Celiachia News 9

Celiachia News 9
La prevalenza della malattia celiaca nella popolazione generale
e nei soggetti a rischio negli Stati Uniti.
Un ampio studio multicentrico.
Alessio Fasano 1,2, Irene Berti2,3, Tania Gerarduzzi2,3, Tarcisio Not2,3, Richard B. Colletti4, Sandro Drago1,2,
Yoram Elitsur5, Peter HR Green6, Stefano Guandalini7, Ivor D. Hill8, Michelle Pietzak9, Alessandro Ventura3,
Mary Thorpe1,2, Debbie Kryszak1,2, Fabiola Fornaroli1, Steven S. Wasserman10, Joseph A. Murray11, Karoly
Horvath1,2
1Centro di Ricerca per la Malattia Celiaca e 2Divisione di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica, Facoltà di
Medicina, Università del Maryland, Baltimora, MD, Stati Uniti; 3Istituto per l'Infanzia Burlo Garofalo, Trieste, Italia;
4Divisione di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica, Università del Vermont, Stati Uniti; 5Divisione di
Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica, Università Marshall, Huntington, WV, Stati Uniti; 6Divisione di
Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina, College Universitario di Medicina e Chirurgia Columbia, New York, NY,
Stati Uniti; 7Sezione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica e Programma per la Malattia Celiaca
dell'Università di Chicago, Chicago, IL, Stati Uniti; 8Divisione di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica,
Università Wake Forest, NC, Stati Uniti; 9Divisione di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica, Ospedale dei
Bambini di Los Angeles, Università della California Meridionale, Facoltà di Medicina Keck, Los Angeles, CA, Stati
Uniti; 10Centro di Sviluppo dei Vaccini, Dipartimento di Medicina, Università del Maryland, Facoltà di Medicina,
Baltimora, MD, Stati Uniti; 11Mayo Clinic, Rochester, MI, Stati Uniti.
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Alessio Fasano
Center for Celiac Research
University of Maryland
22 South Greene Street, N5W70, P.O. Box 140
Baltimore MD 21201 USA
Tel.: 001 - 410 328 0812
Fax: 001 410 328 1072
E-mail: [email protected]
La malattia celiaca (MC) è una enteropatia immuno-mediata “scatenata” dalla assunzione di
cereali contenenti glutine (frumento, orzo e segale) in individui geneticamente predisposti. La
malattia è associata agli aplotipi HLA DQ2 e DQ8. La MC si automantiene in caso di
persistente presenza di glutine nella dieta1. Dato il ruolo indiscusso del glutine nella
determinazione della infiammazione e della autoimmunità, la MC rappresenta un esempio unico
di una malattia immunomediata per la quale la diagnosi sierologica ed il trattamento precoci
sono in grado di prevenire le complicanze, talora severe ed a lungo termine.
L'avvento di nuovi test sierologici, quali gli anticorpi antigliadina (AGA) ed antiendomisio
(EMA), ha consentito l'attuazione di studi di screening su vasta scala in Europa che hanno
rivelato che la MC è una delle malattie genetiche più comuni della specie umana, che interessa
1 caso ogni 130 - 300 individui nella popolazione generale europea2-5. Recentemente,
numerosi Autori hanno riportato dati sulla prevalenza della MC in aree dell'Africa6,
dell'America meridionale7 ed in Asia8-11, dimostrando ancora una volta che la MC è più
comune di quanto precedentemente pensato.
Studi sierologici hanno messo in evidenza che le manifestazioni cliniche di MC sono più
eterogenee di quanto precedentemente stimato12. Numerose forme cliniche, comprese le tipiche
con sintomi gastrointestinali come pure le atipiche e quelle asintomatiche, sono state
descritte13. Nell'ambito della comunità scientifica americana la MC è generalmente considerata
una affezione rara negli Stati Uniti14, 15. Tuttavia, questa percezione non è stata a tutt'oggi
comprovata da alcuno studio epidemiologico, per cui rimane un problema controverso16, 17.
Data la comune origine etnica europea di un'ampia proporzione della popolazione americana, è
probabile che la MC negli Stati Uniti sia molto più frequente di quanto correntemente
riconosciuto. Inoltre, le nostre precedenti osservazioni tra i donatori di sangue americani18 ed i
bambini sintomatici19 hanno evidenziato una prevalenza di soggetti EMA positivi simile a
quella descritta in Europa.
Lo scopo principale del presente studio è stato quello di effettuare una ampia indagine
multicentrica di screening per determinare la prevalenza di MC negli Stati Uniti, sia nei gruppi
a rischio (familiari di primo e di secondo grado di pazienti con MC comprovata da biopsia, e
bambini e adulti con sintomi frequentemente associati a MC) che in quelli non a rischio
(donatori di sangue, studenti e soggetti giunti alla osservazione medica in regime ambulatoriale
per controlli di routine).
Metodi
Gruppi studiati
Sono stati inseriti nello studio tutti i soggetti i cui campioni di sangue sono stati testati ad opera
del Center for Celiac Research (CFCR) nel periodo di tempo compreso tra il Febbraio 1996 ed
il Maggio 2001. Sono stati arruolati 13.145 soggetti, residenti in 32 stati americani, che erano o
a rischio (n = 9019) o non a rischio (n = 4126) per la MC3, 16. Il 57% di questo campione era
costituito da individui di sesso femminile. La distribuzione dell'età dei soggetti screenati era la
seguente: 0 - 19 anni, 27.3%; 20 - 44 anni, 38%; 45 - 59 anni, 20.1%; > 60 anni (14.6%).
Questa distribuzione corrisponde strettamente alla distribuzione di età della popolazione nel
censimento del 200020. Per quanto riguarda l'origine etnica dei soggetti screenati, il 94% erano
caucasici, il 3% afro-americani, l'1.5% latino-americani, l'1% asiatici e lo 0.5% di altre razze.
I soggetti a rischio erano o familiari di pazienti celiaci oppure pazienti con sintomi (diarrea,
dolore addominale e stipsi) o con patologie associate a MC (diabete mellito insulinodipendente, sindrome di Down, anemia, artrite, osteoporosi, infertilità, bassa statura). Per
quanto riguarda i parenti dei pazienti con MC comprovata da biopsia intestinale, essi erano
rappresentati da 4508 e da 1275 familiari, rispettivamente di primo e di secondo grado, arruolati
durante incontri di gruppi di supporto per la MC. In aggiunta, sono stati indagati 1326 bambini
e 1910 adulti che presentavano sintomi o patologie associate a MC.
Per quanto riguarda i soggetti appartenenti ai gruppi non a rischio, questi sono stati arruolati
utilizzando le tre principali strategie descritte nella letteratura: donatori di sangue, studenti e
pazienti giunti all'osservazione medica in regime ambulatoriale per controlli di routine 16, 21,
22. Duemila campioni di siero (da soggetti di età media di 39 anni, range: 19 - 65 anni) furono
ottenuti da donatori di sangue appartenenti alla Banca del Sangue della Croce Rossa18.
Abbiamo ottenuto 1119 campioni da bambini in età scolare (età media 12.3 anni; range: 6 - 18
anni) provenienti da quattro contee della Virginia occidentale. Infine, abbiamo screenato 1007
adulti (età media 39 anni, range: 19 - 71 anni) e bambini (età media 13.7 anni; range: 2 - 18
anni), arruolati o durante visite cliniche di routine oppure durante incontri di gruppo di supporto
per la MC.
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico della Facoltà di Medicina dell'Università del
Maryland. Prima di essere testati, i soggetti hanno completato un questionario e firmato una
scheda di consenso.
Determinazione degli anticorpi
È stato ottenuto un campione di sangue pari a 7 ml da ciascun soggetto. Gli AGA di classe IgA
e di classe IgG sono stati determinati mediante tecnica ELISA (Eurospital, Trieste, Italia)
utilizzando come cut-off quelli raccomandati dall'Azienda produttrice. Gli EMA di classe IgA
sono stati ricercati mediante tecnica di immunfluorescenza utilizzando vena di cordone
ombelicale umano o esofago di scimmia come substrati antigenici18; una fluorescenza positiva
a diluizioni uguali o superiori a 1:10 è stata considerata positiva. I campioni di siero risultati
positivi per gli AGA-IgG ma non per gli AGA-IgA sono stati testati per le immunoglobuline
sieriche totali di classe A, al fine di valutare la presenza di un deficit selettivo delle IgA
sieriche. Tutti i campioni che mostravano positività per gli EMA sono stati inoltre screenati con
il recente test ELISA per la determinazione degli anticorpi anti-transglutaminasi umana (htTG)
di classe IgA22. I risultati degli anticorpi anti-htTG sono stati espressi come percentuale del
siero di controllo positivo. I sieri sono stati considerati positivi quando il valore era superiore al
13%, un cut-off rappresentante le 2 deviazioni standard sopra la media di 100 soggetti sani (60
M, 40 F, di età compresa tra gli 1 ed i 56 anni) per la tTG umana22.
Aplotipi HLA
Il sangue dei soggetti EMA positivi e di individui EMA negativi sovrapponibili per origine
etnica è stato testato per gli aplotipi HLA DQ2 e DQ8. Il DNA genomico è stato estratto da
campioni di sangue intero utilizzando QIAamp® DNA Mini Kit (QIAGEN® INC. Valencia,
CA, Stati Uniti). La tipizzazione HLA è stata effettuata come precedentemente descritto23,
utilizzando il kit Eu-DQ® (Eurospital, Trieste, Italia). Il kit conteneva reazioni PCR multiplex
per i primers DQa1*0501-DQß1*0302 e DQa1*02, con il primer della beta-globina come
controllo interno. Il DNA amplificato e stato evidenziato su gel di agarosio al 2% e colorato
utilizzando bromuro di etidio.
Criteri diagnostici
I criteri per la diagnosi di MC sono stati:
1) sierologia positiva per gli EMA con una biopsia intestinale compatibile con MC, oppure
2) EMA positività con gli aplotipi HLA compatibili con MC nei casi in cui la biopsia non è
stata eseguita.
La biopsia endoscopica dell'intestino è stata suggerita a tutti gli individui risultati EMA positivi
o AGA-IgG positivi ed affetti da deficit selettivo delle IgA sieriche. Due esperti indipendenti
del CFCR hanno valutato in cieco le biopsie. Nel caso di discordanze, è stato consultato anche il
patologo responsabile dell'Università del Maryland. Abbiamo usato la classificazione di Marsh
modificata per graduare la severità delle lesioni del piccolo intestino24.
Analisi statistica
La relazione dei numerosi fattori di rischio per la diagnosi di MC è stata valutata utilizzando la
regressione logistica. Modelli separati sono stati eseguiti per l'effetto della predisposizione
genetica, età, adulto, sesso femminile e presenza di sintomi o malattie. Per esaminare i modelli
geografici di prevalenza della MC, sono stati individuate 5 regioni geografiche: Ovest, MedioOvest, Sud, Medio-Atlantico e Nord-Est. La prevalenza di MC tra le 5 regioni è stata comparata
utilizzando il test esatto di Fisher. È stato utilizzato anche un modello multivariato, che
includeva tutte le 4 variabili indipendenti e le regioni geografiche (eccetto il Sud, che era la
regione di riferimento). L'origine etnica non è stata inclusa, dato il modesto numero di noncaucasici nel nostro campione. La relazione tra presenza di sintomi e diagnosi di MC è stata
analizzata all'interno dei sottogruppi di familiari e non di MC, mediante regressione logistica. Il
metodo di Hosmer e di Lemeshow è stato usato per validare la regressione logistica.
Collinearità ed over fitting sono stati stabiliti mediante l'esame di errori standard di parametri di
regressione, secondo Hosmer e Lemeshow25. I test sono stati eseguiti a “due code” e sono stati
misurati gli intervalli di confidenza (IC) al 95%. Le frequenze di HLA nei gruppi clinici sono
state paragonate utilizzando i test esatti di Fisher a due code. Le frequenze di HLA (HLA DQ2
da solo, DQ8 da solo, eterozigoti DQ2/DQ8, ed altri genotipi HLA) sono state paragonate tra i
tre gruppi clinici (EMA positivi/biopsia effettuata, EMA positivi/biopsia non effettuata ed EMA
negativi) e valutata a alfa = 0.05. I tre confronti dei gruppi clinici sono stati valutati ciascuno
con un Bonferroni-corretto (alfa= 0.0167).
Risultati
Le caratteristiche demografiche generali dei
soggetti screenati ed il numero di pazienti celiaci
identificati in questo studio sono riportati nella tab.
1.
Su 13.145 soggetti screenati, 350 (2.7%) erano
EMA positivi. Tutti i soggetti EMA positivi erano
anche tTG umana positivi e, quando testati, avevano
anche un HLA compatibile con la MC (tab. 2).
Tab. 1. La prevalenza di EMA positività
nei gruppi a rischio e non a rischio
Maschi
Femmine
Bambini
Adulti
4508
1853
2655
1294
3214
205
89
116
54
151
4.55
4.80
4.37
4.17
4.70
3.90
3.86
3.60
3.10
3.98
5.20
5.90
5.20
5.40
5.50
Maschi
Femmine
Bambini
Adulti
1275
524
751
613
662
33
12
21
19
14
2.59
2.29
2.80
3.10
2.11
1.80
1.20
1.70
1.90
1.20
3.60
4.00
4.30
4.80
3.50
Maschi
Femmine
1910
418
1492
28
5
23
1.47
1.20
1.54
0.97
0.40
0.98
2.10
2.80
2.30
Maschi
Femmine
1326
757
569
53
27
26
4.00
3.57
4.57
2.99
2.40
3.00
5.20
5.20
6.70
4126
31
0.75
0.50
1.10
Maschi
Femmine
Bambini
Adulti
2057
2069
2845
1281
16
15
27
4
0.78
0.72
0.95
0.31
0.40
0.40
0.60
0.09
1.30
1.20
1.40
0.80
Maschi
Femmine
Bambini
Adulti
5609
7536
4514
8631
149
201
130
220
2.66
2.67
2.88
2.55
2.20
2.30
2.40
2.20
3.10
3.10
3.40
2.90
Tab. 2. Distribuzione degli aplotipi HLA nei pazienti celiaci
diagnosticati mediante questo studio. Confronto di un campione random ottenuto da soggetti rispettivamente EMA positivi con biopsia intestinale, EMA positivi senza biopsia intestinale ed EMA negativi.
Soggetti
EMA
negativi
n. (%)*
Aplotipi HLA
HLA DQ2
76 (78)
HLA DQ8
16 (16)
HLA DQ2/DQ8
6 (6)
HLA non DQ2/DQ8 0 (0)
82 (72)
23 (20)
9 (8)
0 (0)
36 (39)
16 (17)
3 (3)
37 (41)
Gli AGA-IgA ed IgG erano positivi nell'89.2% dei casi EMA positivi. Quando la popolazione
pediatrica era suddivisa in diversi gruppi di età (1 - 5, 6 - 10, 11- 15, 16 - 18), la prevalenza
della MC risultava relativamente simile in tutti i gruppi, con limiti di confidenza che si
sovrapponevano (dati non mostrati).
Questi risultati suggeriscono che negli adolescenti la MC sia frequente come nei bambini più
piccoli.
Tab. 3. Prospetto riassuntivo dei risultati inerenti lo
studio sierologico e la valutazione istologica.
Famil. 1° grado
Famil. 2°grado
Adulti sintomatici
Bambini
“
Totale
4508 205 1:22 (4.55)
1275 33 1:39 (2.59)
1910 28 1:68 (1.47)
1326 53 1:25 (4.00)
9019 319 1:28 (3.54)
0
0
0
0
0
Adulti
Bambini
Totale
2845 27 1:105 (0.95) 0
1281 4 1:320 (0.31) 0
4126 31 1:133 (0.75) 0
14
4
4
6
28
20
5
7
11
43
16 10 145
1 1 22
2 2 13
4 2 30
23 15 210
2
0
2
2
1
3
1
0
1
normale, 71 hanno avuto negata la
richiesta per una biopsia da parte del
loro medico oppure della compagnia di
assicurazione sanitaria, e 52 erano in
corso.
Quando i soggetti EMA positivi che
avevano una biopsia intestinale sono
stati paragonati ai soggetti EMA positivi
che non disponevano di biopsia, non
0
1
1
22
2
24
Dei 350 casi EMA positivi, 143 (40.8%)
erano asintomatici. Le biopsie intestinali
sono state effettuate in 116 (33%) dei
350 casi EMA positivi ed in tutti i casi è
stata osservata una lesione compatibile
con la diagnosi di malattia celiaca (tab.
3).
Soltanto 40 soggetti (34%) mostravano
una atrofia dei villi subtotale (Marsh 3b)
o totale (Marsh 3c). Per quanto riguarda i
rimanenti 234 casi EMA positivi, 56
hanno scelto di avviare una dieta priva di
glutine senza la conferma della diagnosi
mediante biopsia, 55 sono rimasti a dieta
Casi sintomatici
Famil. 1° gr. 3214
Adulti
Famil. 1° gr. 1294
Bambini
Famil 2°gr.
662
Adulti
Famil 2°gr.
613
Bambini
Totale
5783
c'erano differenze in termini di presenza di
sintomi o del pattern HLA (p = 0.70). Al
contrario, i soggetti EMA negativi erano
significativamente diversi da quelli EMA
positivi sia per quanto riguarda la presenza dei
sintomi che del pattern HLA (p < 0.0001).
Soggetti a rischio: familiari dei pazienti celiaci
Tra i familiari dei pazienti celiaci, 205 familiari
di primo grado (1:22) e 33 di secondo grado
(1:39) sono risultati positivi (tabelle 1 e 3). Dei
238 familiari con sierologia positiva, 71 (37
asintomatici, 34 sintomatici) hanno avuto la
diagnosi confermata dalla biopsia intestinale
(tab. 3). I sintomi e le caratteristiche
demografiche dei casi di MC nuovamente
diagnosticati tra i familiari sono mostrati nella
tab. 4.
La prevalenza di MC tra i familiari dei celiaci
era statisticamente omogenea nei casi
sintomatici ed asintomatici(OR 1.2, IC 0.9 1.7). Dei casi pediatrici diagnosticati soltanto il
40% erano sintomatici, mentre il 59% dei casi
adulti erano sintomatici.
Soggetti a rischio: pazienti sintomatici
28 dei 1910 adulti sintomatici (1:68) e 53 di
1326 bambini sintomatici (1:25) erano EMA
positivi (tabella 3). Dolore addominale, diarrea e
stipsi erano tra i sintomi più frequenti nei
sintomatici (tab. 5).
Casi asintomatici
1679
89
1:20 (5.3) 1535
62
1:24 (4.04)
592
20
1:30 (3.38) 702
34
1:21 (4.84)
386
8
1:48 (2.07) 276
6
1:46 (2.17)
259
9
1:29 (3.47) 354
10
1:35 (2.82)
126 1:23 (4.32) 2867
112
1:25 (3.91)
2916
Tab. 5. Prevalenza di MC in specifiche condizioni
cliniche (A) e prevalenza di sintomi o di patologie
specifiche nei casi di MC (B).
A
Prevalenza
di MC (%)
Condizioni cliniche
Gastrointestinali
Diarrea cronica
Dolore addominale
Stipsi
Extra-intestinali
Sindrome di Down
Infertilità (idiopatica)
Diabete insulino-dipend.
Anemia
Bassa statura
Dolore articolare
Artrite
Astenia
Asma
Osteoporosi
Sindrome di Sjogren
1848
1695
1530
1:26 (3.85)
1:31 (3.23)
1:38 (2.63)
35.3
27.8
20.2
66
48
295
73
140
1779
99
1787
487
435
98
1:11 (9.09)
1:16 (6.25)
1:23 (4.35)
1:24 (4.17)
1:25 (4.00)
1:31 (3.23)
1:33 (3.00)
1:34 (2.94)
1:35 (2.63)
1:39 (2.56)
1:49 (2.00)
3.0
1.5
6.5
1.5
1.0
29.3
1.5
26.3
7.1
5.5
1.0
Tab. 6. Regressione logistica della EMA positività
(analisi semplice ed analisi multivariata). Gli odds
ratio ed i loro intervalli di confidenza al 95 % sono
riportati nelle colonne 2 e 3
Analisi
Variabili indipendenti
semplice
Relazione genetica*
1.8 (1.2 - 2.6)
Adulto (vs bambino </= 18 anni) 1.2 (0.9 - 1.5)
Sesso femminile
1.1 (0.9 - 1.4)
Presenza di sintomi/patologie
2.1 (1.6 - 2.7)
Analisi
multivariata
1.7 (1.2 - 2.5)
1.2 (0.8 - 1.6)
1.0 (0.7 - 1.3)
1.2 (0.9 - 1.6)
Tuttavia, soltanto il 35.3% dei casi di MC presentavano diarrea cronica, mentre una larga
percentuale aveva sintomi extra-intestinali. Quando popolazioni di minoranze etniche sono
state considerate separatamente, la prevalenza di MC era simile (1:48 tra gli afro-americani,
1:44 tra gli asiatici ed 1:66 tra i latino-americani).
Soggetti non a rischio
I criteri sierologici per la diagnosi di celiachia sono stati soddisfatti in 27 su 2845 adulti non a
rischio (1:105) ed in 4 su 1281 bambini (1:320) (Fisher's Exact Test, p = 0.03; tab. 3). Di
questi 31 soggetti EMA positivi, 7 (30%) hanno eseguito la biopsia intestinale. Tutte le
biopsie mostravano una lesione consistente con la MC (tab. 3). La prevalenza globale di MC
tra gruppi di minoranza era 1:236.
Analisi di regressione logistica
I risultati delle regressioni logistiche univariata e multivariata sono presentati nella tab. 6.
Nei modelli non aggiustati, sia i soggetti con familiarità di primo grado (OR 1.8, IC 1.2 - 2.6)
che la presenza di sintomi o malattia (OR 2.1, IC 1.6-2.7) presentavano un rischio superiore di
MC. Nel modello globale aggiustato (che includeva grado di familiarità, sesso, adulti vs
bambini), la familiarità di primo grado comportava un rischio superiore di MC rispetto a
quella di secondo grado (OR 1.7, IC 1.2-2.5). Al contrario, il sesso femminile (OR 1.0, IC 0.71.3), la presenza di sintomi (OR 1.2, IC 0.9-1.6) e lo stato adulto (OR 1.2, IC 0.8-1.6) non
raggiungevano la significatività statistica (p = 0.25). La rimozione degli ultimi 3 fattori non
influenzava significativamente il modello (likelyhood ratio statistic, p = 0.5). Una sotto-analisi
che includeva soltanto i non-familiari di pazienti celiaci rivelava che la presenza di sintomi era
significativamente predittiva di positività per la MC (OR = 2.1, IC 1.6-2.7, p < 0.0001); né il
sesso (OR 1.0) né l'età (OR 1.0) raggiungeva la significatività. Rispetto al Sud, due regioni
geografiche avevano una prevalenza di MC superiore: l'Occidente (OR 1.7, IC 1.03-2.7) ed il
Nordest (OR 1.6, IC 1.1-2.4).
Discussione
Questo lavoro è lo studio epidemiologico multicentrico più ampio mai effettuato per stabilire
la prevalenza di MC negli Stati Uniti, sia nei gruppi a rischio che non a rischio. I nostri dati
rappresentano correntemente la migliore approssimazione della prevalenza di MC negli Stati
Uniti. I due studi epidemiologici precedentemente eseguiti negli Stati Uniti mostravano una
prevalenza estremamente bassa di MC14-15. Tuttavia, entrambi gli studi non avevano
considerato le eterogenee manifestazioni cliniche della malattia, comprendenti le forme
atipiche e silenti, trovate di frequente nel nostro studio. Inoltre, i due studi precedenti erano
indagini locali, mentre il nostro screening epidemiologico comprendeva 32 stati.
La presente indagine suggerisce che la MC sia un problema assai maggiore negli Stati Uniti di
quanto precedentemente stimato. La prevalenza della malattia è simile a quella riportata in
Europa3, 5, 26, 27, andando da 4.54% tra i familiari di primo grado dei pazienti celiaci allo
0.75% nei soggetti non a rischio. La prevalenza di MC è elevata nei familiari di primo e di
secondo grado asintomatici, così come nei familiari con sintomi, sottolineando l'importanza
della predisposizione genetica come fattore di rischio per la MC. Nei non familiari la presenza
di sintomi aumentava significativamente il rischio di MC.
Di particolare interesse è la elevata prevalenza di MC osservata tra i soggetti affetti da
numerose affezioni comuni, comprendenti il diabete mellito insulino-dipendente, l'anemia,
l'artrite, l'osteoporosi, l'in-fertilità e la sindrome di Down, anche in assenza di sintomi
gastrointestinali. Tra i soggetti non a rischio, la prevalenza di MC era significativamente
superiore negli adulti (1:105) rispetto ai bambini (1:320), suggerendo una correlazione tra la
durata della esposizione al glutine e lo sviluppo di una risposta immune al glutine nei soggetti
geneticamente predisposti. Quando considerati come gruppo globale, i bambini avevano una
prevalenza di MC leggermente superiore rispetto agli adulti (vedi tab. 1). Questa aumentata
prevalenza nei bambini può riflettere disomogeneità di campionamento, poiché meno di un
terzo dei soggetti appartenevano ai gruppi non a rischio.
Un limite del nostro studio è la mancanza di campionamento randomizzato della popolazione.
L'inclusione di familiari che seguivano gli incontri dei gruppi di supporto per la MC potrebbe
aver determinato un bias, per aver “attirato” pazienti sintomatici. Tuttavia, il numero di
familiari sintomatici ed asintomatici screenati era simile e la prevalenza di MC nei familiari
era indipendente dalla presenza dei sintomi (tab. 4). La mancanza di conferma della diagnosi
mediante biopsia intestinale in tutti i soggetti EMA positivi rappresenta un altro potenziale
limite di questo studio. Abbiamo stimato la prevalenza di MC assumendo che tutti i soggetti
EMA positivi, che erano anche tTG-positivi ed erano HLA compatibili, abbiano la MC.
Questa assunzione è supportata da studi precedenti28, 29 e dalla nostra osservazione che tutti i
soggetti EMA positivi che hanno eseguito la biopsia intestinale avevano una lesione
compatibile con la MC. Non abbiamo altresì trovato alcuna differenza significativa in termini
di sintomi e di aplotipi HLA tra i soggetti EMA positivi che avevano la diagnosi confermata
con una biopsia intestinale e coloro i quali non avevano fatto questo esame.
Questo studio potrebbe aver sottostimato la prevalenza di MC a causa della sensibilità degli
EMA, inferiore al 100%. Un altro potenziale limite del nostro studio è la minore proporzione
di soggetti appartenenti a minoranze etniche o razziali. Tuttavia, i nostri dati suggeriscono che
in questi gruppi la prevalenza di MC sia simile a quella dei caucasici. Studi aggiuntivi su
ampia scala, che utilizzino campionamento randomizzato e rappresentazione proporzionale dei
gruppi di minoranze negli Stati Uniti, sono necessari per confermare le nostre osservazioni.
Se la MC è così comune negli Stati Uniti come suggerisce il nostro studio, ci si dovrebbe
chiedere perché tale affezione non sia stata diagnosticata più frequentemente. Se i medici
credono che la MC sia rara è meno probabile che la ricerchino. Una scarsa consapevolezza, da
parte dei medici, del polimorfismo clinico della MC costituisce un'altra ragione per la quale il
test per la MC può non essere effettuato. L'uso esclusivo degli AGA, più ampiamente
conosciuto ma meno sensibile e meno specifico di EMA e tTG umana16, 21, potrebbe anche
non consentire sempre la diagnosi. Anche quando i sintomi gastrointestinali sono presenti e
venga eseguita una endoscopia gastrointestinale, gli endoscopisti spesso non sempre eseguono
biopsie intestinali che potrebbero dimostrare la presenza di MC. Infine, l'incapacità da parte
dei patologi di riconoscere le caratteristiche precoci di MC (stadio 1 di Marsh) potrebbe essere
un problema significativo negli Stati Uniti. Il nostro studio suggerisce che una minoranza di
pazienti (34%) hanno la classica mucosa piatta, mentre la maggior parte presentano una atrofia
dei villi di grado variabile che potrebbe essere equivocata come normale o aspecificamente
alterata.
Nel nostro studio, un medico o una compagnia assicurativa ha negato il pagamento della
biopsia intestinale nel 21% degli pazienti EMA positivi, sostenendo che i costi di questa
procedura non erano giustificati dei sintomi. Questo atteggiamento riflette probabilmente la
mancanza di consapevolezza della entità del problema negli Stati Uniti e delle potenziali
conseguenze di una diagnosi tardiva30, 31. Inoltre, una ricerca recentemente pubblicata su
1612 pazienti celiaci negli Stati Uniti ha rivelato che l'intervallo di tempo medio tra l'esordio
dei sintomi ed il momento in cui è stata confermata la diagnosi di MC era pari a 11 anni32.
In conclusione, abbiamo svolto il primo ampio studio epidemiologico multicentrico di
screening per la MC negli Stati Uniti. I nostri risultati suggeriscono che la MC si osserva
frequentemente non soltanto nei pazienti con sintomi gastrointestinali, ma anche nei familiari
di primo e di secondo grado dei celiaci e nei pazienti con sintomi comuni anche in assenza di
turbe gastrointestinali. La prevalenza di MC nei pazienti sintomatici e nei soggetti non a
rischio è risultata simile a quella riportata in Europa. A causa dell'elevata morbilità e mortalità
correlate alla MC non trattata30, 33-35 e del prolungato ritardo della diagnosi negli Stati
Uniti, è importante l'uso dei test sierologici nei soggetti a rischio (case finding) per alleviare
sofferenze inutili, per prevenire le complicanze e per migliorare la qualità della vita di una
moltitudine di individui con MC.
Ringraziamenti
Si ringraziano i gruppi americani di supporto per la MC e l'intera comunità celiaca americana
per il supporto personale ed economico, che ha reso possibile questo studio. Questo lavoro è
stato in parte finanziato dal grant RC 48/98, dell'IR CCS Burlo Garofolo, Trieste, Italia.
Vorremmo altresì ringraziare il Dr. Kenneth Fine per il contributo al disegno iniziale dello
studio.
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