3.Comparazione sistemi di agitazione

STUDIO COMPARATIVO DI
ELABORAZIONE DI
FORMULE MAGISTRALI
SEMISOLIDE OTTENUTE
PER AGITAZIONE MANUALE
E MEDIANTE UN SISTEMA
DI AGITAZIONE
MECCANICA
INTRODUZIONE
Assistiamo ad un lento ma costante consolidamento della pratica galenica,
dagli anni 80.
- Competenza e rigore scientifico del Farmacista nel campo. Oggi praticamente
soltanto i farmacisti con la conoscenza sufficiente elaborano preparati magistrali di
ottima qualità.
- Abbondante letteratura. Dagli anni 80 si rileva un aumento considerevole di
pubblicazioni sulle preparazioni (libri, riviste, tesi, siti web, ecc.). Questo stimola e
forma il Farmacista che cerca informazioni e vuole documentarsi sempre più. Si
rileva inoltre la presenza crescente di pubblicazioni per il Medico prescrittore.
- Possibilità di personalizzazione.
- Possibilità di impiegare principi attivi con precaria stabilità.
- La ricerca di nuovi veicoli ed eccipienti. In diverse occasioni è il Farmacista
preparatore che cerca nuove soluzioni da proporre al Medico prescrittore.
- Il grande interesse dimostrato dal Medico curante in caso di successo.
Classico l’esempio di un preparato cheratolitico nella psoriasi, acido salicilico al
5-10% in olio. Nella maggior parte dei casi, si hanno buoni risultati in 4-7 gg di
terapia.
In merito alla preparazione di alcune formulazioni, due gli aspetti fondamentali
da prendere in considerazione:
•
il metodo utilizzato di agitazione
•
come incorporare i principi attivi prescritti.
Nella maggior parte delle farmacie si utilizzano metodi manuali di agitazione in
maniera soddisfacente per la preparazione di formulazioni semisolide (emulsioni,
unguenti, idrogeli e pasta). Gli strumenti classici utilizzati per sviluppare queste
formule: mortaio, pestello, sono essenziali e sufficienti ad ottenere preparati di alta
qualità. In alcuni casi però, le formule sviluppate con metodi manuali di agitazione
non soddisfano le aspettative di qualità a causa di una agitazione disattenta o
incorporazione inadeguata di principi attivi.
Gli errori più comuni commessi, spesso sono i seguenti:
1. Formazione di grumi, in unguenti o emulsioni. A parte l’estetica
compromessa, le formule così ottenute possono non essere conformi al
dosaggio prescritto dal Medico. Una agitazione poco attenta, la mancanza di
polverizzazione dei p.a. ed il mancato uso di coadiuvanti l’incorporazione, sono
spesso i fattori che causano la formazione di grumi in diverse preparazioni
magistrali. Un altro fattore che merita un discorso a parte perché è
relativamente comune nella pratica farmaceutica, per mancanza di esperienza,
è la formazione di grumi a causa della mancanza di rigore secondo l'ordine di
miscelazione dei p.a. in polvere. Se questi vengono aggiunti direttamente alla
crema o emulsione precedentemente preparata, la formazione di grumi è
spesso quasi assicurata. Sempre, per quanto piccola sia la quantità di principi
attivi da aggiungere, occorre incorporare alla crema o emulsione a piccole
porzioni, mescolando accuratamente dopo ogni aggiunta.
2. Emulsioni che soffrono di rottura (separazione di fase) nel breve e lungo
termine.
Oltre al controllo della temperatura, la corretta scelta di emulsionanti e l'equilibrio
ottimale quali e quantitativo sia della fase oleosa che della fase acquosa, è anche
fondamentale una corretta agitazione. Deve essere costante e regolare in ogni
momento, non troppo veloce e sempre nella stessa direzione. Se si seguiranno
queste piccole regole, si otterranno emulsioni stabili.
3. Gel parzialmente gelificati. A parte fattori come il tempo di imbibizione del
gelificante o la non corretta acidificazione o neutralizzazione, è fondamentale
per ottenere gel senza grumi, ricorrere ad una agitazione energica che sia
regolare e costante e che si eviti l’inglobamento di aria.
In presenza di preparati allestiti non correttamente, si possono verificare alcuni
inconvenienti:
•
Ridotta o nessuna azione terapeutica della formulazione. Ad esempio, una
emulsione O/A dispensata in tubetto in cui si verifichi una separazione di
fase e con principi attivi solubili nella fase oleosa. Data la minore viscosità
della fase acquosa nei confronti della oleosa, la prima porzione che uscirà
dal tubetto, sarà la acquosa e non ci sarà alcuna azione terapeutica.
•
Eccessiva o scarsa azione terapeutica. Un chiaro esempio può essere
trovato in un unguento con acido salicilico come cheratolitico con presenza
di grumi. A causa di questi, la dose di acido salicilico è completamente
irregolare nelle diverse parti somministrate.
Un aspetto altrettanto importante in questi tempi, ma che non pregiudica la
qualità del prodotto finale, è il tempo necessario per sviluppare una formulazione
con metodi manuali di agitazione. Ad esempio, mediamente per allestire una
vaselina salicilica con metodi manuali di agitazione, occorrono circa 15-20
minuti. Usando i metodi meccanici spesso bastano 5 minuti. Anche se è buona
pratica dispensare una preparazione dopo almeno 24 ore per osservarne
eventuali cambiamenti di stato e valutarne le caratteristiche organolettiche),
mediante agitazione meccanica si potrebbe consegnare tale preparato anche
dopo pochi minuti.
L’impiego di metodi meccanici di agitazione per l’elaborazione di preparazioni, si
giustifica per questi aspetti:
Realizzazione di preparati di ottima qualità. Ad esempio, i grumi visti in
precedenza nella preparazione manuale sono praticamente inesistenti con
agitazione meccanica.
Risultati di aspetto qualitativo paragonabile a prodotti analoghi del commercio.
Emulsioni brillanti e con tessitura simile a prodotti commerciali.
Seguendo procedure adeguate standardizzate, una stessa formula è
riproducibile sempre nello stesso modo. Cosa non proprio frequente
nel caso di procedura manuale.
Spesso non occorre, nel caso di agitazione meccanica, ricorrere ad intermedio
per incorporare p.a.
Rapidità di esecuzione, come già visto in precedenza.
Dobbiamo anche tenere a mente che l'utilizzo di sistemi di agitazione meccanica
potrebbe presentare alcuni svantaggi:
Presenza di aria in forma di micro bolle. La presenza di aria causata da una forte
agitazione e rapida, può incidere sulla stabilità e attività dei principi attivi
incorporati. Un chiaro esempio è dato dalla formulazione di un idrogel di Carbopol
con idrochinone con elevata presenza di aria. Dopo alcuni giorni l'idrogel, da
incolore diventa bruno, per ossidazione di idrochinone da parte dell’ossigeno
presente.
Un bell’aspetto ha anche effetto psicologico rassicurante nei confronti del paziente
il quale lo mette in relazione ad un buon lavoro da parte del farmacista
preparatore.
Il ricorrere a sistemi meccanici di agitazione prevede studio e procedure precise.
Stabilire protocolli ( tempo, velocità, intensità di agitazione, confezionamento) per
offrire sempre la medesima qualità.
Costi da valutare in base al movimento di preparazioni allestite ed allestibili.
Quantità di preparato da allestire.
Pulizia da valutare attentamente, in quanto incide sui tempi.
ASPETTI PRATICI DI
AGITAZIONE
MANUALE NELLA
ELABORAZIONE
DI FORMULE
MAGISTRALI
SEMISOLIDE
UTENSILI IMPIEGATI
Oltre alla spatola su piastra, da tempo ormai è usanza allestire preparati
semisolidi in mortaio con l’aiuto del pestello. Ad esempio la classica pasta
all’acqua:
Talco ..................................................... 25 g
Zinco ossido ........................................ 25 g
Glicerina ................................................ 25 g
Acqua purificata ..................................... 25 g
L’uso del mortaio e pestello garantisce una buona omogeneizzazione e
miscelazione.
VELOCITA’ DI AGITAZIONE
E’ importante ed in alcuni casi fondamentale per allestire forme
semisolide stabili ed omogenee, utilizzare una velocità di agitazione adeguata,
a seconda della forma che si sta elaborando:
− Emulsioni: in caso di emulsioni O/A, occorre impiegare una velocità di
agitazione rapida ed energica, facendo attenzione a non inglobare
grosse quantità di aria. In emulsioni A/O la velocità non deve essere nè
tanto rapida nè energica per non rischiare di rottura di fasi a breve o
lungo tempo.
− Unguenti: l’agitazione deve essere ebbastanza energica per l’elevata
consistenza e la velocità non deve essere elevata. L’agitazione deve
essere intensa per non ottenere pomate poco omogenee.
− Paste: come per gli unguenti, l’agitazione deve essere abbastanza energica data la
consistenza e per l’omogeneizzazione dei componenti in polvere. In
questo caso la velocità deve essere rapida
INCORPORAZIONE DEI PRINCIPI ATTIVI
La natura dei principi da incorporare è fondamentale per ottenere un
preparato finale adeguato anche dal punto di vista dermatologico (efficacia). E’
anche correlata al modo di agitazione. Si prenderanno inconsiderazione alcuni
casi:
1. EMULSIONI
1.1. Principi attivi idrosolubili solidi o liquidi non termolabili.
Se sciolgono nella fase acquosa prima di realizzare l’emulsione.
1.2. Principi attivi idrosolubili termolabili.
Se sono solidi, si dissolvono nella minima quantità di acqua e la
soluzione si aggiunge all’emulsione già elaborata a temperatura ambiente,
sotto rapida ed energica agitazione. Se sono liquidi, si aggiungono
direttamente all’emulsione, sempre a temperatura ambiente e sotto rapida
ed energica agitazione.
1.3. Principi attivi liposolubili solidi o liquidi non termolabili.
Si sciolgono nela fase oleosa prima di realizzare l’emulsione.
1.4. Principi attivi liposolubili termolabili.
Se sono solidi, si sciolgono in adeguato solubilizzante e la
soluzione ottenuta si aggiunge all’emulsione già elaborata e a temperatura
ambiente con bacchetta di vetro energicamente. Se sono liquidi, si
aggiungono direttamente all’ emulsione previamente elaborata e a
temperatura ambiente, agitando con bacchetta di vetro, rapidamente ed
energicamente.
1.5. Principi attivi in polvere.
Micronizzare in mortaio ed aggiungere all’emulsione già elaborata
e a temperatura ambiente a piccole porzioni, agitando rapidamente ed
energicamente con il pestello, fino ad ottenere una miscela omogenea e
priva di grumi. Si può ricorrere a coadiuvanti come vaselina liquida o alcuni
polioli per favorire l’incorporazione. Classico l’esempio dell’acido salicilico
che per essere incorporato in emulsione O/A si sottoporrà in mortaio ad
energica triturazione con l’aiuto di qualche goccia di olio di vaselina.
2. UNGUENTI ANIDRI
2.1. Principi attivi liposolubili termolabili o non termolabili.
Se sono solidi, si sciolgono in solvente adatto e la soluzione
ottenuta si aggiunge a piccole porzioni sopra l’unguento già elaborato, in
mortaio e a temperatura ambiente, agitando rapidamente e energicamente.
Se sono liquidi, si aggiungono direttamente all’unguento, e si procede come
nel caso precedente.
2.2. Principi attivi in polvere.
Si devono ridurre in polvere fine, in mortaio, e si aggiungono
all’unguento già elaborato, a piccole porzioni e a temperatura ambiente,
agitando rapidamente ed energicamente fino ad ottenere una miscela priva
di grumi ed omogenea. Come nel caso delle emulsioni, si può ricorrere a
coadiuvanti per favorire l’incorporazione delle polveri, ottenendo prima una
pasta.
3. UNGUENTI IDRATI
Si aggiunge l’acqua a piccole porzioni, all’unguento già elaborato, in
mortaio e a temperatura ambiente, agitando rapidamente ed energicamente. I
principi attivi idrosolubili, termolabili o no, si sciolgono preventivamente in acqua.
Per i principi attivi liposolubili ed in polvere, si procede come nel caso degli
unguenti anidri.
4. PASTE ACQUOSE
4.1. Principi attivi idrosolubili, termolabili e non termolabili.
Si solubilizzano preventivamente nell’acqua, costituente della pasta.
4.2. Principi attivi in polvere.
Micronizzare in mortaio, insieme agli eccipienti in polvere della
pasta, fino ad ottenere polvere fine, si aggiunge un umettante e si agita
rapidamente ed energicamente. In seguito di aggiunge l’acqua a piccole
porzioni, agitando moderatamente fino a pasta omogenea, priva di grumi.
ASPETTI PRATICI DI AGITAZIONE
MEDIANTE METODI MECCANICI
NELLA ELABORAZIONE DI
FORMULE MAGISTRALI SEMISOLIDE
MOTIVI DI IMPIEGO DI AGITATORI MECCANICI
L’uso di agitatori meccanici nell’allestimento di formulazioni
semisolide si giustifica in base ad alcune considerazioni:
1. Si ottengono preparazioni di maggiore qualità ed in alcuni casi,
anche di maggior stabilità rispetto a quelle ottenute per agitazione
manuale.
2. L’ elaborazione avviene più rapidamente e facilmente rispetto alla
manuale.
3. Standardizzazione dei risultati.
4. Facilità nella elaborazione di grandi quantità di massa, rispetto
al quantitative globale ottenibile manualmente.
FATTORI DA CONSIDERARE
1. VELOCITA’ DI AGITAZIONE
La velocità può risultare fondamentale in alcune occasioni, in base alla forma
farmaceutica da elaborare, anche in considerazione della stabilità.
Alcune emulsioni A/O possono soffrire di rottura di fasi a breve o lungo termine se
si utilizza una velocità elevata nella loro elaborazione; mentre una velocità elevata
è fondamentale in una A/S a freddo. Per incorporare un p.a. in polvere in una
emulsione già pronta, occorre considerare la velocità ed il tempo di agitazione: se
si utilizza una velocità elevata infatti, per un tempo lungo, l’emulsione tende a
destabilizzarsi con conseguente separazione di fasi.
1. TIPO DI UTENSILE DI AGITAZIONE
Le aste a turbina sono utili per l’elaborazione di emulsioni, a pala
invece sono adatte per liquidi ad alta viscosità etc..
3. INTRODUZIONE DI ARIA: FORMAZIONE DI MICROBOLLE
E’ fondamentale evitare di incorporare aria durante l’agitazione, dato che si
potrebbero produrre fenomeni di instabilità, di ossidazione e proliferazione
microbica aerobica. Tipico il caso di p.a. facilmente ossidabili come acido
retinoico, ketoconazolo, resorcina: le bolle d’aria aumentano la velocità di
ossidazione di tali p.a.
4. MASSA FINALE DA ELABORARE
Molti agitatori attualmente in commercio, non permettono
l’allestimento di piccole quantità di preparato.
Agitatori meccanici disponibili
AGITATORI MANUALI “DOMESTICI”
Presentano alcuni seri inconvenienti: la velocità di agitazione non
permette una regolazione adeguata, grande turbolenza proveniente
dall’alto, spesso la forza non è sufficiente e la quantità allestibile si aggira
sui 150 g.
AGITATORE MAGNETICO
Si utilizza esclusivamente per forme semifluide, data la bassa velocità. Si
può aumentare la velocità, evitando al massimo di inglobare aria, utilizzando
una spatola di gomma, verticalmente al recipiente, per rompere la turbolenza
che si forma. (figura 1). Aumentando la velocità, preparati semisolidi ad alta
consistenza non si possono elaborare adeguatamente. Anche la massa finale
allestibile è da considerare.
Figura 1. Posizionamento della spatola per
evitare la turbolenza, utilizzando agitatore
magnetico.
AGITATATORE AD IMMERSIONE
Consta di un supporto con un motore nella parte superiore, che imprime
una velocità variabile (280-2.200 giri al minuto) regolabile. L’asta di agitazione
può essere di varia forma in funzione del tipo di semisolido. Anche con questi
occore fare attenzione alla turbolenza, per non inglobarearia o ridurne al minimo
l’incorporazione. Per evitare questo fenomeno, inclinare in modo obliquo l’asta
di agitazione e lavorare a velocità moderata o bassa. Adatto per preparati
semisolidi di consistenza medio-bassa e per liquidi di varia consistenza.
L’ideale sarebbe poter disporre di un apparato sotto vuoto.
TURBOEMULSORE
Di costo abbastanza elevato rispetto ai precedenti.
Anche in questo caso un motore sorretto da supporti, comanda un asta
speciale di immersione. L’asta nella parte inferiore presenta una testa composta
da un sistema rotore-statore ad alta capacità di taglio. Questa testa, immersa
nella massa da elaborare, aspira a velocità elevata e restituisce la massa,
creando una circolazione di entrata ed uscita delle particelle che avita l’entrata
di aria ed impedisce la formazione di turbolenze. Adatto sia a semisolidi, che a
semifluidi e liquidi, può trattare quantità elevate (fino a 12 litri), a seconda del
tipo di asta (che rappresenta pertanto la parte più costosa dell’apparecchio).
L’aspetto del preparato allestito è
eccellente e non presenta differenze con
analoghi preparati industriali del commercio.
AGITATORE TOPITEC
Agitatore comodo, pratico nell’uso e di costo accessibile. Non si produce
aria grazie al tipo di recipiente impiegato e permette di allestire preparati di
qualunque consistenza e di mescolare anche polveri o di micronizzare. Quantità
allestibile: da 15 g a 1000 g.
Incorporazione dei singoli componenti
Fondamentale la sequenza di inserimento dei singoli componenti nel
recipiente speciale e l’impostazione di velocità e tempo di agitazione. In linea
generale:
1. Unguenti
1.1. Anidri.
Eccipienti di consistenza semisolida come vaselina filante,
lanolina, si aggiungono direttamente nel recipiente. Se presenti oli, si
aggiungono direttamente, dopo i succitati grassi. Se presenti sostanze grasse
solide (cere, alcoli grassi, acidi grassi solidi, etc), si scaldano preventivamente
a b.m. insieme agli eccipienti citati, fino a blanda fusione, poi si inseriscono nel
recipiente e si procede all’elaborazione.
La velocità di agitazione per le pomate anidre sarà la massima ed il tempo sarà
in funzione della quantità da elaborare.
1.2. Idrati.
Elaborato l’unguento, si aggiungerà l’acqua prevista dalla
formula, solubilizzandovi preventivamente i composti solubili. In seguito si
continua a miscelare a velocità sostenuta. Il tempo dipende anche qui dalla
quantità da elaborare.
1.3. Incorporazione di principi attivi in polvere, insolubili.
Micronizzare bene questi p.a. prima di aggiungerli
all’unguento già elaborato, e sottoporre ad elevata velocità.
2. Emulsioni.
Riscaldare a b.m. la fase acquosa insieme alla oleosa, alla temperatura
di fusione della fase grassa (generalmente, entro 70-75º C). A fusione
avvenuta, si versa la miscela nel recipiente e si agita a velocità elevata per un
tempo proporzionale alla quantità da allestire. Alla fine, far riposare fino a
temperatura ambiente e sottoporre poi ancora ad agitazione elevata per circa
15 secondi, per amalgamare bene.
3. Idrogel.
Si aggiunge direttamente nel recipiente l’agente gelificante, l’acqua e la
sostanza coadiuvante , se presente, e si agita. Si lascia a riposo per 12-24 ore e
si sottopone ad elevata velocità di agitazione per circa 1 minuto.
Ovviamente in caso di p.a. idrosolubili, si solubilizzeranno preventivamente
nell’acqua purificata. Principi invece non idrosolubili difficilmente
micronizzabili, si solubilizzeranno nel solvente corrispondente, prima di
aggiungerli nel recipiente.
Vantaggi ed inconvenienti di tale sistemi
Vantaggi:
− Rapidità e comodità di elaborazione. Di solito 2 minuti contro i
10 minuti necessari per una vaselina salicilica, manualmente.
− Maggior risultato qualitative della formulazione. Le
caratteristiche organolettiche della formulazione migliorano
sensibilmente rispetto al metodo manuale.
− Pulizia e minima perdita di prodotto durante
l’allestimento.
− Poca formazione di bolle d’aria nei semisolidi allestiti,
diminuendo il rischio di contaminazione microbica, possibili
ossidazioni ed instabilità. In questo aiuta moltissimo la
particolare conformazione del recipiente, che riduce al
minimo il contatto con l’aria esterna.
− Buona presentazione del prodotto, facilità di utilizzo, per il
paziente finale.
Inconvenienti:
− In alcune occasioni i componenti liquidi possono fuoriuscire dal
recipiente, durante l’agitazione.
− In alcuni casi emulsioni A/O possono risultare instabili.
PARTE
SPERIMENTALE
FORMULAZIONI PROPOSTE
Le formulazioni proposte:
Crema base di Beeler (FN/2003/EX/002).
Alcool cetilico ..................................... 15 g
Cera bianca .............................................. 1 g
Propilenglicole........................................ 10 g
Lauril solfato sodico ............................... 2 g
Acqua purificata ..................................... 72 g
Emulsione A/O.
Vaselina filante ..................................... 15 g
Miristato di isopropile ............................ 5 g
Span 80 ............................................... 10 g
Propilenglicole.......................................... 5 g
Acqua purificata q.b. a ......................... 100 g
Emulsione A/O con lanolina anidra e vaselina.
Lanolina anidra ................................... 6,8 g
Vaselina filante .................................. 27,5 g
Acqua purificata .................................. 65,5 g
METODOLOGIA GENERALE
1. Elaborazione mediante metodo di agitazione manuale.
1.1. Emulsioni
− Pesare i componenti della fase oleosa, incluso gli emulsionanti,
nello stesso recipiente;
− Se tutti i componenti sono fluidi a temperatura ambiente, si può
procedere alla emulsione secondo il punto descritto poi. Se
invece occorre riscaldare, i componenti termolabili o volatili si
aggiungeranno in seguito, alla fine del processo di
raffreddamento.
− Riscaldare la fase oleosa alla temperatura di fusione del
componente con punto di fusione più elevato, agitando
moderatamente per assicurare omogeneità.
− Riscaldare la fase acquosa alla stessa temperatura della fase
oleosa, a moderata agitazione.
− Approntare l’emulsione, aggiungendo la fase acquosa alla oleosa.
Agitando adeguatamente.
− Se si è ricorsi al calore, agitare moderatamente fino a
raffreddamento.
Incorporazione del principio attivo:
− Principi attivi termolabili o insolubili nella fase esterna: dissolvere o
disperdere nel minor volume di solvente a polarità adeguata
(glicerina, propilenglicol, vaselina liquida, etc.), incorporandoli
quando la temperatura dell’emulsione è sui 30 - 35 ºC, nel caso di
emulsione a caldo.
− Principi attivi idrosolubili non termolabili: dissolverli nella fase
acquosa.
− Principi attivi liposolubili non termolabili: dissolverli nella fase
grassa.
1.2. Unguenti
− Fundere tutti i componenti (ad eccezione dei p.a.), scaldando
alla temperatura del componente con maggior punto di fusione e
mescolando moderatamente per omogeneità.
− Addizionare a bassa agitazione il principio attivo fino a completa
dispersione nella miscela precedente. Se il principio attivo è
termolabile, l’incorporazione avverrà a freddo.
− In presenza di particolari p.a. per i quali non sia stato possible
aggiungerli direttamente, come descritto nel punto precedente, si
dovrà procedere a solubilizzazione diretta in solventi di polarità
adeguata e disperderli in secondo tempo nella miscela.
− Incorporazione di p.a. in polvere: micronizzare in mortaio o altro
metodo, ed impastare con eccipiente lipofilo adeguato (olio di
vaselina). Aggiungere l’unguento già preparato a parte e a
temperatura ambiente, agitando fino a unguento omogeneo, privo
di grumi.
2. Elaborazione mediante metodo di agitazione meccanica
Si segue la procedura descritta nella preparazione utilizzando il
sistema Topitec.
METODI ANALITICI
1. Analisi delle carattaristiche organolettiche
Si valuteranno colore, odore, brillantezza, estensibilità e viscosità,
sensazione al tatto. Inoltre:
Evanescenza e potere rinfrescante, per le emulsioni O/A
Occlusività, per le A/O.
−
Trasparenza ed esistenza di bolle d’aria.
2. Osservazione al microscopio.
Per la ricerca di fenomeni di aggregazione, coalescenza, grumi
e microbolle ( soprattutto nei gel).
3. Determinazione del pH.
− Emulsioni O/A: si pesano 2 g di emulsione, si disperdono molto
lentamente in 30 ml di acqua purificata e si procede a misurazione.
− Emulsioni A/O: 2 g di emulsione in mortaio, si triturano energicamente
con 20 ml di acqua purificata e si procede a misurazione.
− Idrogel: si pesano 2 g di gel, si disperdono molto lentamente in 30 ml
di acqua purificata e si procede a misurazione.
4. Determinazione del tipo di emulsione.
Si pesano 1-2 g di emulsione e si aggiungono a 30 ml di acqua
purificata, in un becher, con una bacchetta. Se la porzione aggiunta si disperde
o diffonde facilmente nell’acqua, siamo in presenza di fase esterna acquosa
(O/A). Se invece la porzione aggiunta non si disperde nè si diffonde nell’acqua,
l’emulsione presenta fase esterna oleosa (A/O).
5. Determinazione della consistenza.
Si misura la penetrazione di un oggetto nel prodotto da esaminare,
contenuto in un recipiente di dimensione e forma definite. Si determina
ricorrendo al penetrometro automatico di Schiltknecht (metodo nella Real
Farmacopea Española).
6. Determinazione della estensibilità.
Si può definire come l’incremento di superficie da parte di una
certa quantità di semisolido, sottoposta all’azione di pesi crescenti, in intervalli
di tempo definiti.
1. Si collocano 25 mg di semisolido in un
portaoggetti.
3. Mediante il diametro del cerchio
formato si calcola la superficie.
2. Sopra il portaoggetti, si posiziona un altro
a peso not
7. Distribuzione delle dimensioni dei globuli interni ad un’emulsione.
Con microscopio elettronico.
8 . Aspetto esterno dei semisolidi conservati a 40 ºC per un mese.
Si invasettano circa 15-20 g del semisolido in esame e si
posizionano in stufa a 40º C per un mese. Passato il mese, si esamina
l’aspetto esterno dei campioni: variazione di consistenza, rottura di fase,
fenomeni di sedimentazione, formazione di grumi, cambio di colore, e di odore
etc.
9. Aspetto esterno dei semisolidi conservati a temperatura ambiente per due
anni.
Anche in questo caso si esamina l’aspetto esterno dei campioni:
variazione di consistenza, rottura di fase, fenomeni di sedimentazione,
formazione di grumi, cambio di colore, e di odore etc.
RISULTATI
EMULSIONE BASE DI BEELER OTTENUTA PER
AGITAZIONE MANUALE E MECCANICA
La formula proposta è denominata base di Beeler, emulsione O/A
anionica con la seguente formula, come da Formulario Nacional Espanol
(FN/2003/EX/002):
Alcool cetílico ....................................... 15 g
Cera bianca ............................................... 1 g
Propilenglicole......................................... 10 g
Lauril solfato sodico ................................. 2 g
Acqua purificata....................................... 72 g
La fase grassa è composta da alcool cetilico e cera bianca. L’alcool
cetilico conferisce emollienza ed un certo grado di evanescenza e la cera
bianca aumenta il grado di consistenza. L’emulsionante è il sodio laurilsolfato,
solubile nella fase acquosa, con alto HLB (40), ha anche caratteristiche
detergenti formando emulsione di tipo anionico. La fase acquosa è costituita
anche dal glicole propilenico, come umettante. Diverse le ragioni per aver
scelto tale base, per questo lavoro:
− E’ prescritta frequentemente.
− Si prepara facilmente.
− Non necessita di conservanti, dato che abbiamo bisogno di un
mese, per il contenuto in tensioattivo anionico.
Due le limitazioni d’uso, proprio per il carattere anionico:
1. Incompatibilità con elettroliti forti, tensioattivi cationici ed altre
sostanze organiche di tipo. Potrebbero anche determinarsi problemi
di stabilità a pH inferiore a 5. Per esempio l’ammonio lattato rompe
tale emulsione, per reazione con il sodio laurilsolfato; l’acido glicolico
(senza tamponare) diminuisce considerevolmente la consistenza
dell’emulsione, per il basso pH.
2. In pelle sensibili, atopiche o iper-reattive, il lauril solfato sodico può
provocare irritazione.
PREPARAZIONE DEI CAMPIONI
Sono stati preparati campioni da 200 g di emulsione,
realizzata con i due metodi: manuale e meccanico.
EMULSIONE OTTENUTA MEDIANTE AGITAZIONE MANUALE
Riscaldare l’alcool cetilico e la cera bianca a b.m. a 70°C. In altro
recipiente, sciogliere il sodio laurilsolfato ed il glicole propilenico nell’acqua
purificata e sottoporre a riscaldamento a b.m. alla stessa temperatura. Quando
la fase oleosa è fusa, si aggiunge la fase acquosa alla oleosa, agitando fino a
temperatura ambiente.
EMULSIONE OTTENUTA MEDIANTE AGITAZIONE MECCANICA
Si segue la procedura descritta nell’elaborazione di semisolidi
mediante il sistema Topitec.
CARATTERISTICHE DELLE EMULSIONI
ELABORATE
In tabella I si riportano alcune caratteristiche valutate.
CARATTERI FISICI E D
EMULSIONE OTTENUTA
EMULSIONE OTTENUTA
MEDIANTE AGITAZIONE
MEDIANTE AGITAZIONE
MANUALE
MECCANICA
Bianco
Bianco
Lucentezza
Brillante
Molto brillante
Odore
Saponoso
Saponoso
Estensibilità apparente
Media
Media
Sensazione al tatto
Soffice
Molto soffice
Consistenza apparente
Alta
Alta
Evanescenza
Alta
Alta
Potere rinfrescante
Alto
Alto
ORGANOLETTICI
Colore
Tabella I. Caratteristiche fisiche e organolettiche delle emulsioni elaborate.
CARACTERISTICHE DELLE EMULSIONI DOPO 48 ORE
1. OSSERVAZIONE MICROSCOPICA
− Emulsione ottenuta mediante agitazione manuale.
Si osserva una emulsione leggermente polidispersa (figura 19).
− Emulsione ottenuta mediante agitazione con sistema meccanico.
Se osserva emulsione con inferiore polidispersione e con
particelle nella fase interna di dimensioni inferiori alla emulsione manuale.
(figura 20). Si osservano zone con alcune microbolle di aria.
20µm
Figura 19. Emulsione manuale.
20µm
Figura 20. Emulsione meccanica
2. pH
− pH dell’emulsione ottenuta mediante agitazione manuale: 6,3.
− pH della emulsione ottenuta mediante agitazione con sistema
meccanico: 6,4.
3. TIPO DI EMULSIONE
Entrambe sono O/A.
4. CONSISTENZA
In tabella II si riportano i valori del grado di penetrazione media
rispetto al tempo.
EMULSIONE
OTTENUTA
EMULSIONE OTTENUTA
MEDIANTE AGITAZIONE
MEDIANTE
MECCANICA
AGITAZIONE
MANUALE
TEMPO GRADO DI
(s)
DEVIAZIONE
PENETRAZIONE
TIPICA
MEDIA
GRADO DI
DEVIAZIONE
PENETRAZIONE
TIPICA
MEDIA
5
247,33
1,15
244,67
1,15
10
251,67
0,58
251,67
2,08
15
254,33
0,58
256,33
2,08
20
256,33
0,58
258,67
2,52
25
257,33
0,58
260,00
2,65
30
258,33
0,58
261,67
2,52
Tabella II. Valori dei gradi di penetrazione media rispetto al tempo, di entrambi i tipi di
emulsione.
5. ESTENSIBILITA’
In tabella III, i valori di estensibilità media, rispetto al peso di
entrambe le emulsioni.
PESO
(g)
EMULSIONE
OTTENUTA
MEDIANTE AGITAZIONE
EMULSIONE
OTTENUTA
MEDIANTE AGITAZIONE
MANUALE
MECCANICA
ESTENSIBILITA’
MEDIA
DEVIAZIONE
TIPICA
(mm²)
ESTENSIBILITA’
MEDIA
DEVIAZIONE
TIPICA
(mm²)
4,7
59,16
7,71
50,26
0,00
6,7
73,56
8,61
63,61
0,00
8,7
101,05
10,43
78,53
0,00
13,7
126,18
11,34
101,05
10,43
Tabella III. Valori della estensibilità media rispetto al peso.
Come si vede, la estensibilità della emulsione ottenuta mediante il
sistema di agitazione meccanica è minore della estensibilità della emulsione
ottenuta con agitazione meccanica.
6. DISTRIBUZIONE DELLE DIMENSIONI DEI GLOBULI INTERNI ALL’EMULSIONE
Le dimensioni sono inferiori nell’emulsione con agitatore meccanico
di quella con metodo manuale.
7. ASPETTO ESTERNO DELLE EMULSIONI DOPO UN MESE A
40°C.
Non si sono osservati cambiamenti significativi in entrambe.
8. ASPETTO ESTERNO DELLE EMULSIONI A TEMPERATURA
AMBIENTE DOPO 2 ANNI
In entrambe la stabilità si mantiene e si apprezza un aumento
considerevole di consistenza e di estensibilità dovuta alla evaporazione
dell’acqua contenuta.
COMMENTO
− Utilizzando un sistema di agitazione meccanica si ottengono emulsioni
più brillanti, con sensazione al tatto più soave, di consistenza
leggermente inferiore, minor estensibilità, minore polidispersione e con
dimensioni di particelle inferiore, nella fase interna.
− Entrambe stabili a 40°C anche dopo 2 anni. Entram be presentano
evaporazione di porzione acquosa.
INCORPORAZIONE DI UN PRINCIPIO ATTIVO
N E L L A FORMULAZIONE
Si studia l’incorporazione di acido salicilico dato che forse è il p.a. più
prescritto in formulazioni magistrali dermatologiche. Le concentrazioni vanno
dallo 1% al 20% nel trattamento della psoriasi, dermatite seborroica, ittiosi,
eritema attinico, calli, verruche, papillomi etc. Talvolta anche per l’azione
batteriostatica e antimicotica. Viene prescritto in forma di soluzione, polvere,
pasta, unguento ed emulsioni. Può trovarsi associato anche a corticosteroidi,
antiseborroici, antimicotici e cheratolitici.
In generale, l’acido salicilico viene inorporato in due forme: ridotto in
polvere fine o preventivamente solubilizzato e verranno presi in esame
entrambe, incorporate nella emulsione base di Beeler, alla concentrazione del
3% dato che a concentrazioni superiori potrebbe rompere l’emulsione, per
abbassamento del pH.
INCORPORAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO I N P O L V E R E PREVIA
MICRONIZZAZIONE
Si micronizza in mortaio e si aggiunge l’emulsione a temperatura
ambiente ed a piccole porzioni, agitando energicamente fino ad omogeneità.
L’incorporazione migliora aggiungendo una piccola parte di glicole propilenico
o vaselina liquida formando una pasta prima di aggiungere l’emulsione. Una
non accurata incorporazione può produrre grumi, che oltre a presentare un
aspetto inadeguato, non avrebbe effetto terapeutico voluto, o anche reazioni
averse per irritazione, dato che la concentrazione di p.a. cambia, proprio per i
grumi, in quanto una parte dell’emulsione risulterebbe a concentrazione
maggiore ( irritazione) e parte minore (non valido effetto terapeutico).
Si studieranno quindi le preparazioni allestite manualmente e con
agitatore meccanico.
Determinazione del numero di grumi formati
Prendendo in esame tre campioni da 250 mg, stendendo delicatamente
su vetrino portaoggetti e rilevando i grumi con microscopio.
I campioni sono costituiti da:
- Emulsione ottenuta con agitazione manuale, con acido salicilico al
3%, micronizzato manualmente ed aggiunto in mortaio.
- Emulsione ottenuta con agitazione manuale, con acido salicilico al
3%, micronizzato manualmente con l’ausilio di alcune gocce di glicole
propilenico a formare pasta e poi incorporando l’emulsione di Beeler a piccole
porzioni.
- Emulsione ottenuta con agitazione manuale, con acido salicilico al
3%, micronizzato manualmente con l’ausilio di alcune gocce di vaselina
liquida a formare pasta e poi incorporando l’emulsione di Beeler a piccole
porzioni.
- Emulsione ottenuta con agitazione meccanica, con acido salicilico al
3%, micronizzato, aggiunto in recipiente che già contiene l’emulsione e
sottoponendo a velocità massima, con l’agitatore scelto.
Nº DI GRUMI
Nº DI GRUMI
Nº DI GRUMI
Nº DI GRUMI
EMULSIONE
EMULSIONE
EMULSIONE
EMULSIONE
BASE DE
BASE DE
BASE DE
BASE DE
BEELER,
BEELER,
BEELER,
BEELER,
MANUALE
CON
MANUALE
MANUALE CON
AGITATORE
CON
GLICOLO
MECCANICO
VASELINA
PROPILENICO
CAMPIONE Nº 1
23
6
LÍQUIDA
9
64
CAMPIONE Nº 2
21
4
8
89
CAMPIONE Nº 3
20
6
13
68
COMMENTO
− L’utilizzo di un sistema di agitazione meccanica permette di ottenere
una ottimale incorporazione del p.a. comparandola ad una
incorporazione manuale, senza dover ricorrere a sostanza ausiliaria.
− Con il metodo manuale, il ricorso alla vaselina liquida migliora
sostanzialmente il risultato finale.
INCORPORAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO
PREVIAMENTE SOLUBILIZZATO
Sempre prendendo in esame acido salicilico al 3% in emulsione di Beeler,
si solubilizzerà preventivamente. Questo provocherà la scomparsa di grumi, ma
varierà, in funzione del solubilizzante impiegato, consistenza ed estensibilità.
I solubilizzanti esaminati: alcool 96º, Polisorbato 20 ( Tween 20) e
Tagat L (monodilaurato di glicerina poliossetilenato), aggiungendo una
quantità sufficiente a solubilizzare l’acido salicilico ed incorporando
manualmente alla emulsione di Beeler già pronta, a temperatura ambiente.
In particolare, per 20 g di campione:
− Emulsione base di Beeler con acido salicilico al 3% ed alcool 96º al 10 %
come solubilizzante.
Acido salicilico .................................... 0,6 g
Alcool (96º) ........................................... 2 g
Emulsione base di Beeler q.b. a. ............ 20 g
L’acido salicilico si dissolve nell’alcool e la soluzione si aggiunge
alla emulsione a piccole porzioni, agitando fino ad omogeneità.
− Emulsione base di Beeler con acido salicilico al 3 % e Polisorbato 20 al 10 %
come solubilizzante.
Acido salicilico.................................... 0,6 g
Tween 20 ................................................. 2 g
Emulsione base di Beeler q.b. a.............. 20 g
Si riscalda a b.m. il Tween 20 a 70-75 ºC e si dissolve l’acido
salicilico. La soluzione si aggiunge a temperatura ambiente a
piccole porzioni alla emulsione già pronta, agitando fino ad
omogeneità.
− Emulsione base di Beeler con acido salicilico al 3 % e Tagat L al 10 %
come solubilizzante.
Acido salicilico.................................... 0,6 g
Tagat L .................................................. 2 g
Emulsione base di Beeler q.b. a.............. 20 g
Si riscalda a b.m. il Tagat L a 70-75 ºC e si dissolve l’acido salicilico. La soluzione
si aggiunge a temperatura ambiente a piccole porzioni alla emulsione già pronta,
agitando fino ad omogeneità
Caratteristiche delle emulsioni
Nella tavola seguente si comparano i risultati dal punto di vista
organolettico dei campioni realizzati, paragonandoli alla preparazione per
incorporazione diretta, con il metodo manuale.
CARATTERI FISICI ED
ORGANOLETTICI
INCORPORAZIONE
DIRETTA
ALCOOL 10%
TWEEN 20 10%
TAGAT L 10%
Colore
Bianco
Bianco
Bianco
Bianco
Lucentezza
Brillante
Molto brillante
Molto brillante
Brillante
Saponoso
Saponoso
Saponoso
Saponoso
ceroso
Estensibilità apparente
Media
Alta
Alta
Media
Sensazione al tatto
Soffice
Soffice
Molto soffice
Molto soffice
Consistenza
Alta
Bassa
Molto bassa
Media
Evanescenza
Alta
Molto alta
Alta
Alta
Potere rinfrescante
Alto
Molto alto
Alto
Alto
Odore
Osservazione al microscopio dopo 48 ore.
− Emulsione con alcool (96º) come solubilizzante.
Si osserva alta cristalizzazione dell’acido salicilico in aghi,
impercettibili al tatto, all’applicazione.
Figura 25. Microfotografía (x 100).
− Emulsione con Polisorbato 20 come solubilizzante.
Come il caso precedente. Si osserva anche alta coalescenza,
ottenendo una emulsione un po’ fluida, che si rompe dopo una giornata.
− Emulsione con Tagat L® como solubilizante.
Non si rileva cristallizzazione, con bassa coalescenza. La
Emulsione ottenuta è stabile. Dopo 48 ore si presenta come l’emulsione
ottenuta per incorporazione diretta.
COMMENTI
Alle proporzioni esaminate, il Tagat L® solubilizza totalmente l’ acido
salicilico nell’acqua contenuta nell’emulsione.
Con gli altri solubilizzanti, si rileva apprezzabile cristallizzazione e variazione dei
caratteri organolettici e della stabilità fisica dell’emulsione.
EMULSIONE A/O CON LANOLINA E VASELINA
OTTENUTA PER AGITAZIONE MANUALE E
MECCANICA
La formula proposta è una emulsione A/O composta da una miscela di
lanolina anidra e vaselina filante, secondo la seguente formula:
Lanolina anidra ................................... 20 g
Vaselina filante q.b. a........................ 100 g
Per incorporare alcuni principi attivi idrosolubile è ovviamente
necessario aggiungere un po’ di acqua, ma occorre determinarne la quantità,
per la stabilità della formulazione. Si determina quindi l’indice di acqua.
DETERMINAZIONE DELL’ I NDICE DI ACQUA
Si definisce come la quantità di acqua incorporata in 100 g di eccipiente,
mantenendone la stabilità iniziale. Si determina aggiungendo alla miscela in
esame, porzioni di acqua ( 1 mL per volta) agitando ogni volta. L’indice di acqua
è costituito dalla quantità di acqua aggiunta meno l’ultima porzione che non
viene accettata dalla miscela di eccipienti. A temperatura ambiente ed
aspettando 48 ore dopo l’ultima aggiunta.
I risultati ottenuti sono i seguenti:
Agitazione manuale: 190 ml.
Agitazione meccanica: 340 ml.
Tenendo conto dei risultati ottenuti, le emulsioni avranno la seguente
composizione, per 100 g:
EMULSIONE PER AGITAZIONE
MANUALE
EMULSIONE PER
AGITAZIONE
MECCANICA
Lanolina anidra .......................... 6,8 g
Lanolina anidra .......................... 4,5 g
Vaselina filante .......................... 27,5 g
Vaselina filante .......................... 18,8 g
Acqua purificata ......................... 65,5 g
Acqua purificata ....................... 77,27 g
La formula allestita con agitatore meccanico incorpora l’11,7 % in più di
acqua di quella allestita manualmente, dovuto alla alta velocità di agitazione
impiegata. Interessante notare che le emulsioni A/O solitamente presentano
una percentuale di fase oleosa leggermente superiore alla acquosa, ma in
questo caso la fase esterna oleosa è invece inferiore alla fase interna acquosa.
Ma dopo 48 ore si osserva una netta separazione di fase nell’emulsione
ottenuta con agitazione meccanica, separazione che si fa più netta, con il
passare del tempo. La formula elaborata con metodo manuale invece si
mantiene stabile.
Meccanica
Manuale
COMMENTO
Il sistema di agitazione meccanica ad alta velocità non è indicato per
la determinazione dell’indice di acqua in questo sistema lanolina anidravaselina.
Si terrà valida quindi la formulazione seguente, nel proseguo delle
prove sperimentali:
Lanolina anidra .................................. 6,8 g
Vaselina filante .................................. 27,5 g
Acqua purificata .................................. 65,5 g
PREPARAZIONE DEI CAMPIONI
Se preparano 200 g di Emulsione, secondo I seguenti
procedimenti:
1. EMULSIONE OTTENUTA MEDIANTE AGITAZIONE MANUALE
In mortaio, a temperatura ambiente si miscelano lanolina e
vaselina fino ad omogeneità. Si versa l’acqua a piccole porzioni, agitando fino
a completa incorporazione.
2. EMULSIONE OTTENUTA MEDIANTE IL SISTEMA DI
AGITAZIONE MECCANICA
Si allestisce secondo la metodica già vista in precedenza.
CARATTERISTICHE DELLA EMULSIONE
CARATTERI FISICI E
ORGANOLETTICI
Colore
AGITAZIONE
MANUALE
AGITAZIONE
Leggermente ombrato
Bianco
MECCANICA
Lucentezza
Brillante
Odore
Ceroso
Ceroso
Estensibilità apparente
Media
Alta
Sensazione al tatto
Soffice
Molto brillante
Molto soffice
Viscosità
Alta
Alta
Occlusività
Alta
Alta
Potere rinfrescante
Basso
Bass
o
Caratteri fisici ed organolettici delle emulsioni elaborate.
Vista frontale: a sinistra la meccanica e a d es t r a l a m an u a l e .
CARACTERISTICHE DELLE EMULSIONI
DOPO 48 ORE
1. OSSERVAZIONE MICROSCOPICA
− Emulsione ottenuta mediante agitazione manuale.
Moderata polidispersione.
− Emulsione ottenuta mediante agitazione con sistema di
agitadione meccanica.
Minore polidispersione e con dimensioni di globuli della fase
interna, inferiore a quella manuale.
2. PH
− pH della emulsione ottenuta mediante agitazione manuale: 6,2.
− pH della emulsione ottenuta mediante agitazione meccanica: 6.
3. TIPO
Entrambe A/O.
4. CONSISTENZA
Valutando il gradi di penetrazione media rispetto al tempo:
EMULSIONE
OTTENUTA
EMULSIONE OTTENUTA
MEDIANTE AGITAZIONE
MEDIANTE AGITAZIONE
MECCANICA
MANUALE
TEMPO GRADO DI
(s)
PENETRAZIONE
DEVIAZIONE
TIPICA
MEDIA
GRADO DI
PENETRAZIONE
DEVIAZIONE
TIPICA
MEDIA
5
296,00
1,00
248,00
3,00
10
299,00
1,00
250,00
2,65
15
301,00
1,00
251,33
2,89
20
302,67
0,58
252,33
2,89
25
304,33
1,53
253,33
2,89
30
305,67
2,08
254,33
2,89
Come si può osservare, la consistenza della emulsione ottenuta
mediante sistema meccanico è maggiore della consistenza della emulsione
ottenuta mediante agitazione manuale.
5. ESTENSIBILITA’
Nella tabella seguente si evidenziano i valori di estensibilità
media rispetto al peso, delle emulsioni ottenute con metodi meccanico e
manuale:
PESO
(g)
EMULSIONE OTTENUTA
EMULSIONE OTTENUTA
MEDIANTE AGITAZIONE
MEDIANTE AGITAZIONE
MANUALE
MECCANICA
ESTENSIBILITA’
DEVIAZIONE
ESTENSIBILITA’
MEDIA
TIPICA
MEDIA
(mm²)
DEVIAZIONE
TIPICA
(mm²)
4,7
84,01
9,54
42,41
6,80
6,7
101,05
10,43
54,71
7,71
8,7
119,64
11,34
68,58
8,61
13,7
139,80
12,24
84,03
9,53
Come si può osservare, la estensibilità della emulsione ottenuta
mediante sistema meccanico è inferiore a quella ottenuta manualmente.
6. ASPETTO ESTERNO DELLE EMULSIONI SOTTOPOSTE A 40
ºC PER UN MESE
In entrambi i casi, si osserva una sensibile diminuzione della
consistenza che però non porta a separazione di fase.
7. ASPETTO ESTERNO DELLE EMULSIONI A TEMPERATURA
AMBIENTE DOPO DUE ANNI
Entrambe le emulsioni presentano separazione di fase.
COMMENTO
− Ricorrendo al sistema meccanico, si ottengono emulsioni più brillanti e
bianche, con una sensazione più soffice al tatto, di maggior consistenza,
minore estensibilità, minore polidispersione ed una dimensione di globuli
nella fase interna, minore della emulsione ottenuta manualmente.
− Entrambe sono stabili a 40°C , pur verificandosi una diminuzione della
consistenza. La stabilità rimane per due anni, trascorsi i quail, si osserva
una totale separazione di fase.
INCORPORAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO
ALLA FORMULAZIONE
Si sceglie di esaminare l’incorporazione di urea, perchè:
1. E’ un principio attivo frequentemente impiegato in formulazioni
dermatologiche, per l’azione cheratolitica.
2. In concentrazioni superiori al 15%, potrebbero verificarsi problemi di
stabilità, in alcuni sistemi, per aumento del pH ( superiore a 9).
3. La emulsione lanolina-vaselina proposta, facilita la azione dell’urea per
il carattere occlusivo. Contiene anche acqua necessaria a sciogliere
l’urea. Se si incorpora direttamente, pur sottoposta a micronizzazione,
potrebbe presentare dei cristalli che pregiudicherebbe l’azione
terapeutica desiderata.
Si studierà la formulazione con urea al 15%, abbastanza frequente
Urea ...................................................15,0
Lanolina anidra ................................... 6,8
Vaselina filante ................................. 27,5
Acqua purificata ............................... 65,5
PREPARAZIONE DEL CAMPIONE
− Emulsione ottenuta mediante agitazione manuale.
Si scioglie l’urea in acqua, a temperatura ambiente. In mortaio si
lavora la lanolina con la vaselina fino a miscela omogenea, e si aggiunge la
soluzione acquosa di urea a piccole porzioni, agitando accuratamente.
− Emulsione ottenuta mediante sistema meccanico.
Si aggiunge la soluzione di urea, alla miscela lanolina e vaselina,
direttamente nel recipiente di agitazione, come visto in precedenza.
RISULTATI E COMMENTI
Entrambe le emulsioni presentano caratteristiche simili e sono stabili a
temperatura ambiente e a 40°C.
Si conclude che l’aggiunta di urea non modifica le proprietà di
entrambe le emulsioni.
GEL DE CARBOPOL® OBTENIDO POR
AGITACIÓN MANUAL Y MECÁNICA
La formula proposta è un idrogel di Carbopol 940 ® ottenuto per neutralizzazione
con trietanolammina, che ha la seguente composizione
Carbopol 940® ..................................... 2,5 g
Trietanolamina .............................. cs (pH 7)
Acqua purificata c.s.p. ......................... 100 g
Questa formulazione è stata scelta per i seguenti motivi:
- E’ frequentemente prescritta.
- È facile da preparare.
- Ha un'elevata stabilità.
PREPARAZIONE DEI CAMPIONI
Si preparano 200 g di gel per la realizzazione dei vari controlli,
secondo la seguente metodica:
GEL OTTENUTO MEDIANTE AGITAZIONE MANUALE
Carbopol 940 viene disperso in acqua distillata, la miscela ottenuta è posta all'interno di un recipiente chiuso
sistema e lasciare riposare a temperatura ambiente per 12 ore. Trascorso tale tempo, la trietanolammina si
aggiunge goccia a goccia agitando leggermente con bacchetta di vetro dopo ogni aggiunta fino alla formazione
del gel (pH 7).
GEL OTTENUTO MEDIANTE SISTEMA DI AGITAZIONE
MECCANICA
Seguire il procedimento visto in precedenza a pagina ???
CARATTERISTICHE DEI GEL ELABORATI
ENella tabella seguente si riportano alcune caratteristiche rilevate in base al
sistema di agitazione impiegato
CARATTERI
ORGANOLETTICI
Colore
GEL OTTENUTO
GEL OTTENUTO
MEDIANTE
MEDIANTE
AGITAZIONE
AGITAZIONE
MANUALE
Incolore
MECCANICA
Incolore
Trasparenza
Alta
Molto alta
Brillantezza
Brillante
Molto brillante
Odore
Plastico
Plastico
Estensibilità apparente
Sensazione al tatto
Alta
Molto alta
Soffice
Soffice
Viscosità
Alta
Alta
Evanescenza
Alta
Alta
Potere rinfrescante
Alto
Alto
Alta
Molto meno
Bolle d’aria
CARATTERISTICHE DEI GEL DOPO 48 ORE
1. OSSERVAZIONE MICROSCOPICA
Gli strisci sono stati prelevati da diversi Campioni di idrogeli ottenuti con agitazione
manuale e sistema di agitazione meccanica, osservato al microscopio ottico. In entrambi i
idrogel non osservate macchie di Carbopol ® senza gelificanti o gelificata, e solo
parzialmente osservato microbolle d'aria.
2. PH
Il pH in entrambe le preparazioni è 7.
3. CONSISTENZA
Nella tabella seguente si evidenziano I valori dei gradi di penetrazione
media in funzione del tempo, dei gel ottenuti per agitazione manuale e
meccanica.
GEL OTTENUTO
MEDIANTE
GEL OTTENUTO
MEDIANTE
AGITAZIONE
AGITAZIONE
MANUALE
MECCANICA
TIEMPO GRADO MEDIO DI
GRADO DI PENETRAZIONE
(s)
PENETRAZIONE
5
301,33
309,00
10
302,33
309,00
15
302,67
309,00
20
303,33
309,00
25
303,33
309,00
30
303,33
310,00
Come si vede, la consistenza del gel ottenuto mediante sistema di
agitazione meccanica, è leggermente minore della consistenza del gel ottenuto
mediante agitazione manuale.
4. ESTENSIBILITA’
Nella tabella seguente, si riportano I valori di estensibilità media
rispetto al peso, dei gel ottenuti per agitazione manuale e meccanica
GEL OTTENUTI
GEL OTTENUTI
MEDIANTE
MEDIANTE
AGITAZIONE
AGITAZIONE
MANUALE
MECCANICA
ESTENSIBILITA’
ESTENSIBILITA’
MEDIA
MEDIA
(mm²)
(mm²)
4,7
50,26
50,26
6,7
50,26
63,61
8,7
63,61
63,61
13,7
73,56
78,53
PESO
(g)
Como si può rilevare, la estensibilità del gel ottenuto mediante sistema
di agitazione meccanica è maggiore di quella ottenuta con agitazione manuale.
5. ASPETTO ESTERNO DEI GEL SOTTOPOSTI A 40 ºC PER UN
MESE
In entrambi i casi, non si osservano variazioni significative.
6. ASPETTO ESTERNO DEI GEL A TEMPERATURA AMBIENTE
DOPO 2 ANNI
Tutti I campioni hanno mantenuto la stabilità iniziale.
COMMENTO
I gel preparati con agitazione meccanica, hanno una maggiore estensibilità e sono meno
consistenti di elaborati manualmente, per una minore rigidità nella struttura polimerica
ottenuta. Notevole anche la sua trasparenza e la luminosità rispetto al idrogel preparati
manualmente.
INCORPORAZIONE DI UN PRINCIPIO ATTIVO DI NATURA
ACIDA ALLA FORMULAZIONE
Se ad un gel di Carbopol si aggiunge un p.a. di natura acida, si produce la rottura
immediata del gel per la diminuzione del pH. La gelificazione del Carbopol si realizza a
valori di pH neutro o vicini alla neutralità. E’ possible infatti incontrare prescrizioni di
questo genere:
Acido glicolico ......................................... 8 g
Gel neutro di Carbopol q.b. a. ...........ß.. 100 g
Il risultato sarà un liquido semifluido e con grumi, inaccettabile dal punto di vista
galenico e con scarsa o nulla azione terapeutica. EIl Farmacista impiegherà un altro
agente gelificante, ma si potrebbe formulare un gel di Carbopol stabile in ambiente acido.
Permette l’aggiunta di p.a. di natura acida, senza problemi. In questo caso la gelificazione
non si basa sulla neutralizzazione con una base debole, ma nell’impiego di glicole
propilenico ad una data concentrazione. I gruppi carbossilici del Carbopol formano ponti
di idrogeno con gli –OH del glicole dando luogo ad una rete con le caratteristiche di un
gel (gelificazione per formazione di ponti idrogeno).
PREPARAZIONE DEI CAMPIONI
Determineremo la quantitò esatta di glicole propilenico per produrre un gel stabile
in presenza di p.a. di natura acida. Sia impiegando una agitazione manuale che
meccanica. Prepareremo tre gel con percentuali diverse di glicole propilenico (10, 20 e 30
%) ed uno senza glicole come test di comparazione.
Queste le formule
Carbopol 940 ..................................... 2,5 g
Propilenglicole ....................................... 10 g
Acqua purificata q.b. a ......................... 100 g
Carbopol 940 ..................................... 2,5 g
Propilenglicole ....................................... 20 g
Acqua purificata q.b. a ......................... 100 g
Carbopol 940 ..................................... 2,5 g
Propilenglicole ....................................... 30 g
Acqua purificata q.b. a ......................... 100 g
Gel ottenuto mediante agitazione manuale
Dissolvere il glicole nell’acqua ed aggiungere il Carbopol 940, agitando sino a completa
dispersione.
Si trasferisce in un vaso ben chiuso e si lascia a riposare per 12 ore a temperatura ambiente.
Alla fine si mescola dolcemente con bacchetta di vetro per omogeneizzare bene il gel
ottenuto.
Gel ottenuto mediante agitazione meccanica.
Se inserisce il Carbopol e la soluzione glicole-acqua, nel recipiente del Topitec (o
Citounguatorr) e si sottopone ad alta velocità per circa 11 minuti. Alla fine, si apre il
recipiente e si termina omogeneizzando dolcemente con bacchetta di vetro
CARATTERISTICHE DEI GEL APPENA ELABORATI
Nella tabella seguente i risultati:
CARATTERI
ORGANOLETTICI
TRASPARENZA
VISCOSITA’
GRUMI
UNTUOSITA’
pH
GEL CON 10% DI
P.G. OTTENUTO
MEDIANTE
AGITAZIONE
MANUALE
GEL CON 20% DI
GEL CON 30% DI
GEL CON 10% DI
GEL CON 20% DI
GEL CON 30% DI
P.G. OTTENUTO
P.G. OTTENUTO
P.G. OTTENUTO
P.G. OTTENUTO
P.G. OTTENUTO
MEDIANTE
MEDIANTE
MEDIANTE
MEDIANTE
MEDIANTE
AGITAZIONE
AGITAZIONE
AGITAZIONE
AGITAZIONE
AGITAZIONE
MANUALE
MANUALE
MANUALE
MANUALE
MANUALE
Torbido
Alquanto
torbido
Fluido
Semifluido
Trasparente
Alta
+++
++
-
Moderata
Alta
Alta
3,0
4,0
3,0
Alquanto
torbido
Semifluido
++
Moderata
4,2
Trasparente
Molto
Trasparente
Alta
Alta
-
-
Alta
Molto alta
4,2
4,0
Con l’aumento della percentuale di Glicole propilenico, aumenta la trasparenza,
viscosità ed untuosità; diminuisce il numero di grumi formatisi ed aumenta leggermente
il pH per l’aumento della formazione di ponti idrogeno.
ADDIZIONE DI ACIDO LATTICO
Per testare la stbilità dei gel appena ottenuti, nei confronti di p.a. di natura acida,
si aggiungerà il 10% di acido lattico secondo la formula seguente:
Carbopol 940 ................................. 2,5 g
Propilen glicole .............................. 10 g
Acido lattico .................................. 10 g
Acqua purificata q.b. a................. 100 g
Carbopol 940 ................................. 2,5 g
Propilen glicole .............................. 20 g
Acido lattico .................................. 10 g
Acqua purificata q.b. a................. 100 g
Carbopol 940 ................................. 2,5 g
Propilen glicole .............................. 30 g
Acido lattico .................................. 10 g
Acqua purificata q.b. a................. 100 g
Appena elaborati i gel, sia manualmente che per agitazione meccanica, si aggiunge
l’acido lattico:
Gel ottenuto mediante agitazione manuale
Si aggiunge l’acido lattico sopra il gel a piccole porzioni,
agitando con bacchetta, fino a omogeneità.
Gel ottenuto mediante agitazione meccanica.
Si aggiunge tutto l’acido lattico sopra il gel e si sottopone ad
agitazione a velocità elevata, per 1 minuto.
Risultato e commento
I risultati ottenuti in entrambe le modalità, sono simili: i gel con il 10% di
glicole, presentano rottura istantanea all’aggiunta dell’acido lattico.
Contestualmente diminuzione di viscosità e formazione di grumi.
I gel con il 20% di glicole, non presentano rottura ma la consistenza è alquanto minore. I
gel con il glicole al 30% non presentano rottura e non si modifica la consistenza.
Per questo possiamo concludere che l’aggiunta di acido lattico in gel di Carbopol
940 ottenuto per formazione di ponti idrogeno, impiegando concentrazioni di glicole
propilenicoal 20 – 30%, non influiscono sulla stabilità dei gel medesimi.
INCORPORAZIONE DI UN OLIO ALLA
FORMULAZIONE: LIPOGEL
L’elevata consistenza dei gel favorisce l’emulsionamento di un olio, tipo olio di
vaselina, formando oleogel. Si forma una rete di protezionel nei confronti dei globuli
dell’olio, e ne imoedisce la sedimentazione, data la sua alta viscosità. L’oleogel
risultante sarà tanto più stabile quanto minore sarà la grandezza dei globuli di olio.
La formulazione di oleogel è interessante pe vari motivi:
1. La preparazione è facile e semoplice, e non necessita di apporto di calore, il che
la differenzia notevolmente dalla preparazione di emulsioni.
2. Come visto per le emulsioni, nei lipogel si possono incorporare p.a.
idrosolubili (nella porzione acquosa del gel) e liposolubili ( si uniscono
alla parte oleosa) ed anche polveri, incorporandole alla fine nel lipogel.
3. La estensibilità, consistenza e grado di evanescenza si possono regolare in
funzione della quantità di olio da aggiungere.
PREPARAZIONE DI CAMPIONI
Al gel di Carbopol 940 ottenuto secondo le modalità descritte in precedenza,
si aggiungono quantità diverse di vaselina liquida ( 10, 15 e 20 g:
Vaselina liquida .................................... 10 g
Carbopol 940 ...................................... 2,5 g
Trietanolamina .............................. a pH 7
Acqua purificata q.b. a. ........................ 100 g
Vaselina liquida .................................... 15 g
Carbopol 940 ...................................... 2,5 g
Trietanolamina .............................. a pH 7
Acqua purificata q.b. a. ........................ 100 g
Vaselina liquida .................................... 20 g
Carbopol 940 ...................................... 2,5 g
Trietanolamina .............................. a pH 7
Acqua purificata q.b. a. ........................ 100 g
Lipogel ottenuti mediante agitazione manuale.
Si aggiunge al gel di Carbopol, la vaselina liquida a piccole porzioni,
agitando energicamente dopo ogni aggiuntana fino a totale omogeneizzazione.
Lipogel ottenuti mediante agitazione meccanica
Al gel di Carbopol, si aggiunge tutta la vaselina liquida, nel recipiente
adatto e si sottopone ad agitazione a velocità sostenuta per 3 minuti.
RISULTATI
Lipogel con un 10 % di vaselina liquida.
Entrambi i lipogel sono stabili, di colore bianco latte, moderatamente
evanescenti e non appiccicosi una volta applicati. Alta estensibilità e consistenza
paragonabile a quella del gel di Carbopol iniziale. Non si osservano variazioni
significative dopo un mese, a 40°C.
Nella foto si osservano globuli di vaselina liquida, del lipogel ottenuto per
agitazione meccanica ( macrofotografia x 400).
Lipogel con un 15 % di vaselina liquida.
Differenze dalla precedente: meno evanescente, maggior estensibilità e
leggermente meno consistenza.
Lipogel con un 20 % di vaselina liquida.
In entrambi I casi, rottura del gel, con formazione di una gran
quantità di grumi ed una brusca diminuzione della viscosità.
COMENTARIOS
LI lipogel con il 10 e 15% di vaselina liquida, in entrambi I casi di
agitazione, sono perfettamente stabili a temperatura ambiente e a 40°C.
L’energica agitazione per incorporare la vaselina liquida è fondamentale per
ottenere una buona stabilità
CONCLUSIONI
1. Esiste una grande differenza nelle carattaristiche organolettiche di
formulazioni allestite con metodo manuale o meccanico. Anche per
quanto riguarda la stabilità.
2. Le emulsioni ottenute meccanicamente sono più brillanti e soffici al
tatto, di quelle ottenute manualmente e meno estendibili.
3. Le emulsioni elaborate con entrambi i metodi, mantengono la stabilità
fisica a 40°C durante il primo mese e fino a 2 anni , se conservate a
temperatura ambiente, tranne la emulsione A/O non ionica, che si rompe
entro un’ora, se elaborata meccanicamente.
4. Il sistema di agitazione meccanica, generalmente facilita l’incorporazione
di principi attivi direttamente nei recipienti utilizzati.
5 Infine, il sistema di agitazione meccanica, presenta i seguenti vantaggi
rispetto alla elaborazione con metodo manuale:
versatilità, rapidità, miglioramento dei caratteri organolettici ed anche
l’incorporazione di principi attivi, nonchè diminuzione delle dimensioni dei
globuli della fase interna.
L’unico inconveniente già menzionato, riguarda la rottura di una delle
emulsioni A/O prese in esame (non ionica) a differenza della
corrispondente manuale.