertanto non sembra particolarmente utili ai fini
della stima per il Veneto.
HAS invece, entra sicuramente maggiormente nel dettaglio di come è stata stimata la popolazione
eleggibile; infatti su una popolazione francese di circa 61 milioni di abitanti si stimano da letteratura,
circa 27.500 casi annui incidenti per il carcinoma al polmone, con una percentuale di quella a piccola
cellule variabile tra il 15% e il 20%. Di questi si stima che tra 1/3 e 1/4 saranno candidati alla seconda
linea e pertanto la popolazione eleggibile dovrebbe essere compresa tra le 1.000 e le 1.800 unità per
anno.
Al fine di trovare un range di pazienti eleggibili in Veneto, che fosse il più verosimile possibile si è
proceduto seguendo lo schema proposto da HAS.
Pertanto per un’incidenza di carcinoma polmonare in Veneto pari a n=2.647 (www.tumori.net) nuovi
casi,si è ipotizzato che:
1. Con una percentuale di tumori a piccole cellule pari al 15%, n=397 circa, la popolazione eleggibile
potrebbe variare tra:
a. n=99 nel caso si assuma che 1/4 siano trattabili in seconda linea.
b. n=132 nel caso si assuma che 1/3 siano trattabili con la seconda linea.
2. Con una percentuale di tumori a piccole cellule pari al 20%, n=529 circa, la popolazione eleggibile
potrebbe variare tra:
a. n=132 nel caso si assuma che 1/4 siano trattabili in seconda linea.
b. n=176 nel caso si assuma che 1/3 siano trattabili in seconda linea.
Si stima pertanto che la popolazione potenzialmente eleggibile l’anno, potrebbe essere compresa tra circa
i 99 e i 176 pazienti.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo della terapia con topotecan ev è superiore rispetto alla formulazione orale di topotecan. La
terapia con topotecan, sia per via endovenosa che orale, è notevolmente superiore rispetto alla terapia
con la triplice associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (utilizzata come comparator nel
primo studio clinico [7]).
Principio
attivo
Dosaggio
Costo
all'ospedal
e per ciclo
di terapia
Costo
all'ospedale
per numero
medio di 4
cicli
Spreco
di
farmac
o per
ciclo
topotecan
ev
1.5mg/m2/die per 5 gg
consecutivi ogni 21 gg
€ 1.118*
€ 4.472
€ 363
topotecan
cps
2.3mg/m2/die per 5 gg
consecutivi ogni 21 gg
€ 775*
€ 3.098
---
ciclofosfamide
1.000mg/m2doxorubicina
CAV
€ 70#
€ 281
45mg/m2vicristina 2 mg
somministrate al gg 1 ogni
21 gg
* prezzo ex-factory iva esclusa, fornito da ditta produttrice (listino gennaio 2010)
Note
Per il calcolo del dosaggio
è stata considerata una
superficie corporea di
1,8m2 da cui risulta la
somministrazione di 2,7mg
di farmaco per paziente al
gg. Ipotizzando di non
recuperare il disavanzo
della fiala si sprecano
quindi 1,3 mg di farmaco
per somministrazione.
Per il calcolo del dosaggio
è stata considerata una
superficie corporea di
1,8m2.
Per il calcolo del dosaggio
è stata considerata una
superficie corporea di
1,8m2.
# il costo della terapia è stato calcolato sommando i costi dei tre farmaci al dosaggio indicato, per doxorubicina e
vincristina il prezzo è al 50% iva esclusa (da banca dati Farmadati, gennaio 2010), per ciclofosfamide il prezzo è exfactory (fornito da ditta produttrice, listino gennaio 2010)
Bibliografia
1. www.registrotumori.it (accesso del 26/03/2010
2. NICE technology appraisal guidance: topotecan for the treatment of relapsed small cell lung cancer
(www.nice.org.uk, accesso del 26/03/2010)
3. Scientific discussion HYCATMIN. EMEA/H/C/123/II/34 (www.emea.europa.eu, accesso del
26/03/2010)
4. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
5. www.nccn.org (accesso del 26/03/2010)
6. Crin&ograve; L. et al, linee guida AIOM &quot;Neoplasie polmonari&quot; 2009
7. O'Brien M. et al, J Clin Oncol 2006; 24:5441-5447
8. von Pawel J. et al, J Clin Oncol 1999; 17(2):658-667
9. Eckardt J.R. et al, J Clin Oncol 2007; 25:2086-2092
10. von Pawel J. et al, J Clin Oncol 2001; 19(6): 1743-1749
11. www.agenziafarmaco.it (accesso del 26/03/2010)
12. www.clinicaltrials.gov (accesso del 26/03/2010)
13. www.scottishmedicines.org.uk (accesso del 26/03/2010
14. www.has-sante.fr (accesso del 26/03/2010)
SINTESI
Inquadramento della patologia
Il cancro al polmone è una delle neoplasie più frequenti, nel periodo 1998-2002 è risultato al 3° posto in
termini di frequenza fra le neoplasie diagnosticate nel sesso maschile (14,2% di tutti i tumori), mentre è
risultato al 4° posto per il sesso femminile (4,6% di tutti i tumori).
Il tumore del polmone ha rappresentato la prima fra le cause di morte tumorali in termini di frequenza fra
i maschi e la seconda fra le femmine. Le stime per l’Italia indicano 30.384 nuovi casi incidenti ogni anno
fra i maschi e 6.784 fra le femmine; per quanto riguarda la mortalità, nel 2002 si sono verificati 25.639
decessi fra i maschi e 6.495 fra le femmine.
La morfologia a piccole cellule rappresenta circa il 14% dei casi di tumore al polmone ed ha una prognosi
sfavorevole, con una sopravvivenza a lungo termine del 5%. La maggior parte dei pazienti presenta
metastasi diffuse già al momento della diagnosi. Le evidenze cliniche dimostrano che i pazienti con
carcinoma polmonare a piccole cellule dovrebbero essere trattati con un adeguato regime chemioterapico
sin dal momento in cui si presenta la malattia (cisplatino/carboplatino in associazione ad etoposode o
all'associazione ciclofosfamide/doxorubicina e vincristina) e si dovrebbe considerare l'ipotesi di una nuova
chemioterapia in caso di ricadute. Una minoranza di pazienti presentano un Performance Status adeguato
ed un tempo alla progressione abbastanza lungo dalla chemioterapia di prima linea da essere considerati
eleggibili per un nuovo trattamento con il regime di prima linea, la maggior parte dei pazienti necessitano
invece di una terapia alternativa.
Caratteristiche del prodotto
L’attività antitumorale di topotecan comporta l’inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente
coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella
di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del
complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del
processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è
l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.
Nell'indicazione tumore al polmone a piccole cellule recidivante, per la formulazione endovena la dose
raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m² di superficie corporea/die, somministrata per infusione
endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3
settimane tra l’inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione
della malattia. Per la formulazione orale, la dose raccomandata di topotecan capsule è di 2,3 mg/m² di
superficie corporea/die, somministrata per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l’inizio
di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida NCCN per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule (V. 1. 2010)
raccomandano per la terapia di seconda linea le seguenti strategie terapeutiche:
in caso di recidive entro 2-3 mesi dalla terapia di prima linea e performance status 0-2: ifosfamide,
paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, topotecan (livello di raccomandazione IIA)
-
in caso di recidive che si presentano dopo 2-3 mesi ma prima dei 6 mesi: topotecan (livello 1 di
raccomandazione), irinotecan, l'associazione di ciclofosfamide/ doxorubicina e vincristina (CAV),
gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposide orale, vinorelbina.
in caso di recidive che si presentano dopo i 6 mesi dalla terapia di prima linea: continuare col regime
di prima linea.
Le linee guida AIOM aggiornate a novembre 2009 [6] affermano che i fattori predittivi di risposta al
trattamento di seconda linea sono legati al tempo di comparsa della recidiva rispetto al termine del
trattamento di prima linea, alla risposta al trattamento precedente ed al tipo di terapia utilizzata durante
la fase di induzione. Qualora l’intervallo libero da progressione sia superiore ai 6 mesi è possibile
riutilizzare lo schema impiegato nel trattamento di induzione. Nei soggetti refrattari (con intervallo libero
da malattia minore di 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare schemi contenenti platino/derivati o alchilanti
e antracicline qualora non impiegati in prima linea. Nei soggetti sensibili (con intervallo libero da malattia
superiore ai 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare farmaci di terza generazione fra cui il topotecan per il
miglioramento sintomatologico ottenibile.
Trattamenti alternativi
Secondo il parere dei clinici nei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (con
ricaduta entro 3 mesi dal termine della terapia di prima linea) o refrattario (non rispondente a terapia di
prima linea) non sono presenti trattamenti alternativi, in quanto topotecan risulta essere l'unico farmaco
registrato in Italia con questa indicazione. Per i pazienti sensibili a terapia di prima linea (con ricadute
dopo 3 mesi dalla fine del trattamento) si consiglia il ricorso al regime di prima linea.
Dati di efficacia
L'iter registrativo di topotecan nell'indicazione in esame ha visto prima la registrazione della formulazione
endovena e successivamente, a seguito della dimostrazione di equivalenza tra la formulazione orale e
quella endovena, è stata registrata la formulazione orale. La formulazione ev non sembra aver dimostrato
alcun vantaggio rispetto alla terapia standard (l'associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e
vincristina), mentre la formulazione orale si è dimostrata superiore alla BSC in quei pazienti che non
erano candidabili a ricevere una chemioterapia di seconda linea per via ev, anche se non sono del tutto
chiari i criteri utilizzati per definire questi pazienti. Gli studi che hanno confrontato la formulazione orale
con quella endovena hanno presentato risultati contrastanti: nel primo studio di fase III non è stata
dimostrata la non-inferiorità della formulazione os a quella ev, mentre dal secondo studio di fase II la
formulazione orale sembra più efficace rispetto a quella endovena.
Dati di sicurezza
L'evento avverso registrato con più frequenza, sia per la formulazione orale che per quella endovena, è
stato la mielosoppressione (soprattutto la neutropenia). L'incidenza di neutropenia di grado 3/4 è stata
inferiore nei pazienti trattati con topotecan orale (73.2%), rispetto a quelli trattati con la formulazione ev
(87.7%). Tuttavia le complicazioni associate alla neutropenia, quali febbre, infezioni o sepsi, hanno avuto
un'incidenza simile in entrambi i gruppi. L'incidenza di anemia e trombocitopenia è stata simile nei
pazienti trattati con topotecan orale o endovena. Nello studio di confronto con CAV è stata registrata un
incidenza simile di pazienti con mielosoppressione tra i due gruppi di trattamento e il tasso di decessi
dovuti a tossicità di tipo ematologico è stata del 3,9% nei pazienti trattati con topotecan e del 1,9% nei
pazienti trattati con il regime CAV. Nello studio di confronto tra la formulazione orale e quella endovena di
topotecan i decessi a seguito di tossicità ematologica sono stati rispettivamente il 2,6% e il 1,3%. Nello
studio che confrontava topotecan orale a terapia di supporto sono stati registrati il 4,3% di decessi tra i
pazienti trattati con topotecan come conseguenza della mielosoppressione.
Gli eventi avversi di tipo non ematologico che sono stati registrati più frequentemente a seguito del
trattamento con topotecan ev nei pazienti con SCLC sono stati: nausea, alopecia e vomito, seguiti da
astenia, dispnea e fatica. In generale il 94% dei pazienti trattati con topotecan ev ha fatto esperienza di
almeno un evento avverso non ematologico e il 54% ha riportato eventi avversi di grado 3/4. Per quanto
riguarda il confronto tra la formulazione orale e quella endovena, le percentuali risultano simili e dallo
studio di confronto si sono registrati eventi avversi nel 90,2% dei pazienti trattati con la formulazione
orale e nel 90,1% dei pazienti trattati con la formulazione endovenosa. Questi eventi avversi sono stati
quasi tutti di grado medio o moderato.
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicine Consortium del 2007 non raccomanda l'utilizzo di topotecan ev nel
trattamento del SCLC recidivante in pazienti non ricandidabili al trattamento di prima linea. Topotecan
non era ancora disponibile in commercio nella formulazione orale e l'agenzia conclude che il farmaco
presenta un rapporto costo-beneficio sfavorevole e per questo motivo ne esclude la rimborsabilità.
Con un successivo report del 2009 relativo alla formulazione orale di topotecan, l'agenzia scozzese ha
acconsentito al rimborso del farmaco, limitandone l'utilizzo a quei pazienti per i quali non è raccomandato
un trattamento chemioterapico per via endovenosa che possono tuttavia ricevere la miglior terapia di
supporto.
L'agenzia francese HAS ha valutato nel 2006 la formulazione endovenosa e ne raccomanda il rimborso
nonostante sia stato attribuito un livello di miglioramento nel valore terapeutico di grado nullo (ASMR
livello V). La successiva valutazione, a seguito della commercializzazione della formulazione orale, ha
introdotto anche quest'ultima al rimborso, attribuendole un livello di miglioramento del grado terapeutico
di grado IV* rispetto alle sole cure palliative.
Il NICE nel novembre del 2009 ha pubblicato un report relativo a l'utilizzo di topotecan nel trattamento
del SCLC recidivante. L'utilizzo di topotecan endovena non viene raccomandato dal NICE, mentre la
formulazione orale viene raccomandata solo per quei pazienti per i quali non sarebbe appropriato un ritrattamento con il regime di prima linea e per i quali è controindicata l'associazione di ciclofosfamide,
doxorubicina e vincristina. Il parere è stato positivo nonostante la terapia non sembrasse Costo-Efficace
perché si considerava un gruppo molto ristretto di pazienti, con una sopravvivenza inferiore ai 24 e per i
quali l'utilizzo di topotecan garantiva una sopravvivenza aggiuntiva maggiore di 3 mesi rispetto
all'alternativa.
Analisi economiche
Non sono presenti analisi farmacoeconomiche pubblicate.
Popolazione target
Non essendo presente in letteratura, alcun documento epidemiologico che permetta di individuare
chiaramente il numero di pazienti potenzialmente eleggibili in Veneto con il topotecan, cioè i pazienti
affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un
ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea, sulla base di quanto riportato nel report di
HTA francese di HAS, e di un numero di casi incidenti di carcinoma polmonare per il Veneto di 2.647
l'anno, si è stimata una popolazione eleggibile compresa tra i 99 e i 176 pazienti.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo della terapia con topotecan ev (4.470€) è superiore rispetto alla formulazione orale di topotecan
(3.098€). La terapia con topotecan, sia per via endovenosa che orale, è notevolmente superiore rispetto
alla terapia con la triplice associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (281€).
15.