recente review sull`HPV-9
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HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI Ig. Sanità Pubbl. 2015; 71: 631-652 Politiche vaccinali HPV-9 e prevenzione dei tumori HPV correlati: stato dell’arte, potenziali benefici e problemi aperti Luciano Mariani*, Paolo Bonanni**, Paolo Castiglia***, Giampietro Chiamenti°, Giorgio Conforti°°, Michele Conversano °°°, Giancarlo Icardi^, Tommasa Maio ^^, Francesco Mennini^^^, Rosa Prato§, Silvestro Scotti§§, Carlo Signorelli§§§, Gian Vincenzo Zuccotti# HPV-UNIT, Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Dipartimento di Scienze della Salute - Università di Firenze *** Struttura di Igiene e Medicina Preventiva, Dipartimento di Scienze Biomediche, Università AOU di Sassari ° Federazione Italiana Medici Pediatri (FIMP) °° Federazione Italiana Medici Pediatri (FIMP) ° ° ° Dipartimento di Prevenzione - ASL di Taranto ^ Dipartimento di Scienze della Salute-Univ. Genova; IRCCS S. Martino-IST Genova ^^ FIMMG, Federazione Italiana Medici di Medicina Generale ^^^ Research Director, Centre for Economic Evaluation and HTA (EEHTA). University of Rome Tor Vergata § Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi di Foggia §§ FIMMG, Federazione Italiana Medici di Medicina Generale §§§ Dipartimento di Scienze Biomediche, Biotecnologiche e Traslazionali (S.Bi.Bi.T), Università degli Studi di Parma # Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Milano, Ospedale dei Bambini V. Buzzi * ** Parole chiave HPV-9, Vaccinazione anti-HPV, Patologie HPV-correlate. Riassunto I vaccini anti-HPV attualmente in commercio in Italia (bivalente contro HPV 16-18 e quadrivalente contro HPV 6,11,16,18) sono uno straordinario strumento di prevenzione primaria delle patologie HPV correlate ed in primis del cancro della cervice uterina. Sebbene l’implementazione nei programmi organizzati dei due vaccini si sia già tradotto (per alcuni end-point) in conferma dell’efficacia clinica, rimane comunque esclusa dalla copertura una quota rilevante di patologia legata agli altri genotipi di HPV. Il nuovo vaccino nonavalente (HPV9), di imminente commercializzazione, rappresenta un’evoluzione del quadrivalente, alla cui composizione sono aggiunti cinque genotipi virali ad alto-rischio (HPV 31,33,45,52,58). L’elevata efficacia clinico-immunologica nei trial sperimentali nei confronti dei nuovi genotipi (>96% per CIN2+), e l’equivalenza immunogenica nei confronti dei quattro già presenti nel precedente vaccino, renderebbero l’utilizzo di HPV9 uno strumento in grado di controllare in modo ancor più efficace le patologie da HPV. Le potenzialità del nuovo vaccino sono legate alla riduzione del burden dei tumori da HPV dal 2 al 20% secondo la sede anatomica, con i maggiori vantaggi per il cancro cervicale, vulvo-vaginale, penieno e Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 631 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI benefici più limitati per i tumori anali. Ma i potenziali benefici potrebbero essere legati anche alla riduzione di incidenza delle lesioni preneoplastiche genitali, in particolare della cervice uterina (CIN2-3), così spesso causa di estenuanti e costose procedure diagnosticoterapeutiche. Sarà tuttavia necessario, a fronte di questa ampia previsione di beneficio vaccinale, considerare tutte le variabili legate alla sua introduzione nei calendari vaccinali: il prezzo di mercato, la schedula di somministrazione (attualmente in tre dosi) e dati di costo-efficacia. Gli Autori riconoscono al nuovo vaccino (per ora registrato solo negli USA) molte potenzialità nella prevenzione delle patologie HPV correlate. Prevention of HPV cancer related through HPV-9: state of the art, potential benefits and open issues Key words Nonavalent HPV vaccine, HPV vaccination, HPV-related disease. Summary HPV vaccines currently marketed in Italy (bivalent and quadrivalent against HPV 16-18 and HPV and 6,11,16,18 respectively) are an extraordinary tool for the primary prevention of HPV related diseases, particularly of the cervical cancer. Although the implementation of the organized vaccination programs has already translated (for some endpoint) in confirmation of clinical efficacy, remains excluded a significant proportion of the diseases linked to non-vaccine HPV types. The new nonavalent vaccine (HPV9), of impending commercialization, represents an evolution of the quadrivalent, the composition of which are added five high-risk HPV types (HPV 31,33,45,52,58). The high clinical-immunological efficacy in experimental trials against the new genotypes (> 96% for CIN2 +), and the equivalence immunogenic to the four already present in the previous vaccine, will render the use of HPV9 a tool able to control in an even more effective HPV disease. The potential of the new vaccine is linked to the reduction of the HPV cancer burden by 2-20% according to anatomical site, with major benefits for cervical cancer, vulvo-vaginal, penile and more limited benefits for anal tumours. Moreover, the potential benefits could be also linked to the reduction of incidence of pre-neoplastic lesions arising in the lower-genital tract, especially in the cervix (CIN2-3), so often cause lengthy and expensive diagnostic and therapeutic procedures. In the face of this broad provision of benefit from HPV9 vaccine, we have also to consider all the variables related to its introduction in the vaccination calendars: the market price, the schedule of administration (currently in three doses) and data regarding the costeffectiveness. The authors recognize the new vaccine (currently registered only in the US) a lot of potential in the prevention of HPV-related diseases. 1- Introduzione Human Papilloma virus (HPV) è la causa necessaria del carcinoma della cervice uterina, primo tumore riconosciuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come totalmente riconducibile ad una infezione. Esistono oltre 120 genotipi di HPV che infettano la specie umana, un terzo dei quali associato a patologie del tratto anogenitale, sia benigne che maligne. Il genotipo 16 è considerato quello a maggior potenziale oncogeno, responsabile di circa il 50% dei casi di cancro della cervice uterina, ma coinvolto anche nella maggior parte degli altri tumori HPV- 632 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI correlati dell’area genitale ed extra-genitale (vulva, vagina, ano, pene, orofaringe). Segue in ordine di frequenza il genotipo 18, responsabile del 20% circa dei cancri del collo dell’utero (specie gli istotipi ghiandolari) e via di seguito altri tipi virali (HPV 31, 33, 45, 52, 58) associati ad un ulteriore 20%. Infine, i genotipi 6 e 11 sono definiti a basso-rischio e sono responsabili del 90% circa dei condilomi ano-genitali e della papillomatosi laringea ricorrente. Nell’ultimo rapporto dell’American Association for Cancer Research [1] HPV è stato classificato come la seconda causa di cancro dovuto ad agenti infettivi. Infatti, ogni anno si osservano circa 2 milioni di neoplasie da agenti patogeni: al primo posto (con un’attribuzione del 32%) c’è l’Helicobacter Pylori, mentre l’HPV occupa il secondo posto con il 30%. L’Italia è stato il primo Paese Europeo, nel 2007, ad aver pianificato una strategia di vaccinazione per le adolescenti (gratuita e con chiamata attiva nel 12° anno di vita) contro il Papillomavirus umano. Al momento sono disponibili due vaccini per la prevenzione delle infezioni da HPV: uno quadrivalente (HPV4), che protegge dai genotipi HPV 6, 11, 16 e 18 ed uno bivalente (HPV2) che protegge dai genotipi 16 e 18. Dal 2007 ad oggi le acquisizioni in tema di HPV si sono arricchite di nuove conoscenze, in riferimento alle patologie HPV-correlate ed alle potenzialità di applicazione del vaccino. In altre parole, dalla visione di un obiettivo di prevenzione esclusivamente legato al cervicocarcinoma, si è propensi ora a considerare un beneficio vaccinale molto più ampio, allargato alle numerose altre patologie che possono risentire positivamente della protezione vaccinale. Se entrambi i vaccini hanno indicazione per la prevenzione delle lesioni pre-invasive ed invasive del collo dell’utero, della vulva e vagina da HPV 16 e 18, i più recenti dati di efficacia hanno consentito l’indicazione del vaccino quadrivalente per la protezione in entrambi i sessi dalle lesioni preinvasive anali (AIN) da HPV 16 e 18, oltre che dai condilomi ano-genitali. Questo apre, a sua volta, delle rilevanti prospettive di salute pubblica, tanto nella popolazione femminile, quanto in quella maschile. Per entrambi i vaccini l’efficacia rilevata dalle sperimentazioni pre-registrazione nei confronti degli end-point clinici è estremamente elevata, ponendosi ben oltre il 90%. Questo si è tradotto, a condizione di un’elevata adesione alla chiamata vaccinale, in evidenti (benchè ancora preliminari) ricadute cliniche nei programmi organizzati (setting di real-life), come la riduzione della prevalenza dei genotipi vaccinali [2], riduzione dei pap-test patologici [3] e delle CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) di alto-grado [4, 5], nonché abbattimento dei condilomi genitali [6, 7]. Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 633 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI Al di là di questi risultati positivi, e di quanto si acquisirà ulteriormente nel tempo, rimane il fatto che una parte rilevante di patologia genitale pre-invasiva ed invasiva (soprattutto della cervice uterina) non subirà con ogni probabilità significative riduzioni con i vaccini attualmente presenti. Infatti, se è pur vero che con il vaccino quadrivalente, in Australia, nelle donne <21anni di età si è dimostrata una riduzione di circa il 50% delle lesioni pre-cancerose di alto grado del collo dell’utero [5], l’incidenza di CIN correlata ai genotipi non-vaccinali rimane ancora rilevante. Peraltro, come discusso più dettagliatamente al punto 6, l’osservazione di una immunoreazione crociata (cioè indiretta) verso genotipi non contenuti nel vaccino, sembra essere di minore intensità anticorpale ed a carattere transitorio per entrambi i vaccini, con conseguente limitata efficacia verso l’infezione persistente, e pertanto clinicamente di minor rilievo nel tempo [8, 9, 10]. Da qui la necessità di un vaccino multivalente in grado di prevenire l’infezione di un numero ancora più elevato di genotipi di HPV, ampliando l’entità della protezione diretta. Questo è il razionale del vaccino nonavalente (HPV9), sviluppato da Merck, che include oltre i tipi HPV 6, 11, 16 e 18 anche quelli 31, 33, 45, 52 e 58. L’HPV9 è stato approvato in USA dalla FDA (Food and Drug Admnistration) nel dicembre 2014 e raccomandato di recente dall’ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) [11]. Questo nuovo vaccino, che ha ricevuto il parere positivo del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’European Medicines Agency il 27 marzo 2015, ha un potenziale di prevenzione intorno al 90% dei cancri della cervice uterina (rispetto al 70% circa degli attuali vaccini), circa l’80% delle lesioni precancerose di alto grado del collo dell’utero (CIN2-3) e il 50% di quelle di basso-grado (CIN1). Tra le ricadute positive di un vaccino così ampiamente protettivo si potrà ipotizzare (una volta a pieno regìme e su adeguate coperture vaccinali) anche una rivalutazione dei programmi di screening, con riduzione dei round ed ulteriore allungamento degli intervalli, con evidenti ripercussioni positive sui costi della sanità pubblica. Il gruppo multidisciplinare di esperti che compone il presente Board Scientifico ha come obiettivo quello di discutere il possibile impatto che avrà, sulla base delle evidenze di efficacia ad oggi disponibili, il vaccino nonavalente in un contesto europeo, ma soprattutto in quello italiano, riguardo alla prevenzione delle lesioni HPV-correlate. 634 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI 2- Epidemiologia dell’HPV a) Il Burden delle malattie HPV-correlate La maggior parte dei dati attendibili sull’entità mondiale delle malattie da HPV riguardano i Paesi industrializzati. Grazie alla registrazione dell’83% dei casi di cancro, per l’Europa sono disponibili informazioni dettagliate in tema di patologie da papillomavirus, in particolare sull’incidenza annuale di circa 80.000 nuovi casi di cancro HPV-correlati [12]. Il cancro del collo dell’utero è il più rappresentato, con 55.000 - 60.000 casi per anno, seguito dai tumori orofaringei (circa 14.000 casi per anno), anali, vulvari e vaginali. Il cancro del pene, associato all’HPV, è quello meno frequente nell’insieme dei tumori HPV correlati, ma presenta comunque un notevole impatto di circa 1.306 casi per anno, come illustrato nella Figura 1 [13, 14]. L’incidenza dei tumori HPV correlati è in crescita. L’incidenza del cancro anale è aumentata nel corso degli ultimi decenni [15, 16, 17, 18] in entrambi i sessi, a prescindere dall’età. Per il cancro dell’orofaringe si è verificato, in alcuni Paesi Europei, un forte aumento dei casi HPV associati [19, 20] soprattutto nei maschi. Questo incremento è più evidente nei Paesi industrializzati [21, 22] e nelle coorti di nascita più giovani [23] ed è probabilmente legato ai cambiamenti nel comportamento sessuale. Figura 1- Distribuzione della patologia HPV-correlata in Europa, suddivisa per sede e genere [13, 14] Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 635 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI In termini economici, un burden ancora più rilevante rispetto ai cancri HPVcorrelati, è determinato dalle lesioni pre-tumorali. In Europa, l’onere economico delle lesioni cervicali pre-neoplastiche (sia di alto, che di basso grado), è di circa 60 volte maggiore rispetto a quello dei tumori, rispecchiando la diffusione ed efficacia dei programmi di screening [24]. Sebbene i condilomi genitali siano una patologia benigna, sono altamente trasmissibili e recidivanti, rappresentando quindi un importante onere aggiuntivo sia da una prospettiva medica, che socio-economica [24, 25]. Studi condotti nei Paesi Nordici [26, 27] indicano, sulla base di dati auto-riferiti, che il 10% circa dei 18-45enni ha avuto un episodio di condilomatosi. Il picco d’incidenza si verifica tra i 15-25 anni e nelle donne si osserva in leggero anticipo [28]; la prevalenza di condilomi genitali esterni in Italia, secondo un sistema di sorveglianza distribuito sul territorio [60], è stimata intorno a 3.8/1000 [29]. Infine, anche se molto rara, va citata la papillomatosi respiratoria ricorrente (JORRP), causata dai tipi HPV 6 e 11. Il tasso di incidenza della JORRP è di circa 0,5 per 100.000 nascite [30, 31, 32, 33, 34]. Se la madre è affetta da condilomatosi genitale, il rischio relativo di sviluppare JORRP è aumentato di 200 - 250 volte [33], indicandola quindi come principale fattore di rischio. b) Genotipi HPV I 45 genotipi di HPV a tropismo mucosale possono essere suddivisi, in relazione alla potenzialità oncogena, in basso ed alto rischio. Le infezioni causate dai primi sono di solito associate allo sviluppo dei condilomi genitali o, in minor misura, a lesioni di basso-grado della cervice uterina. Le infezioni persistenti correlate ai tipi HPV del genere alfa-papillomavirus, il gruppo dei tipi ad alto rischio, sono quelle a maggiore probabilità di sviluppare il cancro del collo dell’utero. I tipi HPV 16, 18, 31,33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82 vengono considerati ad alto rischio, mentre i tipi 26, 53, e 66 sono considerati come probabilmente cancerogeni [35]. I tipi HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 e 58 sono i tipi più comuni che causano il cancro cervicale [36, 37], con un contributo relativo, a livello mondiale, di circa il 90%, come illustrato nella Figura 2. Avendo a disposizione un vaccino che protegge verso 9 tipi HPV, dobbiamo chiederci quale sarà il vantaggio aggiuntivo rispetto ai vaccini attualmente sul mercato. La risposta deve considerare il tipo di tumore, e si differenzia anche tra tumori e lesioni precancerose [38] in entrambi sessi. 636 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI Figura 2. Attribuzione di HPV per sede di tumore e tipologia di vaccino: HPV4 (6,11,16,18), HPV9 (6,11,16,18, 31,33,35,45,52,58) (Mod. L. Markowitz, ACIP meetings) [http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/meetings-info.html] L’inclusione dei genotipi HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in un nuovo vaccino si traduce, in termini potenziali, in riduzione dell’incidenza dei cancri HPV-correlati tra il 2% ed il 20% (Tabella 1), con i maggiori vantaggi per il cancro del collo dell’utero, della vulva-vagina e del pene, (tra il 10 - 20%); teoricamente più contenuti sono i vantaggi per il cancro anale ed orofaringeo (2 - 5%). Inoltre, l’inclusione dei 5 tipi Tabella 1. Beneficio aggiuntivo del vaccino HPV9 (Mod. L. Markowitz, ACIP meetings) [http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/meetings-info.html] Sede del tumore Cervice uterina Ano Vagina Vulva Pene Testa-Collo: oro-faringe cavità orale Attribuzione ad HPV >99 84 70 40 47 HPV 16 e 18 70 85 65 70 75 HPV 16,18,31, 33,45,52,58 90 90 80 85 85 Plus-valore 36 23 84 84 86 86 +2 +2 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali +20 >5% +20 +15 +10 LXXI.6.2015 • 637 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI aggiuntivi di HPV potrebbe portare ad un’ulteriore copertura del 20% delle lesioni CIN1, del 30% delle CIN2 e CIN3, rispetto all’utilizzo del vaccino quadrivalente [39, 12, 40, 41] come illustrato nella Figura 3. Figura 3. Protezione teorica del vaccino HPV9 rispetto all’HPV4 in relazione alla distribuzione dei genotipi HPV nel cancro della cervice uterina e nelle lesioni cervicali precancerose HPV4 (6,11,16,18), HPV9 (6,11,16,18, 31,33,35,45,52,58) (Mod. L. Markowitz, ACIP meetings) [http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/meetings-info.html] c) Caratteristiche epidemiologiche La prevalenza di HPV DNA nelle donne con citologia normale è globalmente intorno al 10-12%, ma esistono grandi differenze tra i Paesi Europei. Generalmente si descrive una maggiore prevalenza di positività HPV in Europa orientale rispetto al resto del continente [42], come illustrato nella Figura 4. L’ampia variabilità di prevalenza dell’HPV è in parte legata alle differenze di segnalazione, di procedure e degli algoritmi di screening, ma soprattutto ai differenti comportamenti sessuali (età media d’inizio dell’attività sessuale, numero di partner) e carenza di cultura della prevenzione che portano, nel loro insieme, ad un’esposizione precoce nei confronti dell’HPV. 3- Lo screening cervicale I programmi organizzati di screening citologico, laddove implementati sul territorio, sono stati altamente efficaci nella riduzione dell’incidenza e della mortalità per cancro della cervice uterina. In alcuni Paesi Occidentali, tra cui 638 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI Figura 4. Prevalenza di HPV nelle donne con citologia normale (da Bruni L. et al [42]) anche l’Italia, è prevista una riorganizzazione dello screening cervicale alla luce delle potenzialità offerte dall’HPV-DNA test. Il cambiamento atteso è incentrato sulla formulazione di un nuovo algoritmo di screening, caratterizzato dal passaggio dal sistema basato sulla citologia come test primario, ad uno HPV-DNA based. In caso di negatività del test HPV, le donne saranno richiamate a lunghi intervalli (5 anni, rispetto agli attuali 3 anni dello screening citologico); in caso di positività si adotterà la citologia come test di triage per i successivi, eventuali approfondimenti [44]. Il primo Paese Europeo ad aver annunciato questo cambiamento è l’Olanda che, a partire dal 2016, adotterà l’HPV-DNA test dall’età di 30 anni come test primario di screening. Al momento, in Italia, il programma di screening viene proposto ogni tre anni dai 25 ai 64 anni di età, tramite la esecuzione di un Pap-test seguito, in caso di positività, dall’HPV test come triage. Si è in attesa che vengano adottati a livello nazionale, sotto la spinta riformatrice del Gruppo Italiano Screening Cervicocarcinoma (GISCI) e dell’Osservatorio Nazionale Screening (ONS), le Linee-guida e gli algoritmi del nuovo screening molecolare (vedi al riguardo anche il documento Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 639 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI dell’Health Technology Assessment del 2012 [43]). Peraltro, alcune Regioni e realtà territoriali (ASL) hanno già attivato in tal senso degli studi-pilota, utilizzando la determinazione dell’HPV-DNA come test primario. I primi, e ancora preliminari, dati di questi studi confermano da un lato l’alta adesione della popolazione target a questo approccio innovativo, e dall’altro già mostrano alcuni vantaggi di un test molecolare più sensibile di quello citologico. La diminuzione della prevalenza dell’infezione da HPV, grazie a vaccini sempre più efficaci (come il vaccino nonavalente) ed a strategie che estendano le coperture, consentiranno di ottimizzare nel futuro i nuovi test di screening molecolari, realizzando una crescente sinergia tra sistemi di prevenzione primari e secondari. 4- Profilo del vaccino HPV9 Gli studi clinici sono stati disegnati per dimostrare che il vaccino nonavalente soddisfa i seguenti quattro criteri: 1. fornisce un livello di protezione analogo al vaccino quadrivalente contro le infezioni /patologie causate da HPV 6, 11, 16, 18 (non-inferiorità della risposta immunitaria); 2. è efficace contro le infezioni/patologie da HPV 31, 33, 45, 52, 58; 3. mostra una immunogenicità non inferiore nelle adolescenti rispetto alle giovani donne, popolazione dove è stata dimostrata la protezione clinica (immunobridging); 4. ha un profilo di sicurezza/tollerabilità accettabile. I seguenti studi sul vaccino HPV9 sono al momento completati, o sono in via di completamento [45, 46, 47]: • P001 – Studio di efficacia in donne di 16-26 anni su dosaggio, efficacia, immunogenicità e sicurezza. • P002 – Studio di immunobridging e sicurezza in ragazzi e ragazze di 9-15 anni ed in donne di 16-26 anni. • P003 – Studio in corso in uomini e donne di 16-26 anni (n=2.500) sul confronto della risposta immunitaria tra uomini e donne. • P005 – Studio in ragazzi e ragazze di 11-15 anni (n=1.240) sull’uso concomitante con i vaccini Menactra e/o Adacel. • P006 – Studio in femmine di 12-26 anni sulla somministrazione del vaccino 640 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI HPV9 a soggetti che avevano ricevuto precedentemente il vaccino quadrivalente. • P007 – Studio in ragazzi e ragazze di 11-15 anni sulla somministrazione concomitante con Repevax. • P009 – Studio di immunobridging e sicurezza in ragazze di 9-15 anni (n=600) sul confronto tra vaccino quadrivalente e vaccino HPV9. Lo studio principale P001 di fase 3, randomizzato, multicentrico e in doppio cieco, è iniziato nel 2009 in 19 Paesi e in 4 continenti [48]. L’Europa ha contribuito approssimativamente al raggiungimento del 33% della popolazione in studio. Il trial è stato condotto in una popolazione di 14.215 donne fra 16-26 anni di età, randomizzate per ricevere il vaccino HPV9 o HPV4. I risultati di efficacia riguardano la popolazione per protocollo (PPE), definita come naive all’HPV: cioè HPV negativa e con citologia negativa all’inizio dello studio, che ha completato le 3 dosi entro 1 anno, e senza violazioni del protocollo. I principali obiettivi dello studio sono stati quelli di valutare: 1) la non inferiorità del vaccino nonavalente rispetto al vaccino quadrivalente in termini di risposta anticorpale verso i 4 tipi HPV in comune (6,11,16,18); va notato che i dati di efficacia verso questi quattro genotipi non possono essere altrimenti dedotti, non essendoci un gruppo di controllo (placebo). 2) l’efficacia del vaccino nonavalente verso i tipi HPV 31,33, 45, 52, 58 rispetto al quadrivalente; 3) la sicurezza e tollerabilità del vaccino nonavalente. Alcuni dei risultati ottenuti dallo studio P001 sono stati oggetto di recente pubblicazione [48]. I dati salienti che emergono dal trial internazionale sono i seguenti: 1. è dimostrata la non-inferiorità della risposta immunitaria per tutti e quatto i genotipi in comune con il quadrivalente; 2. è documentata una protezione nella popolazione PPE (donne negative per sierologia e PCR) verso i nuovi genotipi (31,33,45,52,58): 96.7% per CIN2+ (neoplasia intraepiteliale cervicale), VIN2+ (neoplasia intraepiteliale vulvare), VAIN2+ (neoplasia intraepiteliale vaginale) e 96% verso l’infezione persistente a 6 e 12 mesi; 3. la protezione nel gruppo ITT (intention-to-treat) è sovrapponibile tra i due Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 641 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI vaccini (HPV4 e HPV9), probabilmente a causa di un’elevata presenza nello studio di donne già infette con i genotipi vaccinali al momento della vaccinazione; 4. è presente un aumento degli eventi avversi nel sito di iniezione del vaccino HPV9 (90.7% vs 84.9%). L’impatto sulla citologia anormale (ASCUS o più grave) varia tra il 90,8% ed il 97,2% per ogni tipo di HPV, con una media di 92,6%. Al fine di poter utilizzare il vaccino nei ragazzi fra 9 e 15 anni di età, lo studio P002 [51] è stato disegnato per valutare l’immunogenicità ed immunobridging in ragazzi (maschi e femmine) di 9-15 anni in relazione alle ragazze di 16-26 anni di età, per le quali si hanno i dati di efficacia clinica. La non-inferiorità è stata dimostrata per tutti i nuovi tipi, con una sieroconversione del 99% dei soggetti. Inoltre, una robusta risposta immunitaria è stata rilevata sia nei ragazzi, che nelle ragazze, rispetto alle donne adulte. Questi dati sono a sostegno dei risultati di efficacia di bridging dalle donne adulte ai ragazzi e ragazze di 9-15 anni. I risultati in termini di sicurezza sono disponibili per tutti coloro che hanno ricevuto almeno una dose di HPV9, per un totale di oltre 13.000 soggetti [52]. Il vaccino nona valente è stato generalmente ben tollerato, con più reazioni locali (dolore, febbre, prurito, etc) rispetto al quadrivalente, in linea con quanto atteso, in quanto presenta una maggiore quantità di proteine e di adiuvante. 5- I potenziali benefici dall’HPV9 a) Femmine preadolescenti e giovani adulte Vista la distribuzione globale dei genotipi HPV, la vaccinazione delle donne preadolescenti con HPV9, piuttosto che con il quadrivalente o il bivalente, fa ipotizzare una significativa maggior riduzione del burden delle malattie da HPV. Vista l’elevata efficacia osservata negli studi clinici, il vantaggio supplementare dovrebbe essere proporzionato alla copertura (percentuale di causa attribuibile) dei genotipi aggiuntivi. Come sopra descritto, la protezione aggiuntiva varia in relazione alla sede della neoplasia: 2-5% per i tumori orofaringei e anali, 15-20% per gli altri tumori HPV correlati, tra cui il cancro del collo dell’utero [41]. Questo vantaggio non è limitato ai casi di cancro invasivo, ma si estende anche alle lesioni 642 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI precancerose: il 20% delle CIN1 e il 30% delle CIN2 e CIN3. Analogamente, per la combinazione di VAIN2 e VIN2 è stato osservato un sovra-beneficio del 17,5%, mentre per AIN i dati non sono ancora disponibili (non essendoci registri nazionali, né programmi di prevenzione). A sua volta, la riduzione di incidenza delle lesioni pre-tumorali genitali (oltre a condizionare effetti positivi sui programmi di screening) si potrà tradurre in contrazione degli interventi medici (accertamenti diagnostici e trattamenti terapeutici), riduzione della spesa sanitaria e minor aggravio psicologico per le pazienti. b) La vaccinazione nei ragazzi in un contesto di offerta universale La comunicazione riguardo i vaccini HPV si è tradizionalmente focalizzata sulla prevenzione del cancro cervicale ed i vaccini sono stati quindi percepiti come esclusivi per la popolazione femminile. Tuttavia, come già sottolineato, vi è un importante burden da HPV che colpisce anche gli uomini. Questo include i condilomi genitali, il cancro anale ed i suoi precursori, nonché alcuni tumori della testa-collo, soprattutto cancro orofaringeo da HPV [23]. Sebbene i vaccini HPV non siano al momento indicati per la prevenzione dei cancri testa-collo, un effetto protettivo può essere ragionevolmente presunto in considerazione del medesimo meccanismo etio-patogenetico [45]. Oltre al ruolo che esercita il maschio nella dinamica della trasmissione della malattia, va ricordato come la mancanza di procedure di screening per le patologie HPV-correlate nel maschio (soprattutto per il cancro anale) rafforzino l’opzione della vaccinazione universale [61]. È atteso che la vaccinazione monogenere HPV, purchè con elevata adesione ai programmi organizzati, possa comportare la protezione dell’altro sesso (herdimmunity). Questo beneficio addizionale è stato dimostrato in Australia per i condilomi genitali [53]. In presenza di elevata adesione vaccinale nella popolazione femminile, gli uomini eterosessuali sono stati parzialmente protetti dai condilomi genitali, mentre non è stata osservata analoga protezione nei maschi omosessuali (MSM), o nelle donne oltre i 30 anni. Tuttavia, lo stesso effetto positivo sugli uomini eterosessuali non è stato osservato in Danimarca, con una copertura vaccinale superiore all’85%, e a dispetto della drastica riduzione di condilomi genitali nelle giovani donne vaccinate [54]. Pertanto, il ruolo dell’herd immunity rimane ancora da identificare con esattezza, anche alla luce delle differenti dinamiche del comportamento sessuale e trasmissione dell’infezione. A questo va inoltre aggiunta che le vaccinazioni monogenere nel loro insieme Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 643 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI (vedi l’esempio dalla fase iniziale di vaccinazione contro la rosolia in UK) mostrano uno scarso beneficio per la collettività [55]. c) La vaccinazione nelle donne adulte (dai 25 anni in poi) Al momento si è ben consapevoli che i maggiori benefici correlati alla vaccinazione HPV sono legati all’adesione ai programmi universali nelle 12enni. Tuttavia, al di fuori dell’alveo degli interventi di salute pubblica, si avverte la necessità di capire quali sono gli spazi di utilizzo ed i benefici della vaccinazione individuale in età adulta. In quest’ultima tipologia di erogazione vaccinale il ruolo del ginecologo diventerebbe prevalente (mentre è semplicemente consultoriale nei programmi organizzati, cioè come fonte di informazione per l’utenza), trovando anche il razionale (se pur esiste) di una protezione vaccinale adiuvante post-terapia. Sono in fase di progettazione alcuni studi per valutare se le donne adulte (25-45 anni), HPV-DNA negative, possano beneficiare della vaccinazione. Nel gruppo d’età adulta (fino a 45-50 anni), è stata già dimostrata un’efficacia vaccinale molto alta per entrambi i vaccini (bi/quadrivalente [58, 59]), in gran parte paragonabile a quella delle giovani donne appartenenti al gruppo delle naive per-protocol. Il vaccino HPV9 potrebbe, pertanto, dare un’ulteriore opportunità alle donne di questo gruppo di età, poichè i sierotipi 31, 33, 52 e 58 sono maggiormente prevalenti nei tumori che compaiono nelle donne meno giovani. Un altro aspetto che non è stato completamente valutato è la possibilità di vaccinare le donne dopo il trattamento per lesioni cervicali, come un mezzo per prevenire le recidive. Le indicazioni preliminari dell’effetto della vaccinazione (prima del trattamento) sulle recidive possono essere dedotte da una analisi retrospettiva delle donne sottoposte a terapia cervicale conservativa o alle quali è stata diagnosticata la patologia vulvo-vaginale negli studi pre-registrazione del vaccino quadrivalente (FUTURE I-II). In queste donne, dopo l’intervento chirurgico al collo dell’utero, è stato dimostrato che la somministrazione del vaccino quadrivalente HPV, rispetto al placebo, ha ridotto l’incidenza delle recidive del 46% (intervallo di confidenza 95%: 22%-63%) e delle lesioni cervicali di alto grado del 65% (intervallo di confidenza 95%: 20%-86%) [56]. In uno studio condotto in Corea si è valutata l’efficacia protettiva del vaccino HPV-4 in pazienti di età compresa tra i 20 ed i 45 anni, sottoposte ad un trattamento chirurgico per CIN2-3. La vaccinazione ha significativamente ridotto le recidive 644 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI nelle pazienti con lesioni dovute ai tipi HPV, presenti nel vaccino. Il gruppo di controllo non vaccinato ha mostrato un tasso significativamente più elevato di recidiva rispetto al gruppo vaccinato (8,5% e 2,5%, rispettivamente; p <0,05), mentre non si è verificata alcuna differenza statisticamente significativa nel tasso di recidiva tra le donne vaccinate e non vaccinate, con lesioni dovute ai tipi HPV non presenti nel vaccino (5,4% e 2,5%, rispettivamente; p= 0,257) [57]. Ovviamente, al di là di queste valutazioni preliminari, saranno necessari studi clinici prospettici per stabilire il ruolo preventivo della vaccinazione posttrattamento e l’eventuale plus-valore del vaccino HPV9. 6- Open-questions e criticità In tema di ampliamento di protezione vaccinale, la valutazione della crossreazione (protezione indiretta) espressa dai vaccini HPV di prima generazione sui genotipi non-vaccinali è un problema non marginale e ancora, in parte, irrisolto. La comune origine filogenetica condiziona, all’interno delle due specie virali, A9 (HPV-16,31,33,35,52,58) e A7 (HPV-18,39,45,59,68), analogie immunologiche tali da determinare una cross-reazione anticorpale. Benchè gli studi di efficacia vaccinale non siano stati disegnati a questo specifico scopo, per entrambi i vaccini (HPV2, HPV4) è stata dimostrata una quota di cross-protezione. Rimane tuttavia di difficile comparazione l’efficacia cross-protettiva tra i vaccini, poiché limitata da rilevanti differenze metodologiche fra i due trials (criteri di elegibilità, prevalenza al baseline di HPV, fattori demografici, valutazione delle coinfezioni, metodica di determinazione anticorpale, etc…). Per il vaccino HPV2 è riportata una protezione a 6 mesi dell’infezione HPVpersistente nei confronti di alcuni genotipi non-vaccinali, a cui tuttavia corrisponde (in termini statisticamente significativi, e dopo esclusione delle coinfezioni da HPV 16 e 18) una protezione clinica da CIN2+ da HPV 31, 33 e 45, con minore evocazione anticorpale rispetto ai genotipi vaccinali e, comunque, tendente alla riduzione nel tempo [8,10,49,50, 64]. Analoghe considerazioni possono essere fatte per la immunoreazione crociata indotta dall’HPV4 verso il genotipo 31 [9], anch’essa meno intensa e duratura di quella relativa ai genotipi vaccinali [10]. Peraltro, studi ecologici ci suggeriscono che il raggiungimento dell’eventuale protezione crociata a livello di popolazione [62] sembrerebbe funzione solo di una elevata copertura vaccinale (>60%) e, Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 645 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI comunque, in misura ridotta rispetto ai trials sperimentali sia per il vaccino HPV4 [63] che per l’HPV2 [65]. Infine, non va trascurato che l’evocazione anticorpale crociata deve trovare ancora opportuni riscontri nella schedula vaccinale a due dosi, che a sua volta necessita ancora (probabilmente anche per i genotipi vaccinali)di un attento monitoraggio clinico (66). Pertanto, lo studio della cross-protezione rimane un’area ancora in gran parte da verificare e monitorare, il cui approfondimento si rimanda ad altre occasioni. Va da sé che, alla luce di una tematica così complessa, la protezione diretta dovuta all’inclusione di ulteriori cinque genotipi ad alto-rischio, se e come verrà confermata nel setting di real-life, è destinata a togliere sostanza alla materia del contendere. Una problematica che potrebbe porsi dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del nuovo vaccino in Italia riguarda le modalità e i tempi dell’eventuale introduzione nei calendari vaccinali nazionale e regionali. Al di là del prezzo di acquisto del nuovo vaccino (che è pure una variabile non trascurabile) e dei benefici clinici rispetto a quelli attualmente utilizzati, appare rilevante il fatto che attualmente la schedula di somministrazione prevede, almeno inizialmente, tre dosi mentre i due vaccini attualmente in commercio prevedono entrambi, se somministrati fino a 14 anni, due dosi. A questo proposito va sottolineato che è attualmente in corso uno studio per validare, al di sotto di 15 anni di età, l’utilizzo delle due dosi anche del vaccino nonavalente (67). Conclusioni Il burden delle malattie associate all’HPV è estremamente rilevante, e comprende tumori invasivi, lesioni preneoplastiche dell’area ano-genitale (ma anche di altre sedi anatomiche), i condilomi genitali e la papillomatosi recidivante laringea. L’utilizzo del vaccino HPV9, rispetto ai vaccini attualmente disponibili (HPV2, HPV4), ha le potenzialità di ridurre il burden dei tumori HPV-correlati dal 2 al 20% secondo la sede anatomica, con i maggiori vantaggi per il cancro cervicale, vulvo-vaginale, penieno e benefici più limitati per i tumori anali (e, potenzialmente, per quelli orofaringei). Inoltre, HPV9 ha la potenzialità di ridurre ulteriormente l’incidenza delle lesioni preneoplastiche genitali, in particolare della cervice uterina. Un’efficacia vaccinale di questa portata nei confronti della patologia neoplastica cervicale potrebbe rimodulare radicalmente, nel tempo, l’architettura dello screening. 646 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali HPV-9 E PREVENZIONE DEI TUMORI HPV CORRELATI: STATO DELL’ ARTE , POTENZIALI BENEFICI E PROBLEMI APERTI Sebbene il vaccino HPV9 sembri essere molto efficace, la sua implementazione dipenderà anche dal suo prezzo sul mercato e dai dati di costo-efficacia. I modelli economici sanitari dovranno inizialmente concentrarsi sugli endpoint più rilevanti, vale a dire la riduzione della CIN2 (trattata o meno), CIN3 (sempre trattata), il cancro cervicale, vulvo-vaginale ed anale. Inoltre, i modelli successivi dovranno includere l’analisi di sensibilità, con un impatto maggiore sulle lesioni/citologia anormale e sulle procedure che comportano una importante riduzione dei costi. Peraltro, in quest’ottica di valutazione economica va anche aggiunto che, in attesa dei risultati di alcuni trial in corso sulla valutazione di una schedula a due dosi per alcune fasce di età, per questo nuovo vaccino si profila al momento una schedula a tre dosi per tutte le fasce d’età. Dall’analisi dei dati di pre-registrazione illustrati in questo articolo, gli Autori riconoscono le rilevanti potenzialità, nonché il valore aggiunto del nuovo vaccino nonavalente, che rappresenterebbe un progresso innovativo rispetto ai vaccini attualmente utilizzati nella prevenzione delle patologie HPV correlate in entrambi i sessi, accompagnati da un importante ritorno in termini di riduzione dei costi. Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. http://cancerprogressreport.org/2014/Documents/AACR_CPR_2014.pdf. Markowitz LE, Hariri S, Lin C, Dunne EF, Steinau M, McQuillan G, Elizabeth R. 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A phase II study of a 2 dose regimen of a multivalent HPV vaccine V503 administered to 9 to 14 years old and compared to young women, 16 to 26 years old (v504 -010) Accessibile al sito: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01984697. Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali LXXI.6.2015 • 651 L. MARIANI , P. B ONANNI, P. C ASTIGLIA, G. CHIAMENTI, G. C ONFORTI, M. CONVERSANO, G. I CARDI , T. MAIO , F. M ENNINI , R. P RATO , S. SCOTTI , C. S IGNORELLI, G.V. Z UCCOTTI Questo articolo è un Opinion Paper di un Advisory Board supportato da un contributo non condizionante di Sanofi Pasteur MSD Conflitto d’interessi • Luciano Mariani: partecipazione a congressi, advisory board e meeting sponsorizzati Sanofi Pasteur MSD, Glaxo Smith-Kline, Roche Lab. • Paolo Bonanni: ha ricevuto finanziamenti per studi epidemiologici e di HTA da diversi produttori di vaccini (GSK, SPMSD, Pfizer, Novartis) e sponsorizzazione per partecipazione a advisory boards su diversi vaccini dagli stessi produttori • Gaincarlo Icardi: partecipazione a congressi, advisory board e meeting sponsorizzati da GSK Vaccines, Sanofi Pasteur MSD Vaccines e Pfizer Vaccines ed ha ricevuto fondi di ricerca come principal investigator dalle stesse aziende. • Michele Conversano: ha partecipato negli ultimi due anni ad advisory board e, in qualità di relatore e/o moderatore, a simposi organizzati da Sanofi Pasteur MSD e da Novartis ed ha ricevuto fondi di ricerca come principal investigator dalla Sanofi Pasteur MSD. • Carlo Signorelli: partecipazione come relatore a convegni organizzati da Pfizer e Sanofi Pasteur. Invito a conferenze con spese di partecipazione a carico di Pfizer, Sanofi e Reckitt Benkiser. • Paolo Castiglia: ha partecipato in precedenza a congressi, advisory board e meeting sponsorizzati da GSK Vaccines, Sanofi Pasteur MSD Vaccines, Pfizer Vaccines e Novartis Vaccines ed ha ricevuto fondi di ricerca come principal investigator dalle stesse aziende. • Gian Vincenzo Zuccotti: ha partecipato negli ultimi due anni ad advisory board organizzati da Sanofi Pasteur MSD • Giorgio Conforti: relatore, discussant o moderatore in meeting sposorizzati da Sanofi, GSK, Novartis • Tommasa Maio, Francesco Mennini, Silvestro Scotti, Giampietro Chiamenti: nessun conflitto. • Rosa Prato: ha ricevuto grant e altri supporti non finanziari da Sanofi Pasteur MSD durante la conduzione di questo studio e da GSK, Pfizer e Novartis, non inerenti questo lavoro. Referente: Dott. Luciano Mariani HPV-UNIT, Ginecologia Oncologica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Via Elio Chianesi 53, Roma - Tel. 06-52665985 [email protected] 652 • LXXI.6.2015 Igiene e Sanità Pubblica - Politiche vaccinali Igiene e Sani tà Pub blica www.arcodigiano.org [email protected] “Igiene e Sanità Pubblica” è una delle più autorevoli riviste italiane del settore, fondata nel 1945 dal Prof. Gaetano Del Vecchio, Medico Provinciale di Roma, che la diresse insieme al fratello il Prof. Vittorio Del Vecchio, già Direttore dell’Istituto di Igiene dell’Università “La Sapienza” di Roma. Il fondatore stesso volle che gli succedesse nella direzione della rivista il Prof. Augusto Panà, Ordinario di Igiene dell’Università di Roma “Tor Vergata”, che con lui aveva iniziato la sua carriera di Igienista. La rivista in questi anni ha assunto una primaria importanza a livello nazionale ed ha ottenuto riconoscimenti per la qualità di alcuni rilevanti contenuti di sanità pubblica, tra cui l’organizzazione sanitaria e l’ambiente. Da due anni, ha avuto un importante riconoscimento dalla Commissone specifica dell’American Libray che le ha attribuito uno score tra 3,5 e 3,8 corrispondente a “very good” inserendola ufficialmente nel circuito delle riviste indicizzate su Medline e su Index Medicus. La rivista inoltre è accreditata dalla SItI. SOTTOSCRIZIONE DELL’ABBONAMENTO ANNUALE A IGIENE E SANITÀ PUBBLICA (Rivista Bimestrale) Abbonamento Ordinario (Enti, Aziende) Abbonamento Personale (Individuale) Abbonamento Socio SItI Abbonamento Estero Articolo elettronico (estratto) e 75,00 e 60,00 e 55,00 e 100,00 e 25,00 Volume singolo e12,00 + e 3,00 a copia per spedizione ordinaria e 10,00 a copia per spedizione con corriere espresso, consegna garantita entro 24/48 ore IMPORTO ORDINE e _______________________________________________________ __________________________________ Indicare il numero della rivista, l’anno ed il numero di pagina Nome ____________________________________________________________________________ Ente ______________________________________________________________________________________________________________ Indirizzo Tel. Cognome _____________________________________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________ Fax CAP. Servizio ____________________________________________________________________________________________ __________________________ _________________________________________________________________ E-mail Città ___________________________________________________ Prov. _________________ __________________________________________________________________________________________________________ Il pagamento anticipato, intestato a SCE SC EDITRICE Società Cooperativa può essere effettuato mediante: BONIFICO BANCARIO SU INTESA SANPAOLO - IBAN IT14 A030 6903 2141 0000 0008 901 (si allega fotocopia) Ai sensi e per gli effetti dell'art. 13 del d.lgs. n. 196 del 30 giugno 2003. Si informa che i dati personali forniti ai fini della presente iscrizione saranno trattati, con modalità cartacee ed informatizzate, per le finalità istituzionali dell'ente. I dati forniti non verranno comunicati ad altri soggetti, né saranno oggetto di diffusione. Il titolare del trattamento dei dati è SCE SC Editrice Società Coperativa che ha sede in Roma, Via Giunio Bazzoni, 1. In relazione al predetto trattamento, è possibile rivolgersi a SCE SC Editrice Società Coperativa per esercitare i diritti riconosciuti dall'art. 7 del d.lgs. n. 196 del 30 giugno 2003. 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