Imaging della tubercolosi e delle micobatteriosi atipiche nell`anziano

CAPITOLO 19
Imaging della tubercolosi e
delle micobatteriosi atipiche nell’anziano
Giovacchino Pedicelli, Stefano Giannecchini, Clara Leonetti
La tubercolosi
La tubercolosi (TB) rappresenta a tutt’oggi e in tutto il mondo uno dei problemi sanitari
principali. Si valuta che un terzo della popolazione mondiale sia infetta e che 90 milioni di
individui svilupperanno la malattia entro il 2015, 30 milioni di essi moriranno [1]. Rispetto
all’età, l’infezione tubercolare disegna oggi una curva con andamento bimodale, con un
primo picco nella terza decade di vita (corrispondente all’infezione primaria) e un secondo
al sesto decennio,quest’ultimo caratterizzato da aspetti biologici,anatomo-radiologici e clinici abbastanza peculiari da permettere di parlare di una vera e propria malattia TB nel
soggetto anziano.L’età avanzata favorisce non solo lo svilupparsi dell’infezione,ma anche della
reinfezione endogena per riattivazione di bacilli silenti, favorita dalla coesistenza di malattie debilitanti e dalla progressiva riduzione dei poteri immunitari [2] (Fig. 1).
a
c
b
Fig. 1. Maschio di 66 anni. Pregressa infezione
tubercolare biapicale.Da qualche tempo astenia,
febbricola serotina ed emoftoe. Radiografia del
torace (RT). a Esiti fibrotici apicali bilateralmente
con estese opacità ampiamente escavate nei territori lobari superiori.Tomografia computerizzata
ad alta risoluzione (HRCT).b Aree di consolidazione
escavate con cercine spesso evolutivo;coesistono
noduli fibrocalcifici e piccoli noduli sfumati da diffusione broncogena. La finestra mediastinica (c)
dimostra presenza di placche calcifiche da esiti
di pericardite tubercolare. Escreato positivo per
Mycobacterium tuberculosis (Mt)
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Nell’anziano circa il 90% dei casi di tubercolosi è dovuto a riattivazione dell’infezione primaria [3].
Nei Paesi socialmente più avanzati, dove si è avuto un forte allungamento della
vita media, emerge che è soprattutto il patrimonio immunitario a condizionare lo
sviluppo e il decorso clinico-radiologico delle infezioni micobatteriche. È ben noto
come con l’avanzare dell’età si abbia un progressiva riduzione della funzione dei linfociti T, verosimilmente alla base di una ridotta positività del test cutaneo alla tubercolina (PPD+) [1]. Nel soggetto anziano sono molte le condizioni che possono ridurre le difese immunitarie e fra esse vanno rilevate: la malnutrizione, il decadimento
delle condizioni generali, carenze igieniche quali spesso si hanno in alcune forme di
vita comunitaria (case di riposo, ospizi, ecc.). Da diversi anni vengono attentamente
sorvegliate alcune terapie (cortisonici, antiblastici, farmaci antirigetto, radioterapie,
emodialisi e trapianti d’organo) (Fig. 2) e alcune affezioni anergizzanti (linfomi, emopatie maligne e tumori in generale), come possibili cause di riduzione delle capacità
immunitarie (Fig. 3).
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d
Fig. 2. Maschio di 71 anni. Da circa 3 anni in terapia immunosoppressiva perché affetto da polmonite interstiziale usuale (UIP), accusa febbricola serotina, dispnea ed emoftoe. Escreato positivo per Mt. La prima RT (a) eseguita all’inizio della terapia presenta diffuso ispessimento dell’interstizio bilateralmente, confermato dalla HRCT (b). In una fase successiva (c) all’impegno
interstiziale si aggiungono opacità sfumate disomogenee in corrispondenza del territorio lobare
superiore destro. La HRCT (d) dimostra area di consolidazione parenchimale escavata in tale sede
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Fig. 3. Maschio di 67 anni.Osservazione di tubercolosi (TB) contestuale a microcitoma ilare sinistro
in trattamento. RT e tomografia computerizzata multistrato (TCMS) (a, b). Coesistono (c, d) noduli
da diffusione broncogena (espettorato positivo per Mt)
La preesistenza e la consensualità di altre malattie e condizioni, quali l’alcoolismo,
il diabete [4], le epatopatie, le nefropatie, la gastro-resezione, le cardiopatie, le broncopatie cronico ostruttive (BPCO), le mesenchimopatie, possono condizionare il decorso
e la guarigione del processo tubercolare e accrescere il rischio di morbilità, anche a
causa dell’aspecificità dei sintomi e del conseguente ritardo o assenza di diagnosi.
Nei soggetti che presentano immunodeficienza cellulare, le manifestazioni clinicoradiologiche della tubercolosi polmonare sono sostanzialmente le medesime dei soggetti immunocompetenti, ma caratterizzate da espressioni più gravi, più estese e da una
risposta più lenta alla terapia. Alcuni quadri ricordano le immagini della tubercolosi
cosiddetta “storica”, caratterizzata da estese opacità dense, ampiamente escavate, con
impegno di vaste aree di parenchima polmonare, senza risparmio dei territori basali,
generalmente sede di focolai multipli da bronco-aspirazione. Questi pazienti presentano
manifestazioni cliniche lievi, torpide, dominate da un progressivo peggioramento clinico, con pallore, astenia e cutireazione generalmente negativa [5].
Nel soggetto anziano sono frequenti le forme a lenta evoluzione, considerate croniche,
e le riattivazioni di malattia spesso mal distinguibili dagli esiti fibrotici. Nel corso di una
sintomatologia aspecifica e non grave, non è rara la confusione con malattie cardiorespiratorie, con la bronchite cronica o con malattie genericamente chiamate “della
vecchiaia” (Fig. 4).
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Fig. 4. Maschio di 70 anni. Grave deformazione della gabbia toracica (a) e segni diffusi di
broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). In una fase successiva, dominata clinicamente
dalla bronchite cronica, si osserva (b) vistosa retrazione parenchimale a destra unitamente a
opacità sfumate confluenti con interposte piccole aree di iperdiafania e micronoduli in sede
basale sinistra. Esame dell’espettorato positivo per Mt. La HRCT (c, d) con ricostruzioni multiplanar reformat (MPR) documenta vistosa retrazione cicatriziale dell’intero lobo superiore
destro unitamente a infiltrati escavati ed estesa diffusione broncogena a sinistra
Le espressioni anatomo-radiologiche nella maggior parte dei casi non sono distinguibili dal modello classico della TB polmonare da riattivazione post-primaria, quale
si manifesta in età giovanile. In questi casi l’imaging radiologico è strettamente legato
all’andamento evolutivo della malattia ma, anche in assenza di lesioni patognomoniche,
diagnosi e monitoraggio possono essere effettuati con il semplice radiogramma standard del torace. Tuttavia il caratteristico riscontro di noduli periferici o localizzati a
distanza dall’area patologica primaria, espressione di diffusione broncogena di malattia, oggi sono meglio documentabili con la TC ad alta risoluzione (HRCT). Altrettanto
dicasi per la valutazione delle cavità residue.
Da un punto di vista radiologico le alterazioni fondamentali della tubercolosi riattivata sono costituite da lesioni infiltrativo-produttive localizzate tipicamente nel segmento apicale e dorsale dei lobi superiori e/o nel segmento apicale dei lobi inferiori. Le
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lesioni possono esordire come una polmonite necrotizzante caratterizzata da estesi
infiltrati disomogenei per la presenza di escavazioni, mentre in periferia domina l’alveolite; meno frequentemente possono riscontrarsi infiltrati nodulari bilaterali, bronchiectasie e bronchioloectasie in corrispondenza del lobo medio, della lingula e dei lobi
inferiori. Non è rara, negli anziani, la coesistenza di manifestazioni miliariche minime,
unitamente a noduli da diffusione broncogena. Altri aspetti non comuni sono costituiti da infiltrati apicali, anche bilaterali, disomogenei, strutturati con o senza escavazioni, con o senza segni di fibrosi: reperti che rendono difficile la diagnosi differenziale con altre malattie (BPCO, sarcoidosi, polmoniti croniche, cancro) (Fig. 5).
a
c
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Fig.5. Maschio di 73 anni.Storia clinica di BPCO.
Progressiva dispnea, febbre, escreato, riscontro di versamento pleurico recidivante a sinistra. a RT: opacità in gran parte pleurica in sede
basale sinistra; mediastino attratto. b TCMS:
versamento pleurico saccato a sinistra con piccola area di consolidazione intrascissurale.
c Tomografia a emissione di positroni (PET):
diffusa area di ipercaptazione in sede posterobasale sinistra con evidente spot in sede
intrascissurale omolaterale. Alla toracentesi:
liquido corpuscolato positivo per Mt. Pleurite
tubercolare
Occasionalmente può essere di aiuto l’impiego della tomografia a emissione di positroni (PET) (18F-2-desossi-glucosio, 18FDG) che, sfruttando l’elevata incorporazione
del tracciante da parte dei tessuti metabolicamente attivi, è in grado di generare un
marcato segnale in presenza di infezione in atto. Tuttavia la HRCT offre in ogni caso il
maggiore contributo fornendo documentazioni di quadri miliarici che coesistono con
modelli di diffusione broncogena, anche se mascherati da persistenti vecchie alterazioni a carattere fibrotico.
La HRTC permette inoltre di valutare gli aspetti semeiologici caratteristici di “attività” di malattia, documentando noduli peribronchiali, centrolobulari o lesioni cotonose
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confluenti in ampie chiazze, unitamente a tipiche configurazioni ad “albero in fiore”,
espressione di bronchioli dilatati ripieni di materiale infetto. La dimensione variabile dei
noduli è correlata al numero degli alveoli interessati e va quindi, in ordine crescente, da
quella del lobulo primario a quelle dell’acino fino a estendersi per confluenza all’intero lobulo secondario.
Non essendo il reperto anatomo-radiologico patognomonico di malattia TB, si può
andare incontro a ritardi di diagnosi con conseguente evoluzione sfavorevole della
malattia. Questo è particolarmente vero nel soggetto anziano, nel quale possono riscontrarsi espressioni radiografiche inusuali, quali localizzazioni atipiche di lesioni infiltrative nei territori basali (Fig. 6), focolai infiltrativi con significato d’infezione primaria e un coinvolgimento linfonodale.
b
a
Fig.6.Maschio di 68 anni diabetico.Da qualche
tempo progressiva astenia e ricorrenti emottisi.
Escreato positivo per Mt. a RT: opacità nodulari
confluenti nel lobo inferiore di sinistra.b HRCT:
infiltrato escavato in sede postero-basale sinistra con margini irregolari e cercine ispessito;
coesistono noduli sfumati da diffusione broncogena. c Bronchiectasie in sede lingulare con
ispessimento pleurico omolaterale
c
In età avanzata si riscontrano inoltre quadri di TB polmonare cronica (Fig. 7), determinati da meccanismi biologici di difesa che tendono a sviluppare un’alternanza di
episodi di riaccensione e remissione di malattia con reinfezione endogena e diffusione
per via bronchiale.
Si può così generare una vera TB bronchiale, a carico dei bronchi, di ogni ordine e
grado, con una semeiotica HRTC tipica che è caratterizzata da una riduzione più o
meno irregolare del calibro bronchiale, associata a un ispessimento delle pareti [6]. Nel
soggetto anziano vanno ricordate alcune frequenti complicanze della TB e fra esse meri-
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b
a
Fig. 7. Maschio di 72 anni con storia di pregressa tubercolosi. Presenta astenia, emottisi,
espettorato positivo per Mt. a RT: ispessimento parenchimale fibrocalcifico in sede apicale
bilateralmente da esiti specifici. b, c HRCT con
ricostruzioni MPR: opacità retratte biapicali con
residui cavitari e bronchi di drenaggio
c
tano menzione le bronchiectasie e le cavità residue nei lobi superiori, sequelae che possono essere sede di colonizzazione da parte di Aspergillus con formazione di tipici fungus ball o aspergillomi, composti da una matassa di ife tenute insieme da muco e detriti cellulari (Fig. 8).
Questa complicanza, la cui espressione clinica più caratteristica è l’emottisi, nella
semeiotica radiografica tradizionale è rappresentata da una immagine cavitaria di varie
dimensioni, con incluso più o meno mobile, sempre definito da un alone ipertrasparente,
mentre alla TC lo stesso incluso appare francamente come un nodulo intracavitario,
mobile con il decubito.
Altra complicanza è costituita dagli empiemi, sempre correlati con fistole bronco-pleuriche, peraltro raramente documentabili. Il loro riscontro è tipico della TB storica, ma
possono ancora osservarsi in soggetti debilitati, in forme specifiche o in infezioni croniche aspecifiche antibiotico-resistenti. Nel soggetto anziano infine è realistica la possibilità di una ripresa evolutiva a partenza da un vecchio focolaio spento nel contesto
di un quadro di fibrotorace (Fig. 9).
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Fig. 8. Maschio di 65 anni con storia di
pregressa tubercolosi; da qualche anno
insufficienza respiratoria, dispnea anche
a riposo ed emottisi. a RT: opacità disomogenee e confluenti estese a tutto il
parenchima polmonare. b, c HRCT: aree
di consolidazione parenchimale escavate deterse nel cui contesto si osservano piccoli inclusi mobili da riferire ad
aspergillomi
b
Fig. 9. Maschio di 80 anni con storia di
tubercolosi in epoca post-bellica e BPCO.
Da qualche tempo calo ponderale, astenia
con febbricola e vomiche maleodoranti.
Escreato positivo per Mt. a RT: fibrotorace
a sinistra con empiema in parte livellato.
b, c HRCT con ricostruzioni MPR: si conferma fibrotorace empiematico con sottile fistola bronco-pleurica
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Da ricordare infine gli pseudo-aneurismi dell’arteria polmonare successivi a un’erosione da parte di un’adiacente cavità tubercolare con possibili quadri di grave emottisi e l’insorgenza di cancro su cicatrice (scar-cancer) che, sebbene non sia considerata
una complicanza, è dimostrata essere di più frequente insorgenza rispetto alle neoplasie che insorgono su territorio polmonare sano. Essa può tra l’altro presentare difficoltà e ritardo di diagnosi a causa delle preesistenti alterazioni fibrose.
Sebbene sia concreto il rischio di un’emergenza sanitaria legata all’isolamento di
Mycobacteria tubercolosis (Mt) farmaco-resistenti, la vasta maggioranza dei casi di
tubercolosi in soggetti anziani è ancora determinata da ceppi farmaco-sensibili. Di contro, i soggetti che hanno una storia di pregresso trattamento antitubercolare presentano un grado di resistenza alla terapia superiore di circa tre volte rispetto alla popolazione che non ha una pregressa storia di malattia TB [7].
L’aumentata incidenza di infezioni multifarmaco-resistenti (MDR-TB), ha indotto a
una modifica delle linee guida di trattamento. La malattia causata da bacilli farmacoresistenti richiede il ricorso a un trattamento con farmaci antitubercolari di seconda linea
ed è raccomandato l’uso di più di tre farmaci [7, 8]. Infatti nel caso di resistenza agli antibiotici è necessario far ricorso alla multifarmaco-terapia che tra l’altro non solo ha una
durata maggiore e costi più elevati, ma è notevolmente più tossica, in particolare nel soggetto anziano [9].
La risposta a un trattamento antitubercolare dovrebbe essere valutata in relazione
al monitoraggio clinico dei sintomi, all’esame dell’escreato [10, 11] e al reperto radiografico. Si considera come fallimento terapeutico l’assenza di una risposta clinicoradiologica in presenza di espettorato positivo, considerando che la conferma di farmacoresistenza può richiedere un tempo di 6 settimane [12]. Il fallimento terapeutico, oltre
che determinato da un’infezione da bacilli farmaco-resistenti, può essere dovuto alla
non aderenza alla terapia da parte del malato, legata a una scarsa attendibilità del
paziente, a una bassa professionalità del personale sanitario o al verificarsi di errori di
prescrizione terapeutica con sospensione precoce del trattamento per la sensazione
soggettiva di miglioramento delle condizioni cliniche [12]. Un trattamento terapeutico incompleto o poco controllato è più pericoloso dell’assenza della terapia, perché i
bacilli vitali nel soggetto sviluppano con maggiore facilità resistenza ai farmaci antitubercolari (Fig. 10).
L’impiego dell’imaging diagnostico in questi casi si avvale non solo della radiografia standard del torace, generalmente non sufficiente a chiarire il grado di attività della
malattia, ma anche e soprattutto dell’integrazione con HRCT. Questa metodica permette di valutare l’eventuale diffusione broncogena e/o ematogena della malattia, la
possibile estensione dell’infezione all’albero bronchiale e l’eventuale persistenza o incremento di cavità attive: sebbene quest’ultimo reperto non significhi di per sé MDR-TB,
la presenza di cavità multiple la deve fortemente suggerire [10].
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Fig. 10. Maschio di 77 anni con storia clinica di “ bronchiti ricorrenti”, progressiva astenia ed
emoftoe. Espettorato positivo per Mt. a RT: opacità confluenti in sede lobare superiore destra
con impegno interstiziale. b, c HRCT: areole di consolidazione parenchimale nel lobo superiore
di destra; coesistono ispessimenti peribronchiali in sede ilare. d RT eseguita dopo terapia specifica: comparsa di noduli escavati nel lobo superiore di destra. e, f HRCT: i noduli escavati sono
ben evidenti in sede apico-dorsale con iniziale diffusione broncogena
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Le micobatteriosi atipiche
Il soggetto anziano può anche essere facile bersaglio di infezioni dovute a micobatteri
non tubercolari (gli NTM degli autori anglosassoni), conosciuti anche come MOTT
(Mycobacteria other than tuberculosis). Al genere Micobatterium appartengono 95 specie diverse e di esse circa un terzo può essere causa di malattia nell’uomo [13]. Questi
batteri sono abituali saprofiti delle vie respiratorie ma, in determinate situazioni, possono divenire opportunisti anche molto aggressivi, causando malattie polmonari, linfonodali, cutanee, scheletriche o, occasionalmente, sindromi sistemiche.
È osservazione comune che i MOTT raramente possono sviluppare una malattia
specifica in soggetti che presentano un background di alterata immunità o di preesistenti
malattie polmonari croniche (BPCO, pneumoconiosi, bronchiectasie, fibrosi cistica,
broncoaspirazione da acalasia dell’esofago, pregressa gastrectomia, alcolismo, terapie
immunosoppressive (Fig. 11).
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Fig. 11. Maschio di 65 anni in terapia steroidea da circa 1 anno perché affetto da UIP; progressiva dispnea e febbricola. a RT: diffuso impegno del disegno interstiziale. b HRCT: impegno dell’interstizio con alterazioni caratteristiche della UIP ma con eccessive aree di densità “a vetro
smerigliato”. c RT dopo 1 anno di trattamento steroideo: modesta riduzione dell’impegno interstiziale con sfumata opacità parenchimale in corrispondenza del territorio dorsale del lobo superiore di destra. d HRCT: nuove opacità a vetro smerigliato disposte a chiazze. Escreato positivo per
Mycobacterium gordonae
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Tra le specie di MOTT associate a malattia nell’uomo, il ruolo principale spetta al
Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC), che è stato riscontrato nel 2550% delle indagini autoptiche nei malati di AIDS [5, 14].
Le infezioni da MOTT nei soggetti HIV+ intervengono quali opportunisti nelle fasi
più avanzate dell’AIDS con numero di CD4+ inferiori a 200.
Dal punto di vista clinico e anatomo-radiologico le micobatteriosi atipiche non si
differenziano sostanzialmente dalla tubercolosi, sebbene sia stato osservato che esse
non sviluppano quasi mai la forma primaria. Clinicamente possiamo osservare segni
di interessamento organo-specifico e sintomi che vanno da un persistente rialzo termico alla sudorazione notturna, anemia e perdita di peso unitamente a uno stato di malessere, perdita di appetito, diarrea, mialgia e, saltuariamente, adenomegalie dolenti.
Il MAC è il ceppo batterico responsabile della maggior parte delle infezioni, in prevalenza polmonari. Il relativo quadro radiologico si differenzia con difficoltà da quello tubercolare, essendo anch’esso caratterizzato da lesioni cavitarie, talvolta con pareti più sottili di quelle che si riscontrano nella tubercolosi, e da infiltrati, che tuttavia
non interessano diffusamente il parenchima polmonare. Le lesioni possono essere
mono- o bilaterali e può essere interessato più di un lobo. L’HRTC permette di osservare
gruppi di noduli confluenti associati a formazioni bronchiectasiche nei territori medioinferiori (Fig. 12). Ispessimenti e versamenti pleurici sono rari.
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Fig. 12. Femmina di 65 anni con storia clinica di “bronchiti ricorrenti”. Da qualche tempo astenia,
calo ponderale e malessere generalizzato. Si ipotizza un’infezione tubercolare, anche se negativa al Mt, per cui viene iniziata terapia specifica, senza giovamento. All’esame diretto dell’espettorato: positivo per Mycobacterium avium–intracellulare (MAC). a RT: opacità sfumate in parte
confluenti in sede lobare superiore a destra e basale sinistra. b, c HRCT: formazioni bronchiectasiche cilindriche anche in parte ripiene in corrispondenza del territorio dorsale del lobo superiore di destra e del territorio lingulare, con retrazione del medesimo
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Le manifestazioni clinico-radiologiche delle MOTT possono essere divise in cinque
gruppi [15]: a) forma comune (MAC); b) forma non comune; c) forma nodulare in
pazienti asintomatici; d) infezione in pazienti con acalasia; e) infezione in pazienti
immunocompromessi.
La forma comune è la più frequente forma di infezione polmonare MOTT e, sebbene abbia tipicamente una progressione più lenta, può essere non distinguibile da una
TB in fase attiva. Anche le manifestazioni radiografiche sono simili a quelle della tubercolosi post-primaria e i reperti più frequenti sono: disomogenee opacità nodulari o
lineari, con o senza calcificazioni, a livello dei segmenti posteriori o apicali delle regioni superiori del polmone (Fig. 13).
Fig.13.Femmina di 67 anni con tosse stizzosa ed
emoftoe. All’esame dell’espettorato reperto di
MAC. HRCT: aree di consolidazione parenchimali disomogenee con interposto broncogramma aereo, bronchioloectasie, piccole immagini
iperdiafane in corrispondenza dei segmenti posteriori e apicali dei lobi superiori del polmone
La malattia interessa raramente i lobi inferiori e sebbene possa rimanere stabile per
anni, più spesso progredisce lentamente.
L’infezione non comune è la seconda più frequente forma di infezione MOTT del polmone. Colpisce soggetti anziani, affetti da preesistenti patologie. I reperti radiografici
sono caratteristici: bronchiectasie e multipli noduli centrolobulari di 1-3 mm di diametro, generalmente localizzati a livello della lingula o del lobo medio. Sebbene questi
reperti siano apprezzabili anche alla RT, la HRCT fornisce le osservazioni migliori.
Occasionalmente le MOTT sono caratterizzate dalla presenza di noduli solitari o
multipli, rilevati occasionalmente in pazienti asintomatici. I noduli corrispondono a
macrogranulomi e possono rappresentare l’iniziale manifestazione dell’infezione. Diversamente dalle localizzazioni secondarie di malattia neoplastica, i noduli sono generalmente di dimensioni simili e disposti a gruppi.
I pazienti con acalasia sono predisposti a un’infezione MOTT, frequentemente sostenuta da M.Fortuitum-chelonae. Tipicamente si osservano ampie opacità bilaterali, confluenti che mimano radiologicamente gli addensamenti che si riscontrano nella polmonite ab-ingestis.
Una percentuale varabile dal 15 al 24% dei pazienti sviluppa una forma disseminata nell’organismo e l’infezione polmonare non è frequente. Anche in questi casi il radiogramma del torace è spesso normale o raramente caratterizzato dalla presenza di aree
di ridotta diafania polmonare o da noduli miliari, reperti questi più comuni in pazienti immnunodepressi non-AIDS; il reperto più significativo in entrambi i casi sono le
adenopatie ilari e mediastiniche.
Nella fase diagnostica è anche molto utile la broncoscopia, sia per esami culturali
che per ottenere campioni bioptici. L’isolamento infatti di questi micobatteri e la loro
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rapida identificazione sono molto importanti, in quanto la strategia terapeutica è diversa da quella adottata nella tubercolosi. Diversi studi hanno infatti ormai permesso di capire che il meccanismo alla base della farmaco-resistenza nei due tipi di infezione è profondamente diverso. Sostanzialmente, tuttavia, possiamo solo dire che nelle malattie
da MOTT più che le mutazioni genetiche sembrano assumere importanza alterazioni della
permeabilità della parete cellulare [16]. In realtà siamo ancora lontani dall’individuare questi meccanismi, ma la loro comprensione è fondamentale per lo sviluppo di nuovi
sistemi di diagnosi e terapia per il trattamento delle MOTT.
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