Rasagilina e selegilina, interazioni e tossicità nel paziente

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Rasagilina e selegilina, interazioni e tossicità nel paziente
Rasagilina e selegilina, interazioni e tossicità nel paziente
parkinsoniano
La malattia del Parkinson (PD - Parkinson’s Disease) è la seconda malattia neurodegenerativa più
comune nel mondo (circa 1.5 milioni di persone affette solo negli USA) e anche la più facilmente
trattabile. Il trattamento è sintomatico e si concentra sui livelli di dopamina, che sono bassi a livello
della via nigro-striatale. Sono disponibili diverse opzioni terapeutiche, sia in monoterapia che in
associazione; la più utilizzata prevede l’uso di farmaci contenenti levodopa o agonisti
dopaminergici, a seconda della stadazione della malattia.
Qui di seguito analizzeremo il profilo di sicurezza di due farmaci appartenenti alla classe degli
inibitori della monoamino-ossidasi B (IMAO-B), la selegilina e il nuovo rasagilina (Azilect®) (1,
2).
Meccanismo di azione IMAO-B
Le monoamino-ossidasi di tipo B rappresentano un gruppo di enzimi di notevole importanza
nell’evoluzione della malattia, caratterizzata da degenerazione e morte dei neuroni dopaminergici
con conseguente riduzione dei livelli cerebrali di dopamina. Le MAO-B determinano infatti una
degradazione delle feniletilammine e dopamina. L’utilizzo di farmaci che inibiscano la classe
enzimatica (inibitori monoamino-ossidasi tipo B, IMAO-B) porta cosi ad un aumento dei livelli di
dopamina cerebrale, limitando i sintomi della malattia. Si parla appunto di farmaci che determinano
neuro-protezione .
Qui di seguito elenchiamo gli IMAO-B, il primo dei quali fu la selegilina :
 Selegilina (Jumex®)
 Rasagilina (Azilect ®)
 Lazabemide
 Pargilina
 Safinamide (attualmente in fase III di sperimentazione clinica)
Gli effetti terapeutici della selegilina sono controbilanciati dalla neurotossicità dei propri metaboliti,
per questo si sviluppò un altro analogo, la rasagilina, dotato di minori effetti collaterali.
Attualmente tale farmaco può essere somministrato sia in monoterapia che in combinazione con
levodopa.
Il trattamento prevede una sola somministrazione giornaliera, che può essere assunta a digiuno o
con i pasti.
Selegilina
Safety e ADRs
Il profilo di sicurezza degli IMAO-B, in generale, è favorevole. Sono ben tollerati ed hanno poche
reazioni avverse serie.
Gli effetti collaterali del trattamento con selegilina includono:
 salivazione
 ansietà
 disturbi del sonno
 confusione
 nausea
 vertigini
 ipotensione ortostatica
 allucinazioni
 aritmie
Quando usata con levodopa nel PD, la selegilina può causare discinesia e più spesso ipotensione
ortostatica.
Sono stati riportati anche alterazioni della funzionalità epatica, ma il fenomeno è abbastanza raro.
Il problema maggiore del farmaco è legato alla sua neurotossicità e cardiotossicità, a seguito di
metaboliti dell’amfetamina che vengono a formarsi (L-metamfetamina e L-amfetamina).
Tali effetti avversi sono più comuni in pazienti con PD in stato avanzato.
Per quanto riguarda l’applicazione trans-dermica di selegilina, il principale effetto collaterale
riscontrato era dato da reazioni locali dose-dipendente ed insonnia (3).
Vedremo di illustre brevemente i meccansimi che stanno alla base delle ADRs più comuni per la
selegilina dovuti ad interazioni farmacologiche (2).
Interazioni farmacologiche
 Crisi ipertensive
Un problema legato agli IMAO è dato dallo sviluppo di una crisi ipertensiva determinata dagli alti
livelli di tiramina, simpatico-mimetico ad azione indiretta.
Tale problema si riscontrava di più con gli IMAO non selettivi (iproniazide) e con l’ingestione di
cibi ricchi in tiramina, formaggi soprattutto (da qui il nome “cheese-reaction”) ma anche vino rosso,
cioccolato e pesce.
La MAO-A metabolizza la tiramina, un precursore della noradrenalina, nell’intestino. Se la MAO-A
è inibita, avremo un accumulo di tiramina, che stimola il rilascio di NA dalle vescicole sinaptiche,
determinando vasocostrizione, tachicardia e ipertensione.
La selegilina alla dose comunemente usata nel PD di 10 mg, è del tutto selettiva per la MAO-B e
non determina tale effetto. In caso, però, di dosaggi elevati, si è visto perdere la sua selettività e
indurre crisi ipertensiva (1).
 Sindrome serotoninergica
La sindrome serotoninergica presenta un quadro clinico complesso con febbre, alterazioni
dell’umore, confusione, diarrea, atassia, tremore e brividi.
Originariamente era descritta in pazienti che facevano uso di IMAO non selettivi, ma oggi
sappiamo che è più comune in pazienti che fanno uso contemporaneo di un farmaco con attività
serotoninergica, specie gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, SSRI, oppure gli
antidepressivi triciclici, TCA.
Due studi retrospettivi hanno bocciato tale evidenza in pazienti che facevano uso di selegilina e
SSRI.
In un indagine condotta su membri del Parkinson Study Group con 4568 pazienti trattati con
selegilina in combinazione con un SSRI si notò come 11 pazienti (0.24%) presentarono sintomi
consistenti di tale crisi; solo due (0.04%) presentarono sintomi seri. In combinazione con levodopa,
in alcuni pazienti, la selegilina ha promosso discinesie.
Evitare l’assunzione di paroxetina, selegilina e moclobemide (IMAO-A) in combinazione, in quanto
il rischio di tale sindrome è elevatissimo con sintomi quali confusione, agitazione,
atassia,sudorazione,tremore, midriasi, clonie oculari, tachicardia, ipertensione e febbre.
Rasagilina
Safety e ADR
A differenza della selegilina che viene metabolizzata a L-metamfetamina e L-amfetamina come
effetto di primo passaggio, la rasagilina non viene metabolizzata in tali derivati (4,5).
La rasagilina è un isomero del N-propargil-l-aminoindano, che non è un metabolita anfetaminico.
La catena propargilica conferisce alla molecola selettività e irreversibilità nell’inibizione della
MAO-B, migliorando il grado di neuro protezione (6,7,8).
Solitamente la rasagilina è ben tollerata se comparata con la selegilina e la percentuale di vertigine,
ipotensione, confusione, allucinazione trovata non si scostava molto dal placebo nei trials del nuovo
IMAO-B (9,10).
Goets e collaboratori eseguirono un’analisi ad hoc per valutarne la sicurezza specie negli anziani
con i trials TEMPO e PRESTO.
Dai dati ottenuti si evidenziava come i pazienti di 70 anni circa non mostrassero alcuna significativa
associazione tra effetti collaterali, età ed uso del farmaco.
In tabella 1 elenchiamo gli eventi avversi riscontrati nei 4 trials clinici effettuati sulla rasagilina.
Trial
TEMPO
Placebo=138 pz
1 mg dose=134
2 mg dose=132
PRESTO
Placebo=159
0.5 mg dose=164
1 mg dose=149
LARGO
Placebo = 229
1 mg dose = 231
ADR
Reference
CV: 2% aneurisma aortico, 12
bypass cardiaco, fibrillazione
atriale
GI: 6% nausea
Neurologico: 13.2% mal di
testa, 7% vertigine, 4.5%
astenia
MSK: 7.1 % artralgia, 5.6%
dolore alla schiena, 5.3%
dolore generalizzato
Altro: 15.4 % infezioni, 7.5 %
lesione accidentale
GI: 5% perdita peso, 5% 23
vomito, 3% anoressia
Neurologico: 4 % perdita
equilibrio
CV: 2% ipotensione posturale, 14
1% sincope
GI: 1% costipazione, 1%
diarrea, 2% salivazione, 3%
nausea, 1% vomito
ADAGIO
Placebo= 595
1 mg dose= 543
2 mg dose= 548
Neurologico: 3% disturbi del
sonno, 2% ansietà, 3%
depressione, 5 % discinesia,
2%
allucinazioni,
1
%
sonnolenza
CV: 2 % ipertensione,1.7% 2
ipotensione ortostatica
GI: 3% nausea e vomito
Neurologico: 5 % mal di testa,
1
%
sonnolenza,
<1%
allucinazioni
MSK:5% dolore alla schiena,
5 % artralgia, 3% dolore
muscolo-scheletrico
Altro: 5% nasofaringite
Tab. 1. Reazioni avverse della rasagilina nei trials clinici
CV, cardiovascolare; GI, gastrointestinale; MSK, muscolo scheletrico.
Interazioni farmacocinetiche
La rasagilina è metabolizzata dal citocromo epatico P450, esattamente dal CYP1A2. Per tale
motivo non dovrebbe essere assunta con ciprofloxacina o altri inibitori del CYP1A2 (vedi tabella 2)
che ne rallenterebbero il metabolismo con rischio di ADRs dose dipendente, né con induttori che
ridurrebbe l’emivita del farmaco e il suo effetto.
Altri farmaci controindicati includono la petidina, tramadolo e metadone.
Il metadone infatti viene metabolizzato in massima parte dal CYP3A4 e, in quantità minori, dal
CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C8.
CYP
CYP1A2
Farmaco inibitore
Succo di pompelmo Chinoloni,
Fluvoxamina,Cimetidina
Farmaco o fattore induttore
Omeprazolo
Fenobarbitale
Fenitoina
Rifampicina
Fumo di sigaretta
Tab. 2 Interazioni farmacologiche
Le raccomandazioni sottolineano come l’uso di rasagilina non dovrebbe superare i 0.5 mg /die in un
paziente che fa uso di inibitori del CYP1A2 e lo sconsiglia in paziente con problemi epatici.
Dall’altro lato, l’uso concomitante di induttori del CYP1A2 (omeprazolo in primis) può ridurre
l’AUC del farmaco e quindi l’emivita.
L’uso concomitante di tramadolo, metadone, propossifene, destrometorfano e iperico è
controindicato (vedi tab.3 ) (2).
 SSRI
L’utilizzo concomitante di antidepressivi SSRI (escitalopram, citalopram, paroxetina, fluoxetina)
potrebbe determinare una sindrome serotoninergica. Il rischio maggiore si riscontra con gli IMAO
non selettivi (tranilcipromina, fenelzina), meno frequente con gli IMAO-B.
Essendo la rasagilina un IMAO-B più selettivo della selegilina, la probabilità di tale sindrome è
bassissima. E’ consigliabile comunque lasciar passare almeno 2 settimane di tempo tra la fine della
terapia con IMAO ed inizio dell’SSRI.
Sebbene vi era un numero limitato di pazienti che assumevano SSRI nei trials TEMPO, LARGO,
PRESTO e ADAGIO, nessun paziente aveva riportato una sindrome serotoninergica durante lo
studio (11,12,13,14).
Da sottolineare il fatto che fluoxetina e fluvoxamina non vennero usati durante i trials, a causa della
loro lunga emivita. E’ comunque auspicabile evitarne l’associazione con rasagilina.
Tale sindrome serotoninergica è più pericolosa in quei pazienti che fanno uso di selegilina o
rasagilina in associazione a meperidina.
 Cibo
In un primo studio che reclutava 55 pazienti con PD primitivo trattati con rasagilina in monoterapia,
nessun paziente randomizzato trattato con l’IMAO-B (1mg/2mg;n=38) o con placebo (n=17)
sviluppava ipertensione.
In un recente studio che valutava l’interazione con tiramina, si evinse che nessun paziente trattato
con 1 mg/die di rasagilina presentava un aumento significativo della pressione sistolica o problemi
cardiaci in seguito all’ingestione di cibi con tiramina.
Ciò dimostrava come un dosaggio da 0.5 a 2 mg di rasagilina non fosse associato a manifestazioni
clinicamente significative anche se associato con cibi ricchi in tiramina. Ciò per la selettività del
farmaco sulla MAO-B, anche ad alti dosaggi, a differenza della selegilina. E’ bene comunque
evitarne la contemporanea assunzione (24).
Farmaco
Controindicata in pazienti che assumono:
 Meperidina
 Tramadolo
 Metadone
 Propossifene
 Destrometorfano
 Iperico
 Ciclobenzaprina
 IMAO non selettivi
References
15,16,17
Dosaggio ridotto a 0.5mg/die in associazione:
2
 Cimetidina
 Ciprofloxacina
 Induttori CYP1A2
 Insufficienza epatica lieve
Evitata l’assunzione in caso:
18,19,20
 insufficienza epatica grave
 assunzione contemporanea di fluoxetina
o fluvoxamina
Tab.3. Controindicazioni ed altre considerazioni nell’assunzione di rasagilina
Applicazioni pratiche
Nel controllo dei problemi motori del PD, soprattutto negli attacchi ON/OFF dovuti a levodopa
(ipocinesia -difficoltà a cominciare o finire un movimento) l’aggiunta di un IMAO-B long-acting è
necessaria.
Rasagilina è efficace e ben tollerata nella riduzione dei momenti “off” della malattia. Il dosaggio
iniziale è di 0.5 mg/die, per poi essere incrementato fino ad un massimo di 1 mg/die.
La terapia con levodopa o altri farmaci antiparkinson potrebbe essere ridotta dopo l’aggiunta di
rasagilina se si verificano episodi di discinesia.
Lo spettro di tollerabilità della rasagilina è migliore della selegilina o di altri agonisti dopaminergici
(spesso causa di sedazione, psicosi, vomito), inoltre dai trials clinici effettuati si è notato un
potenziale effetto sulle capacità cognitive, sulla rigidità e instabilità posturale.
Dall’analisi di sicurezza dei due IMAO-B si evince come sia fondamentale la sorveglianza postmarketing nella valutazione di ADRs, specie a lungo termine.
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