Refertazionie e Stadiazione Anatomopatologica del Melanoma

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UNA MACCHIA ... SCRIVIAMO INSIEME UNA STORIA DIVERSA
Coordinamento Scientiﬁco
Dott.ssa Francesca Bruder Dott.ssa Daniela Massa
REFERTAZIONE E
STADIAZIONE
ANATOMOPATOLOGICA
DEL MELANOMA
Claudio Clemente
Anatomia Patologia e Citopatologia
Casa di Cura San Pio X
e IRCCS Policlinico San Donato, Gruppo San Donato
Milano
Diagnosi clinica / dermatoscopica
Terapia e
follow up
Diagnosi
istopatologica
Genetica
biologia
molecolare
Refertazione
Chirurgia
linfonodo
sentinella
Prognosi
Stadiazione
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e IRCCS Policlinico San Donato - Milano
REFERTAZIONE ANATOMOPATOLOGICA
Scopo del referto atomopatologico è di fornire:
•una diagnosi completa (macro e microscopica)
•dare informazioni utili per definire la prognosi
•fornire risultati genetico/molecolari
•stadiazione (pTNM) e codificazione (SNOMED)
•indicare le opzioni per il trattamento (ampliamento
dell’exeresi, linfonodo sentinella e terapia medica)
Basi scientifiche e linee guida
December 1, 2010
http://melanomaimi.it/assets/fi
les/pdf/Melanoma%20%20AIOM%202013.pdf
www.alleanzacontroilcancro.it
IARC Press, Lyon, 2006
www.iarc.fr/who-bluebooks
Clinica-dermatoscopia/macroscopica/campionamento
a b c d e f
g h i
Immagini clinico-dermatoscopiche via e-mail
Claudio Clemente
(Richiesta di esame istologico/citologico/consultazione)
•
Dati generali ed anagrafici*
–
–
–
–
Reparto e nome del medico richiedente (n.
telefono)
Data della richiesta e numero di
protocollo/ricovero
Nome e cognome del paziente
Sesso, data di nascita, n. tessera sanitaria
*Acquisizione informatica diretta
•
•
•
•
•
•
•
Materiale inviato (dettagliato per sede dei
diversi campioni)
Diagnosi presuntiva e quesiti diagnostici
Storia clinica (in particolare la descrizione
clinica della lesione da esaminare)
Precedenti esami istologici/citologici
Terapie in corso/precedenti
Firma leggibile del medico richiedente
Immagini cliniche e dermatoscopiche
(diagnosi isto/citologica)
• Numero istologico (accettazione)
• Materiale inviato e sede del prelievo
• Descrizione macroscopica: dimensione del
campione, aspetto e distanza dai margini
• Diagnosi: succinta, chiara, completa, non
equivocabile.
• pTNM
• Codificazione (Snomed)
• Descrizione microscopica: descrizione dei
caratteri microscopici; risultati di indagini ancillari
(ad es. immunoreattività, esami molecolari, ecc.).
• Parametri prognostici: le caratteristiche rilevanti
ai fini della prognosi e del trattamento. Queste
informazioni sono di solito incluse nella diagnosi,
nella descrizione microscopica o aggiunte
separatamente.
Istotipo
• Classificazione clinico-patologica di Clark
(1967) e WHO dei tumori della cute
(2006)
• Caratteristiche clinico-patologiche (1984)
• Classificazione «biologica» (istogenesi e
progressione) (Clark et al. 1986)
• Classificazione molecolare (Curtin et al.
2005, Fecher L.S. 2007) e confronto con
istotipi tradizionali
• Classificazione molecolare e trattamento
del melanoma metastatico (Romano et
al. 2011)
Proposta di classificazione dei tumori melanocitici
(Clemente C., Mihm C. Martin Jr. in Pathology of Melanocytic Skin Tumors. In Skin Cancer. A pratical approach. Alfonso Baldi, Paola Pasquali,
Enrico P. Spugnini Editors. Current Clinical Pathology, Series Editors: Antonio Giordani. Humana Press, 2013 Cap. 6, p. 89-164 2012)
Nevi:
Lentigo simplex
Nevo giunzionale, composto e dermico
Nevo congenito
Nodulo di proliferazione in nevo congenito
Nevo alonato
Nevo dei genitali
Nevo ricorrente
Nevo pigmentato a cellule fusate (nevo di Reed)
Nevo a cellule epitelioidi e fusate (nevo di Spitz)
Nevi, varianti rare
Nevo displastico
Displasia melanocitica intraepiteliale epitelioide
Tumori melanocitici atipici
(borderline)
Tumore di Reed atipico
Tumore di Spitz atipico
Tumori melanocitici atipici, varianti rare
Melanoma
Melanosi premaligna (melanoma in situ)
Lentigo maligna
Melanoma a diffusione superficiale
Melanoma tipo lentigo maligna
Melanoma acrale lentigginoso
Melanoma mucoso lentigginoso
Melanoma nodulare
Melanoma, varianti rare
Melanoma in nevo congenito
Melanoma nevoide
Melanoma a deviazione minima
Melanoma spitzoide
Altre varianti rare
Melanocitosi dermiche:
Nevo blu
Nevo blu cellulato
Nevo desmoplastico
Nevo penetrante profondo
Melanocitosi dermiche atipiche
(borderline)
Nevo blu cellulato atipico
Melanocitoma epitelioide pigmentato
Tumore penetrante profondo atipico
Melanocitosi maligne
Nevo blu maligno
Melanoma desmoplastico
(Parametri prognostici)
Cox regression analysis for 13,581 melanoma patients without evidence of nodal or distant metastases
Prognostic Factors Analysis of 17,600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer
Melanoma Staging System. Charles M. Balch et al. J Clin Oncol, 2001;19:3622-3634
• Spessore (Breslow. 1967)
– ≤ 0.75 mm; 0.76-1.5 mm;
1.51-4 mm; ≥ 4 mm.
– <1 mm, 1-2 mm, 2,1-4 mm, > 4mm
Breslow thickness and survival rate:
<1mm: 5-year survival is 95-100%
1-2mm: 5-year survival is 80-96%
o 2.1-4mm: 5-year survival is 60-75%
>4mm: 5-year survival is 37-50%
• Ulcerazione
– 5 year survivorship in Stage I–II
decreased from 80 to 55% in the
presence of ulceration
– Stage III dropped from 53 to 12%.
10 year mortality rate of 15,320 patients with clinically
localized melanoma based on a mathematical model f(t)
0.988e AJCC melanoma database. P < .0001.
T4
T3
T2
T1
Prognostic Factors Analysis of 17,600 Melanoma Patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer
Melanoma Staging System. Charles M. Balch et al. J Clin Oncol, 2001;19:3622-3634
(diagnosi isto/citologica)
• Clark’s Level
» Level I - Confined to epidermis – also called “in
situ” melanoma
» Level II - Invasion of the papillary dermis (upper)
» Level III - Filling of the papillary dermis (lower)
» Level IV - Extending into the reticular dermis
» Level V - Invasion of the subcutaneous tissue
0.3 mm
• Mitotic Rate
» Expressed as the number of mitoses per square
millimeter.
• Other Pathology Terms
»
»
»
»
»
»
Radial Growth Phase / Vertical Growth Phase
Tumor-Infiltrating Lymphocytes
Ulceration
Regression
Satellites
Blood Vessel/Lymphatic Invasion
Thicknesss
Mitosis
(mm)
Survival rate ± SE
5-year
10-year
N
0.01-0.50
<1
0.99
0.97
1,194
0.01-0.50
>1
0.97
0.95
327
0.51-1.00
<1
0.97
0.93
1,472
0.51-1.00
>1
0.93
0.87
1,868
Survival rates for 4861 T1 melanoma patients (1.00 mm or less)
subgrouped by thickness and mitotic rate of the primary melanoma
Mitotic rate in melanoma
• In Clark's original work on mitotic activity,
0 vs 1–6 vs >6 mitoses per square millimeter
were the break-points of analysis.
• In 3661 patients from Australia, the most
statistically powerful prognosticator of survival
after thickness.
• A mitotic rate of 1 or more per square
millimeter was associated with a significant
reduction in survivorship
• It should now be used as one defining criteria
of T1b melanomas.
Fase di crescita orizzontale (radiale)
• Melanoma in situ, intraepidermico, limitato al di sopra della
membrana basale dell’epidermide.
• Melanoma invasivo, inizialmente infiltrante il derma papillare.
None of 161 patients showed metastases at a mean follow-up of 13.7 years
Guerry D 4th, Synnestvedt M, Elder DE, Schultz D. Lessons from tumor progression: the invasive radial growth phase of
melanoma is common, incapable of metastasis, and indolent. J Invest Dermatol. 1993 Mar;100(3):342S-345S.
Fase di crescita verticale
• Il tumore presenta una componente
dermica espansiva prevalente e
prominente
• I nidi dermici, infiltranti, sono di
dimensioni maggiori rispetto ai nidi
intraepidermici.
• Le cellule tumorali dermiche sono
citologicamente differenti da quelle
intraepiteliali.
• Il numero delle mitosi è variabile.
• Spesso si osserva necrosi di singole
cellule o di nidi di cellule.
• La proliferazione si espande nel derma
papillare e può estendersi al derma
reticolare ed anche al tessuto adiposo
sottocutaneo.
• La componente infiammatoria è
variabile.
Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs)
% overall survival
BRISK
NON BRISK
ABSENT
100
80
60
40
Thickness (TIL)
0,0001
TIL (thickness)
0,03
*Adjustments in parentheses
20
Clemente Cancer 1996;77:1303
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108 120
months
Brisk
Non-brisk
Absent
INVASIONE VASCOLARE
• 35.3% di sopravvivenza a 8 a.
vs. 73.9%
• Ripresa di malattia a 10.2 mesi
vs. 26.1 mesi (p<.001)
• Sopravvivenza globale 32.6
mesi vs. 54.2 mesi (p=.001)
• L’effetto sfavorevole sulla
prognosi si mantiene anche in
analisi multivariate
Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Ferreira CM, Nosrati M, Miller
JR 3rd. Vascular involvement in the prognosis of primary
cutaneous melanoma. Arch Dermatol 137; 1169-1173, 2001
INVASIONE NEURALE
• Riduzione, statisticamente
significativa, della
sopravvivenza nel melanoma
desmoplastico
• Riduzione della
sopravvivenza anche in altri
tipi di melanomi
• Aumentata frequenza di
recidive locali
Baer SC, Schultz D, Synnestvedt M, Elder DE. Desmoplasia and neurotropism.
Prognostic variables in patients with stage I melanoma.Cancer. 1995 Dec 1;76(11):2242-7.
N classification of regional metastasis:
satellites
Ten year survival:
With satellites 37%
Without satellites 65%
• Leon P, Daley JM, Synnetvedt M, et al. The prognostic Implications of microscopic satellites in
patients with Clinical stage One melanoma. Arch of Surgery. 126(12)1461-8.1991
• Harrist TJ, Rigel DS, Day CL Jr. et al: Microscopic satellites” are more highly associated with
regional lymph node metastases than is primary melanoma thickness. Cancer. 53 (10)2183-7.
1984
N classification of regional metastasis:
in transit metastases
Refertazione
1. Istotipo (SSM,NM,LMM, ALM,MLM, ecc.)
a. Fase orizzontale (fase verticale)
2. Ulcerazione (valutazione microscopica)
3. Livello: I (melanoma in situ/melanosi premaligna), II, III, IV
4. Spessore: .. mm (è sufficiente un decimale)
5. Infiltrati linfocitico intratumorale (TIL): brisk/non brisk/assente
6. Infiltrato linfocitico peritumorale (opzionale)
7. Mitosi per mm2 (<1, tra 1 e 6, > 6)
8. Regressione
a. Spessore dell’area di regressione se superiore allo spessore del melanoma
9. Invasione vascolare
10. Invasione peri-neurale
11. Satellitosi microscopica
12. Margini di resezione (distanza macroscopica)
13. Nevo associato
14. pTNM
Batistatou A. et al. Melanoma histopathology report: proposal for a standardized terminology. Virchows Arch. 2011 Mar;458(3):359-61
Staging classification
• Stage may be defined at a number of points
in the care of the cancer patients.
• These include:
– pretreatment stage or “clinical stage” (TNM)
– postsurgical or “pathological stage” (pTNM)
• Stage may be determined:
– After therapy for those receiving systemic or
radiation therapy before surgery
(neoadjuvant therapy) or as primary
treatment without surgery (yTNM)
– At the time of recurrence (rTNM)
– For cancer identified at autopsy (aTNM)
• Residual tumor (R0, R1, R2, RX)
• Margin status (negative, microscopic, macroscopic,
margin not assessed)
• Lymph-vascula invasion (LVI)
October 2009
QMP, St.Louis, Missouri, 2009
STADIAZIONE DEL MELANOMA
Spessore ed ulcerazione continuano ad
essere usati come parametri per
definire le categorie pT
Per i melanomi pT1, oltre all’ulcerazione,
l’indice mitotico sostituisce il livello di
invasione secondo Clark nel definire la
sottocategoria pT1
* Le micrometastasi sono definite dopo
biopsia del linfonodo sentinella
ᵻ Le macrometastasi sono definite come
metastasi linfonodali rilevate
clinicamente e confermate
patologicamente
LINFONODO SENTINELLA
1,108 consecutive patients with
stage IB and II melanoma were
submitted to sentinel node
biopsy; 176 patients (15.9%)
had occult node metastases.
N-(ns)/N- (s) vs N-(ns)/N+(s) : p =0.0004
N+(ns)/N- (s) vs N+(ns)/N+(s) : p=0.1342
Linfonodo sentinella: linee guida
http://www.siapec.it
Linfonodo sentinella
MART1+Tirosinasi: green
MART1+Tirosinasi: green
S-100: red
p16
cellule neviche
nella capsula di un linfonodo
Regression
• Complete regression, characterized by
an area of absent melanocytic growth in
the epidermis and dermis may signify a
worse prognosis.
• Not all investigators have found
regression to have a significant survival
impact.
• Regression of over 75% may be the
critical volume that portends
metastasis.
• One case–control study confirmed that
extensive regression was present in
42% of melanomas <1 mm in thickness
that metastasized, vs only 5% of thin
melanomas that did not.
Melanoma in regressione
Nevo in regressione (alonato)
S100
p16
p16
Immune escape markers in relation to clinical
outcome of advanced melanoma patients following
immunotherapy. E.P.M. Tjin1,G. Krebbers, K. J.
Meijlink, et al. Dermatology, Academic Medical
Center, Amsterdam,
Eterogeneità del melanoma
Mib1
S100
Mib1
NKIC3
HMB45
MART1
Tirosinase
Key pathways and therapeutic targets in melanoma
http://www.siapec.it/index.php?Mod=Pagina&Pagina=2894
Acknowledgements
ANATOMIA PATOLOGICA
Casa di Cura San Pio X - Milano
Dr.ssa Stefania Rao
Dr.ssa Annamaria Ferrari
Dr.ssa Cristina Campidelli
Dr.ssa Federica Cetti Serbelloni
I.R.C.C.S. Policlinico San Donato, Milano
Dr.ssa Barbara Rubino
Dr.ssa Barbara Bruni
Dr.ssa Antonella Festa
Dr.ssa Viviana Campisi
Dr. Marco Turina
Dr.ssa Anna Carini
…. tutto il personale tecnico e amministrativo dei due laboratori
…. e , in particolare, i colleghi medici chirurghi e dermatologi Agostino Crupi, Luigi Mascheroni, Leonardo Lenisa.
Grazie per l’attenzione!
[email protected]

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