protocollo di utilizzazione linfonodo sentinella carcinoma mammario

Transcript

PROTOCOLLO
DI UTILIZZAZIONE
DEL
LINFONODO
SENTINELLA
NEL
CARCINOMA
MAMMARIO
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Copia del protocollo è disponibile al sito www.istitutoncologicoveneto.it
Protocollo di utilizzazione del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario
COMPONENTI DEL PANEL
Acerbi Anna
Chirurgia Generale
S. Bonifacio
Balestrieri Nicola
Centro Di Senologia
Treviso
Chirurgia Generale
Belluno
Chirurgia Generale 2
Padova
Barutta Luca
Bozza Fernando
Burelli Paolo
Chirurgia Generale
Conegliano
Cadrobbi Roberto
Clinica Chirurgica 3
Padova
Capalbo Mirella
Chirurgia Generale
Feltre
Capitanio Giovanni
Anatomia Patologica
Venezia
Casara Dario
Medicina Nucleare 2
Padova
Citta Paolo
Chirurgia Generale
San Donà
Dante Stefania
Anatomia Patologica
Vicenza
Dapporto Laura
Centro Di Senologia
Treviso
D'Atri Carmelo
Chirurgia Gen. 1- Borgo Trento
Verona
Sperim. Clin. e Biostatistica
Padova
De Salvo Gian Luca
De Vido Luigi
Faccincani Loris
Fattovich Giovanni
Chirurgia Generale
Chirurgia Gen. 2 - Borgo Trento
Casa di Cura Pedrazzoli
Portogruaro
Verona
Peschiera del Garda
Chirurgia Gen. 1- Borgo Trento
Verona
Medicina Nucleare
Vicenza
Marconato Renato
Chirurgia Senologica
Venezia
Massocco Alberto
Chirurgia Generale
Negrar
Meggiolaro Fabrizio
Chirurgia Generale
Mirano
Mencarelli Roberto
Anatomia Patologica 1
Padova
Meneghini Graziano
Chirurgia - Senologia
Montecchio
Franchini Zeno
Lupi Andrea
Fisica Sanitaria
Rovigo
Papaccio Guido
Mestre
Pietrarota Paolo
Chirurgia Gen. 2 - Borgo Trento
Verona
Piubello Quirino
Anatomia Patologica
Verona
Chirurgia Gen. A - Borgo Roma
Verona
Nibale Otello
Pollini Paolo
Residori Cecilia
Chirurgia Generale
Isola della Scala
Rubello Domenico
Medicina Nucleare
Rovigo
Scalco Giuliano
Vicenza
Sicari Umberto
Chirurgia Generale
Mirano
Tacchetti Giovanni
Chirurgia Generale
Dolo
Zavagno Giorgio
Clinica Chirurgica 2
Padova
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INDICE
PRESENTAZIONE................................................................................7
INTRODUZIONE .................................................................................9
CHIRURGIA
1- La curva di apprendimento ......................................................11
2- Indicazioni
2.1- Dimensioni del tumore primitivo .....................................13
2.2- Tumori multifocali e multicentrici ....................................14
2.3- Tumori precedentemente escissi .....................................16
2.4- Pregressa chirurgia mammaria o ascellare .....................17
2.5- Ascella clinicamente dubbia .............................................18
2.6- Carcinomi intraduttali ed altri istotipi favorevoli ...........19
2.7- Pregressa terapia neoadiuvante .....................................21
3- Aspetti tecnici
3.1- Traccianti e vie di iniezione ............................................23
3.2- Necessità della linfoscintigrafia .......................................26
3.3- Il problema dei linfonodi sentinella multipli ...................27
3.4- Trattamento dell'ascella nei casi con sentinella positivo....29
4- Aspetti organizzativi ..................................................................31
MEDICINA NUCLEARE
5- Protocollo operativo ................................................................35
6- Protocollo controllo di qualità sonde intraoperatorie...............39
ANATOMIA PATOLOGICA
Protocollo operativo ......................................................................56
BIBLIOGRAFIA ................................................................................61
SCHEMI RIASSUNTIVI ....................................................................71
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PRESENTAZIONE
Il trattamento conservativo nelle malattie neoplastiche è oggi
diventato un obiettivo di oncologi e chirurghi, in una visione del concetto
di cura che vede la qualità della vita tra le principali forme di valutazione
degli effetti terapeutici.
Il tumore della mammella è stato uno dei primi, assieme al tumore del
laringe, che ha visto proporre, validare ed applicare come gold standard
metodi conservativi dell’integrità dell’organo, ma si deve tenere presente
che la conservazione deve essere sempre bilanciata con la efficacia
terapeutica antitumorale.
La proposta di stadiare il tumore del seno con il linfonodo sentinella
e quindi di ridurre, ove indicato, l'effettuazione dello svuotamento del
cavo ascellare, con gli inconvenienti funzionali ed estetici che a volte
esso comporta, si colloca in questo filone moderno di chirurgica oncologica.
Una proposta terapeutica, pur fortemente gradita alle pazienti, deve
però essere valicata da dati clinici obiettivi e questa pubblicazione espone
i risultati di un gruppo di lavoro multicentrico veneto con l’intento di
dare scientificità alla teoria del linfonodo sentinella.
Mi complimento con il Dottor Zavagno che, nel coordinare i lavori
del Gruppo Interdisciplinare Veneto di Oncologia Mammaria (GIVOM), ha
ben interpretato il compito che è stato affidato agli Istituti di ricovero
a Carattere Scientifico, quello cioè di curare i pazienti alla luce della
validazione scientifica dei risultati clinici della terapia proposta e di
stilare linee guida terapeutiche da proporre alla sanità regionale e
nazionale.
L’Istituto Oncologico Veneto dimostra con questa iniziativa di ben
interpretare il compito di coordinamento scientifico della rete oncologica
veneta che gli è stato affidato dal governo regionale.
Prof. Ermanno Ancona
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INTRODUZIONE
Il linfonodo sentinella ha conosciuto un'evoluzione e una diffusione
la cui rapidità ha pochi confronti nell'ambito della chirurgia oncologica.
Attualmente rappresenta la metodica di scelta per la stadiazione dell'ascella
nella maggior parte dei nostri ospedali.
L'adozione su vasta scala di questa procedura chirurgica, tuttavia,
ha sollevato alcuni problemi.
Innanzi tutto, vi è un variabile tasso di falsa negatività (linfonodo
sentinella negativo in presenza di altri linfonodi metastatici) il cui impatto
sulla prognosi è al momento poco chiaro, poiché non sono ancora disponibili
i risultati a lungo termine degli studi clinici controllati in corso sull’argomento.
Nonostante l’assenza di una definitiva validazione, il linfonodo
sentinella è stato ampiamente pubblicizzato dai mass media, tanto da
indurre molte donne malate di cancro mammario a richiedere specificamente
ai loro medici di essere sottoposte alla nuova procedura. Questa ‘pressione’,
in un contesto sanitario sempre più permeato dai principi della competitività
e della concorrenza, ha contribuito a scatenare la corsa ad offrire al più
presto la biopsia del sentinella nella pratica clinica corrente, talora
prescindendo da una sufficiente preparazione e da un’adeguata curva di
apprendimento degli operatori.
Va infine sottolineato che la biopsia del linfonodo sentinella non è
ancora una metodica standardizzata: i precisi confini del suo ambito di
utilizzazione, e numerosi aspetti tecnici medico-nucleari, chirurgici e
istopatologici, non sono ancora definiti e sono tuttora oggetto di discussione,
come si evince dalla revisione delle numerosissime pubblicazioni
sull'argomento.
Sulla base di queste considerazioni, è sorta nell’ambito del GIVOM
(Gruppo Interdisciplinare Veneto di Oncologia Mammaria) l'idea di riunire
gli operatori particolarmente coinvolti nell’utilizzazione del linfonodo
sentinella nella nostra Regione, con l’intento di ricercare dei criteri uniformi
e condivisi per regolare l’uso della metodica nella pratica clinica.
Due recenti avvenimenti ci hanno indotto ad accelerare la realizzazione
di questa idea. In primo luogo, un’analisi ad interim dei risultati dello
studio multicentrico randomizzato GIVOM, che confronta linfonodo sentinella
e svuotamento ascellare, ha dimostrato che in alcuni centri partecipanti
allo studio il tasso di falsi negativi rilevato nel braccio di controllo era
superiore alle medie riportate in letteratura. E' quindi legittimo ipotizzare
che tassi analoghi di falsi negativi possano riguardare anche centri che,
senza passare attraverso l’esperienza di un trial e di un controllo di qualità,
abbiano direttamente iniziato a utilizzare il linfonodo sentinella nella
pratica quotidiana. A questo si aggiunge la consapevolezza che in questi
casi il tasso di falsa negatività non è in alcun modo indagabile, poiché in
presenza di un linfonodo sentinella negativo non si procede allo svuotamento
ascellare che permetterebbe il confronto.
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In secondo luogo, i risultati di un’indagine regionale condotta dal
GIVOM hanno confermato una notevole disomogeneità nei criteri di
selezione e nelle procedure tecniche utilizzate nei diversi Centri intervistati.
Ci siamo quindi messi a lavoro, identificando i principali problemi
aperti ed assegnandone la revisione a molteplici panel comprendenti
specialisti provenienti da tutto il Veneto e rappresentativi delle tre principali
professionalità coinvolte nella procedura (medici nucleari, chirurghi e
patologi). Ogni gruppo ha effettuato una revisione delle pubblicazioni in
merito agli argomenti di propria competenza, classificandole a seconda
del livello di evidenza raggiunto, e ha poi confrontato i risultati della
letteratura con la propria esperienza, tenendo anche conto delle risorse
effettivamente disponibili nei diversi ospedali della Regione. Ciascun panel
ha quindi elaborato una serie di proposte operative, discusse secondo le
tecniche del gruppo nominale nel corso di ripetute riunioni interdisciplinari
congiunte.
Da questa serie di passaggi è nato il presente documento: vi sono
riportati i protocolli proposti, i risultati della revisione della letteratura e
le considerazioni principali sorte all’interno del panel, oltre all’elenco della
bibliografia consultata. E’ stato inoltre ritenuto utile aggiungere alla fine
un capitolo schematico, di rapida consultazione, che riporta i punti salienti
delle soluzioni proposte. Ben lungi da pretese di esaustività sull’argomento,
il protocollo raccoglie le opinioni condivise dagli specialisti coinvolti
nell’intento di fornire uno strumento utile a migliorare la pratica clinica
senologica nella nostra Regione favorendo il contenimento dei tassi di
falsa negatività, incoraggiando un approccio uniforme al carcinoma
mammario e incentivando lo scambio di dati omogenei tra i centri Veneti.
E’ auspicabile un aggiornamento periodico del documento, alla luce
degli sviluppi che emergeranno dall’esperienza clinica e dai risultati della
ricerca.
Il mio sentito ringraziamento va a tutti i Colleghi che con entusiasmo
hanno accettato di sacrificare parte del loro tempo e delle loro energie per
contribuire alla stesura del documento, dimostrando che la disponibilità
alla collaborazione e allo scambio culturale è ancora vivo nella nostra
professione, e all’Istituto Oncologico Veneto, che ha fattivamente
incoraggiato questa iniziativa e ne ha permesso la diffusione.
Giorgio Zavagno
Coordinatore del GIVOM
CHIRURGIA
1- LA CURVA DI APPRENDIMENTO
PREMESSA
Il tentativo di migliorare la qualità della pratica clinica del linfonodo
sentinella mediante la migliore definizione degli aspetti tecnici e l’accurata
selezione delle pazienti non ha probabilità di successo se ogni singolo
operatore non si rende conto che questa metodica implica un adeguato
apprendimento, prima di poter essere quotidianamente utilizzata come
alternativa alla classica linfadenectomia completa dell’ascella.
Si è quindi cercato di delineare un percorso di apprendimento
consigliabile a chi approcci questa metodica per la prima volta.
REVISIONE DELLA LETTERATURA
La percentuale di successo della biopsia del linfonodo sentinella
dipende da una serie di fattori, tra cui grande importanza assume
l’addestramento adeguato dell’operatore (1). Per quanto riguarda
specificamente il chirurgo, la curva di apprendimento consigliata in
letteratura varia, indicativamente, tra i 20 e i 60 casi (2, 3, 4, 5). Più che
l’esatta definizione del numero di casi in cui la biopsia del linfonodo
sentinella deve essere associata alla linfadenectomia completa, numero
ovviamente variabile da un chirurgo all’altro, appare importante la verifica
del tasso di identificazione del sentinella e del tasso di falsa negatività
raggiunte da ciascun chirurgo nella fase di training, che dovrebbero
essere rispettivamente >90% e <5% (4, 5, 6, 7).
La durata della curva di apprendimento è chiaramente condizionata
dal fatto che l’operatore sia un autodidatta oppure impari la procedura
sotto un’adeguata supervisione. Il tasso di reperimento e di falsa negatività
sono poi condizionati dall’adeguata preparazione degli altri componenti
del team (medici nucleari e patologi), anche se la prestazione del singolo
chirurgo appare essere il principale determinante della qualità raggiunta
in un dato Centro (8).
Vi è poi una chiara relazione tra il volume della casistica trattata
e il mantenimento di uno standard qualitativo adeguato, anche se è
difficile stabilire il numero minimo di pazienti necessario, che alcuni
autori suggeriscono essere intorno ai 50 casi all'anno (6, 8, 9).
Va infine ricordato come una recente survey della pratica clinica del
linfonodo sentinella nel Veneto abbia rilevato come il 65% dei chirurghi
che attualmente utilizzano la biopsia del linfonodo sentinella nella pratica
clinica abbiano seguito una curva di apprendimento inferiore ai 20 casi
(10).
CONSIDERAZIONI DEL PANEL
Il panel ritiene che un adeguato training sia necessario per tutti
gli specialisti coinvolti nell'esecuzione di questa procedura (chirurghi,
medici nucleari e patologi).
In particolare, si ritiene che i chirurghi che approcciano questa
metodica per la prima volta debbano seguire una curva di apprendimento
di almeno 30 casi di biopsia del sentinella associata con lo svuotamento
ascellare.
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Per quanto riguarda lo standard minimo da raggiungere prima di utilizzare
la biopsia del linfonodo sentinella come approccio routinario nella pratica
clinica, si ritiene ragionevole e facilmente documentabile un tasso minimo
di reperimento del linfonodo sentinella >90%, mentre esistono molte
perplessità sul tasso di falsi negativi.
Infatti, benché in letteratura un tasso inferiore al 5% sia considerato
come standard, l’analisi delle pubblicazioni esistenti dimostra che, anche
in studi clinici condotti da centri prestigiosi, sono comuni tassi di falsa
negatività compresi tra il 5 ed il 10% e talora anche superiori. Inoltre,
un tasso inferiore al 5% risulta indimostrabile nell’ambito di una casistica
di apprendimento di 30 soli casi, considerato che il numero atteso di
pazienti con linfonodi positivi è intorno alla decina (un solo caso di falsa
negatività, quindi, corrisponde già ad una percentuale del 10%).
Per questi motivi, si considera ragionevole che la curva di
apprendimento comprenda, indipendentemente dal numero complessivo
di casi, almeno 10 pazienti con linfonodi positivi e possa essere sospesa
solo quando si raggiunga un tasso di reperimento >90% ed un tasso di
falsi negativi (realmente valutabile) non superiore al 10%.
La possibilità di accedere a corsi formali multidisciplinari che
illustrino correttamente la procedura viene ritenuta molto importante,
e il panel si impegna ad adoperarsi per l’organizzazione di corsi
istituzionali di questo tipo in ambito regionale.
Analogamente, si crede che sarebbe utile l’istituzione di una
certificazione di qualità rilasciata individualmente a fronte della
partecipazione al corso specifico e della documentata esecuzione di
un’adeguata curva di apprendimento.
Pur essendo evidente la relazione tra standard qualitativi
raggiungibili e volume annuale della casistica specifica trattata, non si
ritiene praticabile l’idea di fissare un numero minimo di interventi/anno
sotto il quale sconsigliare l’uso clinico della biopsia del sentinella o
negare la certificazione di qualità.
RACCOMANDAZIONI CONCLUSIVE
- Un adeguato training deve essere seguito da tutti gli specialisti
coinvolti nella procedura del linfonodo sentinella
- Prima di utilizzare la biopsia del linfonodo sentinella come
approccio standard all’ascella nella pratica clinica, i chirurghi dovrebbero
seguire una curva di apprendimento in cui alla biopsia del sentinella
viene regolarmente associato lo svuotamento ascellare completo.Tale
periodo di apprendimento dovrebbe comprendere indicativamente almeno
una trentina di casi, di cui almeno 10 N+.
- Lo standard da raggiungere con la fase di apprendimento è una
percentuale di reperimento del sentinella >90% e un tasso di falsi negativi
non superiore al 10% (non più di un caso sui dieci N+).
- L’istituzione di corsi formali multidisciplinari per il corretto
apprendimento della metodica e il rilascio di una certificazione di qualità
per coloro che seguono l’iter previsto appare fortemente desiderabile,
ed il panel si impegna a perorali presso le Autorità competenti.
2- INDICAZIONI
E CONTROINDICAZIONI
PREMESSA
Il campo di utilizzazione del linfonodo sentinella nel carcinoma
mammario è ormai abbastanza ben definito, tuttavia vi sono situazioni
particolari in cui le indicazioni a questa metodica non sono ancora chiare
e possono indurre a comportamenti diversi.
I gruppi di studio hanno affrontato il problema delle indicazioni
alla biopsia del sentinella (BLS) nelle seguenti condizioni particolari:
-Tumori di grosse dimensioni
-Tumori multifocali e multicentrici
-Tumori precedentemente escissi
-Pregressa chirurgia mammaria o ascellare
-Ascella clinicamente dubbia
-Carcinomi intraduttali ed altri istotipi favorevoli
-Pregressa chemioterapia neoadiuvante
2.1-DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO
Un problema che non ha ancora trovato una risposta univoca è se
esista un limite dimensionale del tumore mammario oltre il quale la
metodica della BLS non sia consigliabile.
Gli studi di validazione di questa metodica fino ad ora pubblicati
considerano solitamente tumori fino ai 3 cm di diametro (1-5), mentre
solo in una minoranza di casi sono stati presi in considerazione anche
casi con tumori di maggiori dimensioni (6-11). Alcuni lavori esaminano
specificamente se le dimensioni del tumore primitivo condizionino
l’attendibilità della BLS. Alcuni autori, nella fase iniziale della loro
esperienza, hanno riferito un aumento del tasso di falsa negatività nei
tumori di maggiori dimensioni (12-14), suggerendo di procedere in
questi casi con uno svuotamento ascellare di principio. Tuttavia, studi
più recenti indicano che le dimensioni del tumore primitivo non influenzano
la sensibilità della BLS (15-18).
La recente Consensus Conference di Philadelphia suggerisce che
la BLS possa essere routinariamente utilizzata nei tumori fino ai 3 cm,
mentre non esistono dati sufficienti per tumori di dimensioni maggiori
(19).
La maggioranza dei componenti del panel limita l’utilizzazione
routinaria della BLS ai casi con tumori primitivi inferiori ai 2 cm, mentre
alcuni la estendono fino ai 3 cm.
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Il limite dei 3 cm è stato utilizzato nel protocollo dello studio
clinico randomizzato veneto “Sentinella/GIVOM” e le analisi preliminari
dei risultati non hanno evidenziato un maggior tasso di falsi negativi
nei tumori tra 2 e 3 cm.
L’analisi della letteratura suggerisce che l’attendibilità della BLS
resti elevata anche nei tumori T2, tuttavia il panel ritiene che i dati
disponibili siano ancora limitati e non raggiungano un sufficiente livello
di evidenza. Si considera inoltre che:
-Il rischio di positività dei linfonodi cresce proporzionalmente
alle dimensioni del tumore primitivo, superando il 50% nei tumori dai
3 cm in su; di conseguenza, la percentuale di casi in cui la linfadenectomia
può essere evitata grazie alla negatività del linfonodo sentinella va
progressivamente diminuendo.
-Pur ammettendo che il tasso di falsi negativi resti invariato nei
tumori più grossi, il numero di pazienti con diagnosi falsamente negativa
aumenta perché la percentuale di pazienti con interessamento linfonodale
è maggiore. A titolo di esempio, con un tasso di falsi negativi del 10%
si potranno avere 3 casi di errore su 100 pazienti con tumori inferiori
ai 2 cm (N+ circa nel 30%) e 6 casi di errore su 100 pazienti con tumori
superiori ai 3 cm (N+ circa nel 60%).
-Nei tumori di grosse dimensioni è sempre più frequente
l’approccio con un trattamento neoadiuvante, indipendentemente dallo
stato dei linfonodi, per cui l’indicazione alla stadiazione ascellare e
quindi alla biopsia del sentinella diviene meno mandatoria. Alcuni lavori
pongono l’accento sulla possibilità di utilizzare la BLS anche in neoplasie
di dimensioni superiori ai 3 cm che hanno risposto al trattamento
neoadiuvante, ma l’argomento è ancora oggetto di controversie (vedi
paragrafo relativo).
Il panel ritiene comunque che in casi particolari in cui è opportuno
ridurre quanto possibile l’aggressività chirurgica (soggetti molto anziani
o in cattive condizioni generali), la BLS sia utilizzabile anche in caso di
neoplasie voluminose.
La BLS dovrebbe essere routinariamente applicata alle pazienti
con un tumore primitivo inferiore ai due centimetri (T1). L’indicazione
per tumori di dimensioni superiori non è esclusa, ma dovrebbe essere
riservata a pazienti selezionate sulla base del giudizio clinico del medico.
2.2-TUMORI MULTIFOCALI E MULTICENTRICI
La presenza di tumori multipli posti in quadranti diversi della
mammella o comunque ad alcuni centimetri l’uno dall’altro era considerata
comunemente una controindicazione alla Biopsie del Linfonodo Sentinella
(BLS), in quanto si riteneva che vie di deflusso linfatico diverse potessero
condurre a linfonodi sentinella diversi ed a risultati inattendibili.
Una miglior conoscenza della dinamica del drenaggio linfatico
della mammella ha tuttavia, negli ultimi anni, portato a riconsiderare
la fattibilità della BLS anche in queste pazienti.
La definizione di carcinoma multicentrico (CMC) e di carcinoma
multifocale (CMF) non è uniformemente accettata, per cui in letteratura
non sempre le due forme sono chiaramente distinte. Secondo la definizione
di Silverstein (1), si intende come multicentrico il tumore in cui vi siano
foci separati e indipendenti in quadranti differenti e come multifocale
quello in cui esistano foci separati da più di 2 cm.
La maggior parte degli studi pubblicati sul linfonodo sentinella
non ha preso in considerazione le pazienti con CMC/ CMF, in base
all’assunto che in questi casi potessero esserci più vie di deflusso linfatico
che conducono a diversi linfonodi sentinella, complicando il riconoscimento
dei “veri” linfonodi sentinella ed esponendo quindi ad un incremento del
tasso di falsi negativi (2). I risultati di studi che prevedevano la
comparazione di differenti modalità di localizzazione del linfonodo
sentinella ha però evidenziato come il drenaggio linfatico di tutta la
mammella converga usualmente nello stesso linfonodo sentinella e sia
quindi indipendente dalla sede di iniezione del tracciante (3-13).
Concettualmente, ciò permette di identificare correttamente il
linfonodo sentinella con un’unica iniezione, di solito in sede subareolare,
anche nel caso di CMC/CMF e indipendentemente dalla loro sede.
Una serie di studi ha valutato la praticabilità della BLS nel caso di
CMC/CMF in termini di reperibilità del LS e di tasso di falsi negativi: i
risultati sostanzialmente dimostrano che entrambi questi parametri sono
comparabili con quelli riscontrati nel caso di tumori unifocali; va tuttavia
tenuto presente che il tasso di positività linfonodale nei multicentrici è
più elevato rispetto a tumori unicentrici di analoghe dimensioni (14-22).
L’esperienza dei componenti del panel su CMC/CMF è limitata.
Episodicamente, pazienti con tumori multipli sono state sottoposte a
BLS dopo iniezione del tracciante in corrispondenza di ciascun tumore
o dopo iniezione subareolare.
Le premesse anatomiche e fisiologiche relative alle modalità di
drenaggio linfatico della mammella sono ampiamente documentate in
letteratura e i risultati dei numerosi studi pubblicati sulla BLS nei CMC/CMF
sono comunque a favore di un uso routinario della BLS in queste pazienti,
anche nel caso di tumori in quadranti diversi. Si ritiene quindi che la BLS
sia fattibile in questi casi, entro i limiti dimensionali già indicati per i
monofocali, e che la modalità tecnica più semplice sia l’iniezione
subareolare del tracciante.
-La presenza di tumori multicentrici e/o multifocali non costituisce
una controindicazione alla BLS.
-Il tracciante può essere contemporaneamente iniettato in
corrispondenza dei diversi foci neoplastici oppure, preferibilmente,
essere iniettato in unica somministrazione in sede subareolare. Le due
vie di iniezione possono essere vantaggiosamente associate utilizzando
il doppio tracciante (radioisotopo e colorante)
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2.3-TUMORI PRECEDENTEMENTE ESCISSI
La pregressa asportazione del tumore primitivo costituiva una classica
controindicazione alla BLS. Si riteneva infatti che l’interruzione o la coartazione
cicatriziale delle vie di drenaggio linfatico conseguenti all’intervento
rendessero inaffidabili i risultati della BLS. In anni più recenti, tuttavia, i
concetti sulle modalità di drenaggio linfatico della mammella si sono
modificati e la discussione sulla fattibilità della BLS dopo l’asportazione
chirurgica del tumore primitivo si è riaperta.
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Una prima serie di studi, tutti pubblicati nei primi anni di esperienza
con la BLS, suggeriscono che la pregressa asportazione del tumore primitivo
espone ad una minore accuratezza della Biopsie del Linfonodo Sentinella
(BLS) eseguita come intervento differito (1-5). Studi più recenti, su ampie
casistiche, hanno invece dimostrato che la BLS può essere tranquillamente
eseguita anche in queste pazienti, a patto che l’iniezione del tracciante sia
correttamente eseguita per via intra/subdermica ai lati della cicatrice o per
via subaeolare (6-9).
Anche i partecipanti alla Consensus Confrence di Filadelfia concordano
sulla fattibilità della BLS dopo asportazione del tumore primitivo (10).
I componenti del panel utilizzano abitualmente nella loro pratica
clinica la BLS dopo asportazione del tumore primitivo e prendono atto che
la letteratura più recente sull’argomento avvalla questo atteggiamento. Le
vie di iniezione del tracciante possono essere quella intra/subdermica
pericicatriziale con iniezioni frazionate o quella subareolare.
Tuttavia, si ritiene che nei casi in cui l’intervento abbia comportato
un’ampia demolizione del quadrante supero-esterno della mammella sia
necessaria prudenza e sia probabilmente consigliabile procedere direttamente
allo svuotamento dell’ascella. Infatti si ritiene che un intervento in questa
sede possa interrompere i collettori linfatici principali diretti all’ascella e
pregiudicare quindi l’affidabilità della BLS. Non risultano in letteratura studi
specifici su pazienti con queste caratteristiche.
-La BLS differita può di regola essere utilizzata nei casi in cui il
tumore primitivo sia già stato asportato. Nel caso però di precedente
quadrantectomia supero-esterna si ritiene più prudente procedere comunque
alla classica linfadenectomia ascellare
-La via di iniezione del tracciante può essere intra/subdermica
pericicatiziale subareolare.
2.4-PREGRESSA CHIRURGIA
MAMMARIA O ASCELLARE
L’insorgenza di un cancro della mammella in una paziente che era
stata precedentemente sottoposta ad un intervento senologico omolaterale,
sia di tipo oncologico che estetico, pone il problema dell’affidabilità della
Biopsie del Linfonodo Sentinella (BLS) in questo terreno.
Analoghi dubbi si pongono nel caso di donne precedentemente
sottoposte ad incisioni ascellari (ad esempio come accesso per una
mastoplastica additiva) o ad una precedente BLS.
Sono molto scarsi in letteratura i lavori che hanno specificamente
affrontato il problema. Un lavoro proveniente dalla Mayo Clinic su 90
casi di mastoplastica additiva conclude che la BLS sia comunque fattibile
(1). A simili conclusioni giunge un altro studio, anch’esso condotto su
pazienti sottoposte a mastoplastica additiva (2). I partecipanti alla
Consensus Conference di Filadelfia ritengono che se il precedente
intervento non ha interessato la regione compresa tra la sede del tumore
e l’ascella, la BLS possa essere eseguita (3).
Per quanto riguarda precedenti interventi ascellari, la BLS potrebbe
essere comunque indicata in presenza di un tumore mammario in pazienti
già sottoposte in passato ad uno svuotamento ascellare, in quanto
potrebbe evidenziare vie linfatiche alternative che conducano a un
linfonodo sentinella extra-ascellare (4). In un lavoro proveniente dal
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, l’identificazione di un linfonodo
sentinella in 32 pazienti precedentemente sottoposte a BLS o a
svuotamento ascellare incompleto ha avuto successo nel 75% dei casi,
percentuale che sale all’87% se i linfonodi precedentemente asportati
erano meno di 10 (5).
Il panel prende atto della scarsità di informazioni riscontrabili in
letteratura sull’attendibilità della BLS in pazienti precedentemente
sottoposte a chirurgia mammaria e/o ascellare.
Nel caso di pregressa chirurgia mammaria, si ritengono valide le
considerazioni già fatte a proposito dei tumori precedentemente escissi:
qualora il precedente intervento sia stato una semplice biopsia o una
tumorectomia, si ritiene che la BLS sia comunque fattibile.
Nel caso di interventi più estesi, sia di tipo oncologico che non
oncologico, la BLS può essere presa in considerazione qualora l’intervento
non abbia riguardato la regione mammaria interposta tra il tumore e
l’ascella.
Nel caso di precedente chirurgia ascellare, il panel ritiene che non
vi siano dati sufficienti per affidarsi alla BLS e che quindi sia indicato lo
svuotamento ascellare.
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-Nei casi con pregresso intervento mammario di biopsia o
tumorectomia, la BLS può essere utilizzata
-Nei casi con pregresso intervento mammario maggiore
(quadrantectomie, mastoplastiche riduttive etc.), la biopsia del linfonodo
sentinella può essere utilizzata solo nel caso che la sede del pregresso
intervento non sia interposta tra il tumore e l’ascella-Nei casi di pregressa
chirurgia dell’ascella è consigliata la linfadenectomia ascellare.
2.5-ASCELLA CLINICAMENTE DUBBIA
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Tutti sono d’accordo che pianificare una Biopsia del Linfonodo
Sentinella (BLS) in una paziente che all’esame obiettivo presenti un’evidente
linfoadenopatia metastatica non ha alcun senso. Tuttavia, spesso ci si
trova di fronte a casi in cui l’esame clinico è dubbio, per la presenza di
linfonodi ingrossati ma non evidentemente neoplastici. In queste pazienti,
ricordando che l’esame clinico dell’ascella risulta falsamente positivo in
più di un terzo dei casi, è lecito porsi il dubbio se sia corretto procedere
direttamente allo svuotamento ascellare.
Nella maggioranza degli studi pubblicati sul linfonodo sentinella,
le pazienti con ascella clinicamente dubbia erano escluse. In alcuni studi,
tuttavia, sono state sottoposte a BLS anche pazienti con linfonodi ascellari
palpabili (1-5). La principale preoccupazione è che in presenza di un
linfonodo massivamente metastatico, il linfatico afferente può essere
ostruito dalle cellule neoplastiche e quindi il tacciante può essere deviato
verso altri linfonodi che possono risultare negativi. Un recente lavoro del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center sottolinea l’elevata falsa positività
dell’esame clinico preoperatorio e conclude che la BLS è praticabile anche
in presenza di un’ascella clinicamente sospetta, a patto che durante
l’intervento si rimuovano i linfonodi ingrossati, anche se non risultano
radioattivi o colorati (6). Alcuni studi riportano un’ottima sensibilità
dell’ecografia con agoaspirato guidato nella diagnosi preoperatoria di
linfonodi clinicamente dubbi (7-9).
Appare quindi ragionevole sottoporre ad ecografia ascellare con
FNAC i casi con linfonodi palpabili, procedendo poi a BLS in quelli con
esame citologico negativo.
Ferma restando l’indicazione allo svuotamento ascellare in presenza
di linfonodi che all’esame clinico appaiano francamente metastatici, il
panel ritiene che nei casi dubbi sia ragionevole l’ipotesi di sottoporre la
paziente ad ecografia con agoaspirato procedendo poi a BLS in presenza
di una citologia negativa. Tuttavia, si riconosce che l’attendibilità
dell’ecografia sia operatore-dipendente e che in molte realtà questa
procedura sia difficile dal punto di vista organizzativo e possa comportare
un inaccettabile allungamento dei tempi.
In assenza di un accertamento citologico preoperatorio, si riconosce
l’impossibilità di codificare in quali casi di linfonodi palpabili sia legittimo
procedere alla BLS, dovendosi quindi rimettere al giudizio clinico del
singolo operatore. Va comunque sottolineato che, come regola generale,
durante l’intervento di BLS bisogna sempre procedere alla palpazione
ad ascella aperta e rimuovere ogni linfonodo che appaia indurito o
ingrossato, anche se non è il linfonodo sentinella.
-In presenza di un esame clinico fortemente sospetto per metastasi
ascellari è indicato procedere allo svuotamento dell’ascella.
-In presenza di linfonodi palpabili di dubbio significato, ove
possibile si consiglia l’ecografia ascellare con esame citologico mirato,
procedendo alla BLS in caso di risultato negativo. Nell’impossibilità di
ottenere la citologia ecoguidata, il procedimento chirurgico di scelta
sarà basato sul giudizio clinico del medico, ricordando il rischio di falsa
negatività del sentinella in presenza di linfonodi con metastasi massiva.
-Si raccomanda durante l’intervento di fare l’esplorazione digitale
dell’ascella e di asportare eventuali linfonodi di dimensioni e/o consistenza
aumentate, anche se non sono marcati.
2.6- CARCINOMI INTRADUTTALI ED ALTRI
ISTOTIPI FAVOREVOLI
Quando la stadiazione dell’ascella richiedeva lo svuotamento
linfonodale, si era convenuto di non trattare l’ascella in presenza di una
diagnosi di carcinoma intraduttale. Infatti, sebbene fosse noto che in
qualche caso si potevano trovare linfonodi metastatici, la morbilità
dell’intervento non era giustificata dalla rarità di un reperto positivo.
Dubbi sull’indicazione alla linfadenectomia esistevano anche in
presenza di tumori di piccole dimensioni il cui istotipo era caratterizzato
da una minore aggressività biologica (cosiddetti istotipi favorevoli).
L’introduzione della BLS, data la sua minore morbilità e la maggiore
sensibilità diagnostica per le micrometastasi, ha riaperto la discussione
sull’opportunità di stadiare l’ascella anche i questi casi.
Una serie di studi che valutavano l’incidenza di linfonodo sentinella
metastatico in pazienti con diagnosi di carcinoma intraduttale ha riportato
percentuali rilevanti, comprese tra il 6 ed il 13% (1-4), sostenendo
l’opportunità di procedere alla biopsia di principio del linfonodo sentinella
anche in queste forme tumorali. Tali lavori sono però stati criticati per
la scarsa selezione delle pazienti considerate, in quanto valutavano anche
casi con microinfiltrazione.
In effetti, una serie di lavori successivi, che consideravano solo
pazienti con carcinoma intraduttale puro, riportava percentuali di incidenza
di metastasi nel sentinella molto più contenute, tra lo 0% ed il 3% (59), concludendo che la BLS costituisce un sovratrattamento nel caso di
carcinomi intraduttali puri. Questa procedura andrebbe riservata, come
secondo intervento, ai casi in cui l’esame istologico definitivo del tumore
primitivo rilevi la presenza di una componente infiltrante.
19
20
L’eccezione è rappresentata dalle pazienti con diagnosi preoperatoria
di carcinoma intraduttale che richiedano una mastectomia, perchè in
questi casi l’eventuale biopsia differita del sentinella, qualora l’esame
istologico del pezzo operatorio riveli un’infiltrazione, non è più possibile.
Due punti particolarmente controversi riguardano l’atteggiamento
da tenere in presenza di carcinomi intraduttali “ad alto rischio” e nei casi
in cui la diagnosi viene fatta mediante microbiopsia.
Secondo alcuni autori, carcinomi intraduttali che presentano
particolari caratteristiche (tipo comedo, palpabili, estesi o multicentrici,
ad alto grado, con necrosi) hanno un più elevato rischio di presenza di
una componente infiltrante più o meno occulta, per cui consigliano in
questi casi l’esecuzione della BLS in prima battuta (4, 10, 11), mentre
altri non trovano correlazioni di questo tipo (5, 6, 8).
Per quanto riguarda la diagnosi preoperatoria di carcinoma
intraduttale mediante microbiopsia (tru-cut o mammotome), i dati riportati
riguardano l’elevata frequenza (14-29%) con cui questa metodica non
evidenzia una eventuale componente infiltrante (12, 13), costringendo
ad un reintervento per poi studiare l’ascella. Per questo motivo alcuni
suggeriscono in tutti questi casi di procedere alla BLS al momento
dell’intervento sul primitivo (14) mentre altri ritengono che comunque
essa vada eseguita come intervento differito solo nei casi in cui vi sia
evidenza istologica di invasione (8).Per quanto riguarda gli altri istotipi
“favorevoli”, sono stati considerati i carcinomi intraduttali microinfiltranti,
i carcinomi tubulari, papillari, colloidi e midollari. La tendenza di questi
istotipi a dare metastasi ascellari è inferiore rispetto ai carcinomi duttali
infiltranti ed in passato era in discussione l’indicazione a procedere allo
svuotamento dell’ascella in considerazione del dubbio rapporto
costo/beneficio. L’introduzione del linfonodo sentinella come metodica
mini-invasiva per la stadiazione dell’ascella ha portato ad una rivalutazione
del problema.
La frequenza di metastasi nel linfonodo sentinella in queste forme oscilla
tra il 7% ed il 21% (17) e vi è quindi accordo sull’opportunità di procedere
anche in queste forme alla biopsia di principio del linfonodo sentinella
(4, 15, 16, 17).
L’atteggiamento condiviso dei partecipanti alla discussione è che
nelle pazienti in cui vi è una diagnosi preoperatoria di un piccolo carcinoma
intraduttale, l’intervento chirurgico debba limitarsi al trattamento del
primitivo, in accordo con la letteratura più recente sull’argomento.
L’utilizzazione a tappeto della BLS in questi casi rappresenterebbe
un sovra-trattamento ed esporrebbe ad un’inutile morbilità, alla limitazione
di non poter più utilizzare questa metodica nel caso di un successivo
tumore infiltrante omolaterale ed al rischio di fare la biopsia linfonodale
in un certo numero di casi con patologia benigna. A condizione che
l’exeresi del tumore e l’esame istologico siano stati completi, la BLS come
secondo intervento va riservata ai casi in cui l’esame istologico del pezzo
operatorio abbia rilevato una componente infiltrante.
La BLS in prima battuta va invece fatta nei casi in cui il trattamento
del primitivo richieda una mastectomia o, in accordo con quanto riportato
nel paragrafo 2.3, una estesa demolizione del quadrante supero-esterno.
Nel caso di tumori di grosse dimensioni o multicentrici, la maggioranza
del panel ritiene indicata la biopsia immediata del sentinella. Tuttavia i
limiti dimensionali e l’elenco dei fattori di rischio da considerare non
sono stati esattamente definiti.
Nel caso di diagnosi di carcinoma intraduttale mediante microbiopsia
con Mammotome, la maggioranza del panel ritiene che la BLS possa
essere evitata, salvo i casi in cui il tumore sia esteso e sussistano altri
fattori di rischio.Si conviene comunque che questi casi vadano ampiamente
discussi con le pazienti, prospettando la scelta tra una biopsia del
sentinella nella maggior parte dei casi inutile o il rischio di doversi
sottoporre ad un secondo intervento se l’esame istologico rileva
un’infiltrazione.
Per quanto riguarda gli altri istotipi favorevoli, il panel concorda
sull’indicazione di principio alla BLS per la stadiazione dell’ascella.
-Nelle pazienti con diagnosi preoperatoria di carcinoma intraduttale,
la procedura standard consigliata è l'escissione del solo tumore primitivo.
La BLS va eseguita, come intervento differito, nei soli casi in cui l'esame
istologico definitivo del primitivo dimostri una componente infiltrante.
-La BLS nel corso del primo intervento è consigliata solo nei
seguenti casi:
1) Il trattamento del primitivo richiede una mastectomia o un'ampia
demolizione del quadrante supero-esterno
2) Il tumore primitivo, pur asportabile con un intervento conservativo,
è di grandi dimensioni (indicativamente, superiore ai 3 cm)
-In presenta di carcinomi infiltranti ad istotipo” favorevole”
(intraduttali microinfiltranti, papillari, tubulari, colloidi, midollari) la BLS
è sempre indicata
2.7- PREGRESSA TERAPIA NEOADIUVANTE
Le pazienti con tumori mammari localmente avanzati sono di
regola inviate ad un trattamento chemioterapico od ormonoterapico
neoadiuvante. Le indicazioni a questo approccio si stanno
progressivamente allargando, anche in considerazione del fatto che un
trattamento di questo tipo può recuperare ad una chirurgia conservativa
una certa percentuale di donne altrimenti candidate alla mastectomia.
Inoltre, alcuni dati suggeriscono che la terapia sistemica pre-chirurgica
offra un vantaggio prognostico anche nel caso di tumori in fase non
avanzata (1).
Nonostante il problema sia stato oggetto di numerosi studi, non
è ancora chiaro quale possa essere il ruolo della Biopsie del Linfonodo
Sentinella (BLS) in queste pazienti, dati i dubbi che gli imprevedibili effetti
della terapia neoadiuvante sull’ascella possano comportare un aumento
del tasso di falsi negativi.
Vi è una vasta letteratura che ha affrontato il problema della
affidabilità del linfonodo sentinella dopo chemioterapia neoadiuvante.
Poiché più del 50% delle pazienti hanno un ascella negativa all’esame
istologico dopo trattamento neoadiuvante, può apparire conveniente
applicare questa metodica mini-invasiva di stadiazione ascellare anche
a queste pazienti (2, 3).
21
22
Il timore principale è che il trattamento pre-chirurgico possa indurre la
regressione della neoplasia a livello del linfonodo sentinella, ma non
necessariamente anche in altri linfonodi ascellari metastatici. I dati
presenti nella letteratura esaminata sul tasso di falsi negativi in queste
pazienti sono molto variabili oscillando dallo 0% al 33% (4-22). Si tratta
usualmente di lavori su casistiche piuttosto ridotte, che non consentono
conclusioni basate su sufficiente evidenza.
Tuttavia bisogna sottolineare che la grande maggioranza degli
autori conclude che la BLS dopo chemioterapia neoadiuvante non presenta
un significativo aumento del tasso di falsa negatività ed è quindi
praticabile. In questo senso è significativo lo studio prospettico
multicentrico di Mamounas et al. (23). Alcune condizioni particolari
vengono però considerate come controindicazioni al sentinella dopo
terapia neoadiuvante, in particolare la presenza di un’ascella clinicamente
dubbia prima del trattamento (5) e la presenza di un carcinoma
infiammatorio (15), mentre viene considerato un dato a favore l’evidenza
di una risposta patologica completa al trattamento (14).
La Consensus Conference di Filadelfia del 2001 ritiene le pazienti
trattate con chemioterapia neoadiuvante non candidabili alla BLS (24),
tuttavia bisogna notare che buona parte dei lavori favorevoli comparsi
sull’argomento sono stati pubblicati in anni successivi. Una possibile
alternativa alla stadiazione ascellare post-trattamento è quella di fare
la BLS prima della chemioterapia nelle pazienti con ascella clinicamente
negativa, risparmiando poi la linfadenectomia al momento del trattamento
chirurgico post-chemioterapia a quelle che avevano un sentinella negativo
(24-28).
I componenti del panel non hanno utilizzato, se non
occasionalmente, la BLS dopo chemioterapia neoadiuvante. Sebbene vi
sia un cospicuo numero di lavori pubblicati sull’argomento e la grande
maggioranza di questi sia favorevole all’esecuzione del sentinella anche
in questa tipologia di pazienti, vi è una certa perplessità perché si ritiene
che la maggior parte delle casistiche pubblicate siano numericamente
modeste e il livello di evidenza non sia elevato.
Benchè, sulla base dei dati disponibili in letteratura, si ritenga che
la pregressa chemioterapia neoadiuvante non debba più essere considerata
una controindicazione assoluta alla biopsia del sentinella, la maggioranza
del panel ritiene che per il momento la BLS sia prima che dopo il
trattamento neoadiuvante debba essere limitata nell'ambito di protocolli
di studio e sia sconsigliabile come pratica clinica corrente.
-La BLS prima o dopo trattamenti neoadiuvanti dovrebbe essere
ancora limitata nell'ambito di protocolli di ricerca, salvo casi particolari.
3- ASPETTI TECNICI
3.1-TRACCIANTI E VIE DI INIEZIONE
Il tracciante ideale per la ricerca del linfonodo sentinella nel cancro
mammario ancora non esiste. Tra quelli disponibili, i radioisotopi sono
i più utilizzati e la letteratura ne ha ormai certificato la superiorità rispetto
ai coloranti vitali, che però mantengono un ruolo importante se utilizzati
in associazione con i primi.
Anche sulle vie di iniezione c'è ancora molta discussione, soprattutto
in casi particolari come i tumori non palpabili o multicentrici. In questo
momento sembrano particolarmente interessanti i dati che suggeriscono
che il drenaggio linfatico di tutta la mammella, indipendentemente dalla
sede considerata, confluisce in un unico linfonodo sentinella.
Sulla base dei dati oggi disponibili, si è quindi cercato di concordare
le migliori modalità di approccio per una corretta identificazione del
linfonodo sentinella
Un primo problema riguarda l'affidabilità delle due classi di traccianti
(radioisotopi e coloranti vitali) per l'identificazione del linfonodo sentinella.
Una revisione della letteratura su 4791 procedure eseguite dal 1993 al
1999 (1) riporta che la percentuale media di identificazione del linfonodo
sentinella è dell'80,7% (65-94%) utilizzando le tecniche con colorante,
del 91,8% (69-99%) utilizzando i radioisotopi e del 93,1% (81-95%) con
la combinazione dei due traccianti.
Il perfezionamento delle metodiche e l'esperienza acquisita hanno
portato negli anni successivi ad un miglioramento delle percentuali di
identificazione. Nei casi esaminati dal 2000 a oggi, che sono
complessivamente 6944 (2-18), tali percentuali raggiungono una media
dell'87,9% (70-100%) con il solo colorante vitale, del 94,4% (84-100%)
con i radioisotopi e del 95,8% (89-100%) con la metodica combinata. Se
si escludono i casi in cui il tracciante è stato iniettato in sede
intraparenchimale, metodica che implica una più difficoltosa
visualizzazione del sentinella (20-23), i valori medi salgono all' 89,3%
con il colorante, al 95,8% con il radioisotopo ed al 97,3% con la metodica
combinata.
L'uso del radiotracciante si è quindi dimostrato costantemente più
efficace dei coloranti in termini di capacità di identificazione del linfonodo
sentinella. Questo è spiegabile dal fatto che le metodiche che prevedono
l'uso del radioisotopo sono meglio standardizzate e meno legate
all'esperienza specifica dell'operatore, richiedono una fase di
apprendimento più breve, consentono una visualizzazione pre-operatoria
del drenaggio linfatico (linfoscintigrafia), e permettono di esplorare tutta
l'ascella alla ricerca del focolaio radioattivo corrispondente al sentinella.
L'analisi della letteratura evidenzia come l'associazione di
radioisotopo e colorante consenta di migliorare ulteriormente la reperibilità
del sentinella. In particolare, è interessante notare come i due traccianti
identifichino linfonodi sentinella diversi in circa il 4% dei casi che
potrebbero quindi risultare falsamente negativi utilizzando un solo
tracciante.
23
24
Uno studio prospettico multicentrico (23) ha verificato la riduzione
significativa dei falsi negativi utilizzando la metodica combinata,
poiché in caso di linfonodi sentinella multipli l’abbinamento dei due
traccianti consente una più accurata stadiazione ascellare.
Per quanto riguarda le vie di iniezione del tracciante, sono state
proposte quella intratumorale, quella peritumorale profonda, quella
peritumorale intradermica o subdermica e quella subareolare.
L’iniezione intratumorale, data la grande scarsità di linfatici all’interno
della massa neoplastica, costringe ad iniettare volumi considerevoli di
tracciante e la visualizzazione del linfonodo sentinella avviene in modo
lento ed incostante (24). Dati questi inconvenienti, la via intratumorale
è stata praticamente abbandonata.
L’iniezione peritumorale profonda prevede un’iniezione singola
o iniezioni multiple intorno al nodulo tumorale, eventualmente sotto
guida mammografica o ecografica nel caso di lesioni non palpabili. Offre
una discreta visualizzazione del drenaggio ascellare e consente di
visualizzare anche i linfonodi mammari interni nel 10-30% dei casi (25,
26).
La via intradermica o sottodermica in corrispondenza del nodulo
tumorale è probabilmente quella oggi più diffusa. Consente una rapida
e costante visualizzazione del linfonodo sentinella ascellare perché la
rete linfatica a questo livello è molto rappresentata. E’ molto rara, invece,
la visualizzazione dei linfonodi mammari interni.
Recentemente è stata proposta anche l’iniezione subareolare (27).
In questa sede vi è il plesso linfatico di Sappey, nel quale convergono
linfatici provenienti da tutta la mammella. Numerosi studi hanno
dimostrato che la via subareolare, quella peritumorale profonda e quella
intradermica centrata sull’area tumorale evidenziano lo stesso linfonodo
sentinella (2, 28, 29). Questi studi suggeriscono quindi che la linfa
proveniente da diverse regioni della mammella raggiunga comunque lo
stesso linfonodo ascellare, cioè che esista un unico linfonodo sentinella
per l’intera mammella (30). La via subarolare è stata validata anche
nell’ambito di un ampio studio prospettico multicentrico (31). La via
subareolare potrebbe essere la più conveniente per la sua semplicità e
la più indicata in casi particolari, quali i tumori non palpabili, i tumori
multicentrici o i tumori già escissi.
Un problema particolare è costituito dai tumori non palpabili.
Questi richiedono un sistema di reperimento sotto controllo
mammografico o ecografico che ne consenta l’identificazione intraoperatoria. Diverse tecniche di reperimento sono state proposte, ma
nella pratica chirurgica si usano prevalentemente tre metodi: il filo
metallico uncinato, la traccia di carbone o, più recentemente, l’iniezione
intralesionale di un radiotracciante (ROLL). Nel caso si utilizzino le
metodiche classiche (filo o traccia di carbone), l’iniezione del tracciante
per la contemporanea ricerca del linfonodo sentinella può essere perilesionale profonda, intradermica sulla proiezione cutanea del tumore
o subareolare. Benché tutte queste vie siano citate in letteratura, la via
subareolare, per la sua semplicità, sta ricevendo crescente consenso.
Nel caso si utilizzi il tracciante radioattivo anche per il reperimento
del tumore (ROLL), vi sono diverse soluzioni per consentire la
contemporanea identificazione del sentinella.
La procedura consigliata dall’Istituto Europeo di Oncologia prevede
l’iniezione di macroaggregati di albumina nella lesione e di albumina
nanocolloide in sede intradermica sulla proiezione della lesione (32).
Altri riportano l’uso di due isotopi diversi (I-125 e Tc-99)per la
localizzazione del tumore primitivo e per la marcatura del sentinella
(33). Una terza possibilità è rappresentata dall’iniezione dello stesso
tracciante (albumina nanocolloide marcata con Tc-99) sia nella lesione
primaria che per via subdermica (34, 35). Altri propongono l’iniezione
di un unico tracciante solo in sede peritumorale (36).
I componenti del panel utilizzano tutti il radioisotopo (albumina
nanocolloidale marcata con Tecnezio 99, Nanocoll) per la localizzazione
del linfonodo sentinella, eventualmente associato al colorante. I partecipanti
concordano sul fatto che, in base sia ai risultati riportati in letteratura
che all’esperienza personale, la metodica con doppio tracciante
(radioisotopo+colorante) sia quella preferibile.
Si ritiene che l’uso esclusivo del colorante sia da sconsigliare nella
pratica clinica, data la sua minore sensibilità, la sua scarsa capacità di
marcare eventuali linfonodi sentinella multipli e la necessità di una più
lunga curva di apprendimento. Ove l’uso del radioisotopo sia impossibile
per motivi organizzativi (mancanza di una Medicina Nucleare accessibile),
l’operatore dovrebbe acquisire un’esperienza di elevato livello e dovrebbe
periodicamente controllare il suo tasso di falsi negativi associando alla
biopsia del sentinella lo svuotamento ascellare completo.
La via di somministrazione correntemente utilizzata nel caso di
tumori palpabili è quella intra/subdermica in corrispondenza della
proiezione cutanea della lesione, che è quella più ampiamente impiegata
in Europa. Tuttavia il panel ritiene che esista ormai sufficiente evidenza
sull’affidabilità della via subareolare per considerarla altrettanto adeguata.
La maggioranza dei partecipanti al panel non ha esperienza diretta
sull’uso della via peritumorale profonda, che è comunque correntemente
utilizzata in molti Centri europei e americani. Non si ritiene comunque
prioritaria la visualizzazione dei linfonodi mammari interni, consentita
dall’iniezione peritumorale profonda, per cui l’uso di questa via di
iniezione, meno efficiente in termini di percentuali di visualizzazione del
linfonodo, non viene favorito.
Dato che la metodica riconosciuta migliore è quella che utilizza
il doppio tracciante, il panel consiglia nel caso di tumori palpabili
l’iniezione del primo tracciante (usualmente il radiofarmaco) per via
peritumorale intra/subdermica e quella del secondo tracciante (colorante)
per via subareolare. Tale combinazione può essere vantaggiosamente
invertita (colorante intradermico e radiofarmaco subareolare) in circostanze
particolari, quali ad esempio i casi in cui il tumore è molto vicino all’ascella
e l’iniezione peritumorale del radiofarmaco esporrebbe al rischio di
mascherare l’emissione del sentinella (shining-through).
La via subareolare è quella preferibile nel caso i tumori multicentrici,
eventualmente associata all’iniezione del secondo tracciante nelle diverse
sedi mammarie interessate.
Nel caso di tumori non palpabili, la maggioranza dei partecipanti
utilizza la localizzazione mediante filo metallico, mentre solo alcuni
hanno diretta esperienza della ROLL. Nel caso di localizzazione con filo
o traccia di carbone si ritiene che la procedura di scelta possa essere la
stessa usata per i tumori palpabili, cioè l’iniezione di un tracciante per
via intradermica sulla proiezione cutanea del tumore mentre l’altro viene
iniettato per via subareolare.
Nel caso si utilizzi la tecnica ROLL per l’identificazione del tumore
primitivo, il panel ritiene che le tecniche che comportano l’uso di due
radiofarmaci diversi per il diametro delle micelle o per gli isotopi utilizzati
siano difficilmente proponibili per un uso routinario diffuso. La tecnica
preferita prevede l’iniezione della sola albumina nanocollidale (Nanocoll)
in sede intratumorale e intradermica sulla proiezione cutanea della
lesione, associata all’iniezione subareolare del colorante.
Appare comunque praticabile anche l’iniezione unica di Nanocoll
in sede peritumorale profonda.
25
26
-La tecnica raccomandata prevede l’associazione del tracciante
radioattivo (Nanocoll) iniettato per via intra/subdermica sulla proiezione
cutanea del tumore con il colorante vitale (Patent blue) iniettato per via
subareolare. La combinazione può essere invertita a giudizio del chirurgo.
-L’utilizzazione del solo colorante vitale è sconsigliata. Qualora
non vi siano alternative, richiede un’adeguata esperienza prima di poter
essere utilizzata.
-Nei tumori multicentrici è suggerita la via subareolare, evntualmente
associata all’iniezione del secondo tracciante per via intra/subdermica
in corrispondenza dei diversi foci tumorali.
-Qualora si utilizzi la tecnica ROLL per i tumori non palpabili, si
suggerisce la doppia iniezione di un unico radioisotopo (Nanocoll) in
sede intratumorale e intradermica sulla proiezione cutanea della lesione,
associata al colorante vitale per via subareolare. E’ praticabile anche
l’iniezione unica di Nanocoll in sede peritumorale profonda su guida
ecografia o stereotassica.
3.2- NECESSITA’ DELLA LINFOSCINTIGRAFIA
Utilizzando il tracciante radioattivo, la scintigrafia fornisce senza
dubbio al chirurgo alcuni dati in più. Ma si tratta effettivamente di dati
essenziali? Il problema si pone perchè l’enorme diffusione della metodica
del sentinella, non solo per i tumori della mammella ma anche per i
melanomi, ha condotto ad un sovraccarico di lavoro per le Medicine
Nucleari, con un conseguente problema di costi e di liste di attesa.
Ci si propone di discutere se si possa procedere alla sola iniezione
del tracciante senza consecutiva acquisizione di immagini.
Alcuni lavori di recente comparsa hanno posto in dubbio la reale
utilità della linfoscintigrafia, ritenendo sufficiente l’iniezione del tracciante
senza successiva visualizzazione; infatti le percentuali di corretta
identificazione del linfonodo sentinella non vengono modificate dal fatto
che la linfoscintigrafia sia stata o meno eseguita (1, 2, 3). Si tratta,
tuttavia, di lavori metodologicamente piuttosto eterogenei, e la loro
applicabilità al protocollo tecnico proposto nel presente documento è
quantomeno dubbia.
In realtà la linfocintigrafia offre innegabili vantaggi: consente di
seguire il percorso della linfa dal tumore primitivo verso la stazione
linfonodale, identifica i collettori linfatici, evidenzia il primo linfonodo
di drenaggio e gli eventuali linfonodi captanti successivi e permette
anche di quantizzare la frazione di tracciante captata dai linfonodi, oltre
ad evidenziare, anche se raramente, eventuali linfonodi sentinella extraascellari (4, 5, 6).
Viene Riportato in alcuni lavori che nella maggioranza delle pazienti
con linfoscintigrafia negativa, il linfonodo sentinella viene localizzato
comunque intraoperatoriamente con la sonda gamma (2, 3): si tratta
comunque di una situazione poco comune, dato l'elevato tasso di
reperibilità scintigrafica ormai raggiunto. Una linfoscintigrafia negativa,
riscontrabile soprattutto in pazienti anziane ed obese, rappresenta
comunque un’indicazione ad associare l’iniezione del colorante (2).
I dati forniti dalla linfoscintigrafia sono considerati utili per una
migliore pianificazione dell’intervento chirurgico.
L’esperienza dei partecipanti al panel conferma come talora vi
siano discrepanze tra la linfoscintigrafia ed il reperto intraoperatorio,
nel senso che usualmente la sonda per radiochirurgia consente di reperire
il linfonodo sentinella anche in casi in cui la linfoscintigrafia è risultata
negativa.Non è inoltre inusuale che il numero di linfonodi marcari
identificati intraoperatoriamente sia maggiore di quello segnalato dalla
linfoscintigrafia, particolarmente se sono state acquisite solo le immagini
precoci.
Si concorda comunque che la dispoibilità di una mappa per
l'identificazione linfoscintigrafica può essere di rilevante aiuto per
l'identificazione intraoperatoria del linfonodo da asportare.
In conclusione, il panel ritiene che la linfoscintigrafia preoperatoria
sia un sostanziale complemento alla ricerca intraoperatoria del linfonodo
sentinella e che al momento non vi siano, nella letteratura scientifica
disponibile sull'argomento, evidenze sufficienti per considerarne opzionale
l'utilizzazione.
-La linfoscntigrafia preoperatoria fornisce utili indicazioni per la
corretta pianificazione dell’intervento e va considerata parte integrante
della procedura di ricerca del linfonodo sentinella.
3.3- IL PROBLEMA DEI
LINFONODI SENTINELLA MULTIPLI
Durante l’intervento di BLS, il riscontro di più di un linfonodo
radioattivo e/o colorato è esperienza comune. Generalmente si tratta di
due linfonodi, ma non è inusuale trovarne tre o più.
La procedura ottimale da seguire in questi casi non è ben definita,
particolarmente per quanto riguarda i seguenti aspetti:
-Utilizzando il tracciante radioattivo, esiste un valore soglia di
radioattività sotto il quale si sia autorizzati a lasciare in sede dei linfonodi
marcati?
-Analogamente, esiste un numero massimo di linfonodi marcati
che devono essere asportati, oltre il quale ci si possa fermare senza
rischiare di lasciare in ascella dei linfonodi positivi?
-Nel caso di asportazione di più linfonodi marcati, devono tutti
essere sottoposti alla procedura istopatologica prevista per il linfonodo
sentinella?
La frequenza con cui si riscontrano linfonodi sentinella multipli è
variabile nelle diverse casistiche, ma sostanzialmente il numero medio
di linfonodi asportati oscilla tra 1,5 e 2.
27
28
Tutte le pubblicazioni in cui è stato utilizzato un tracciante radioattivo
sottolineano la ampia variabilità tra paziente e paziente del numero di
conte misurate nei linfonodi marcati (1, 2), per cui non è possibile stabilire
un valore-soglia di riferimento. La regola più frequentemente seguita è
quella di asportare tutti i linfonodi il cui numero di conte radioattive sia
superiore al 10% di quelle riscontrate nel linfonodo più “caldo” (3, 4). Altri
autori suggeriscono di prendere come riferimento il rapporto tra radioattività
dei linfonodi marcati e background, procedendo alla rimozione di tutti i
linfonodi con conte più elevate di quelle del background secondo rapporti
variabili da 2:1 a 10:1 a seconda degli autori (5, 6).
Nel caso si utilizzino coloranti vitali, da soli o in combinazione con
un radiotracciante, tutti i linfonodi colorati devono essere rimossi. Va
sottolineato come, nel caso di uso esclusivo del colorante, linfonodi
colorati possano non essere identificati e vengano quindi lasciati in sede
(7).
Inoltre il numero medio di linfonodi marcati identificati usando il
colorante è significativamente inferiore a quello riscontrato con il tracciante
radioattivo (8).
Alcuni studi hanno valutato le pazienti con positività linfonodale
e linfonodi radioattivi multipli per verificare la percentuale di casi in cui
il linfonodo metastatico non è quello più radioattivo, ma uno di quelli
con minore emissione: tale percentuale varia dal 15% al 26% (9, 10, 11).
La rimozione del solo linfonodo col maggior numero di conte esporrebbe
quindi ad un significativo aumento del tasso di falsi negativi (8, 12).
Il problema di quanti linfonodi marcati sia ragionevole asportare per avere
una sufficiente sensibilità è controverso. Più autori concordano sul fatto
che non esiste un valore soglia di radioattività al di sotto del quale non
vi sia rischio di trovare il linfonodo positivo, e di conseguenza tutti i
linfonodi con emissioni superiori al background dovrebbero essere rimossi
(8, 9, 13).
Tuttavia, alcuni riportano che la rimozione solo dei primi due (12)
o dei primi tre (13, 14) o quattro (15) linfonodi radioattivi è sufficiente
a garantire una accuratezza del 97-98%. Questi dati sono applicabili
anche al problema dell’esame istologico dei linfonodi multipli, perché
nei casi in cui siano asportati numerosi linfonodi marcati, sembra
ragionevole procedere con il protocollo specifico per il sentinella solo nei
primi tre linfonodi, mentre i successivi possono essere processati secondo
la procedura usuale (14).
Tutti i partecipanti concordano sulla necessità di non limitarsi
all’exeresi del solo linfonodo più radioattivo in presenza di linfonodi
marcati multipli. Tuttavia finora non vi è stato un comportamento uniforme
sul limite numerico dei linfonodi da asportare. Si conviene che la regola
del 10% (asportazione di tutti i linfonodi con un numero di conte superiore
al 10% di quello del linfonodo più caldo) possa rappresentare un riferimento
standard.
Il panel ribadisce che l’utilizzazione esclusiva del colorante è meno
affidabile rispetto al tracciante radioattivo sotto il profilo del numero di
linfonodi evidenziati, e non dovrebbe quindi essere la metodica di scelta.
Con i Colleghi patologi, si stabilisce di limitare l’applicazione del
protocollo istopatologico per il sentinella solo ai primi tre linfonodi
asportati, mentre per i successivi verrà applicata la metodica standard
prevista per i linfonodi dello svuotamento ascellare.
-L’uso del tracciante radioattivo (meglio se associato al colorante)
è la metodica di scelta per evidenziare eventuali linfonodi sentinella
multipli. Il colorante da solo è poco efficace per questo scopo.
-In presenza di linfonodi sentinella multipli evidenziati col
radiotracciante e/o col colorante, è raccomandata l’asportazione di tutti
i linfonodi colorati e di quelli radioattivi con un numero di conte >10%
di quelle del linfonodo più caldo.
-L’esame istologico dei linfonodi sentinella può essere fatto
secondo il protocollo specifico limitatamente ai primi tre linfonodi
marcati, mentre eventuali altri linfonodi meno radioattivi possono essere
processati secondo il protocollo in uso per i linfonodi non sentinella.
3.4- TRATTAMENTO DELL’ASCELLA NEI CASI
CON LINFONODO SENTINELLA POSITIVO
Il linfonodo sentinella risulta metastatico in circa un terzo delle
pazienti sottoposte a questa procedura. In presenza di un sentinella
positivo, il trattamento standard è lo svuotamento ascellare completo.
Tuttavia, l’esame istologico dello svuotamento ascellare risulta
negativo in più di metà dei casi, e tale percentuale sale ulteriormente
se l’interessamento del linfonodo sentinella è di tipo micrometastatico.
Scopo di questo capitolo è di indagare se esistano degli affidabili
parametri predittivi dell’interessamento ascellare in presenza di un
linfonodo sentinella metastatico che consentano di individuare un gruppo
di pazienti a basso rischio che potrebbero evitare lo svuotamento
dell’ascella, particolarmente se l’interessamento del linfonodo sentinella
è di tipo micrometastatico
Molteplici lavori hanno affrontato il problema dell’identificazione
di fattori predittivi dell’interessamento ascellare in presenza di un
linfonodo sentinella positivo. Una correlazione significativa è stata
riscontrata con i seguenti parametri: dimensioni della metastasi nel
sentinella (1-6), dimensioni del tumore primitivo (2, 3, 6), infiltrato
linfovascolare peritumorale (2, 7), numero di linfonodi sentinella positivi
(6, 8, 9). Tuttavia, nessuno di questi parametri, né da solo né in
combinazione, è sufficientemente sensibile da permettere l’identificazione
delle pazienti che potrebbero evitare con ragionevole sicurezza la
linfadenectomia ascellare di completamento, che va di conseguenza fatta
in tutti i casi.
Se si restringe il campo di discussione alle sole pazienti con
sentinella micrometastatico, tuttavia, emergono alcuni dati interessanti.
La frequenza con cui, in queste pazienti, si riscontrano metastasi
in altri linfonodi ascellari oscilla tra il 5% e il 30% (3, 6, 10-16); le
percentuali più alte sono riferite da autori che hanno esaminato i linfonodi
dello svuotamento ascellare utilizzando anche l’immunoistochimica.
29
Anche nel caso di micrometastasi del sentinella si sono evidenziati alcuni
fattori predittivi di interessamento linfonodale nel resto dell’ascella: le
dimensioni del tumore (3, 10, 11), il suo grading (11), le dimensioni
della micrometastasi (13), la presenza di invasione linfovascolare (10,
13) e il numero di linfonodi sentinella negativi (6, 12).
Alcuni autori propongono di soprassedere alla linfadenectomia di
completamento, soprattutto se vi sono fattori predittivi favorevoli (3, 6,
10, 14, 15), mentre altri sostengono la necessità di farla comunque (11,
12, 16).
30
Benché vi siano in letteratura dati emergenti utili per la selezione
di pazienti con linfonodo sentinella positivo che potrebbero evitare lo
svuotamento ascellare, il panel non ritiene che vi sia ancora evidenza
sufficiente e concorda nel mantenere l’indicazione alla linfadenectomia
di completamento in tutte queste pazienti. Solo in casi particolari con
micrometastasi nel sentinella,lo svuotamento può essere evitato previa
esaurente discussione con la paziente.
Si ritiene invece che la presenza di cellule tumorali isolate (<0,2
mm) nel linfonodo sentinella vada equiparata ad un linfonodo negativo,
e lo svuotamento non sia quindi indicato. Si consiglia comunque in questi
casi di informare esaurientemente la paziente della situazione.
-In presenza di un linfonodo sentinella metastatico c’è indicazione
a procedere con la linfadenectomia ascellare di completamento. In
presenza di micrometastasi nel sentinella l’indicazione resta, ma la
linfadenectomia può essere evitata in casi selezionati previa un’adeguata
informazione della paziente sui rischi di persistenza di malattia in ascella.
-In presenza di cellule tumorali isolate nel sentinella lo svuotamento
ascellare non è indicato.
4- ASPETTI ORGANIZZATIVI
La BLS può essere variamente inserita nel piano terapeutico
chirurgico delle pazienti con carcinoma mammario. In particolare, essa
può far parte di una fase sostanzialmente diagnostica della chirurgia
(biopsia del primitivo o semplice tumorectomia + BLS in regime di day
surgery), demandando la fase più specificamente terapeutica ad un
secondo intervento (eventuale allargamento dell’intervento mammario
+ eventuale svuotamento ascellare in regime di ricovero ordinario). In
alternativa, si può organizzare la fase chirurgica in modo da giungere,
quando possibile, alla soluzione del problema in un tempo unico
(trattamento radicale del primitivo ed eventuale linfadenectomia ascellare
utilizzando l’esame estemporaneo del sentinella, in regime di ricovero
ordinario).
E’ chiaro che la scelta della strategia da seguire deve tener conto
di molteplici fattori, quali l’impostazione organizzativa del reparto e
della sala operatoria, la valutazione dei costi, le ricadute psicologiche
sulla paziente, le risorse dell’anatomia patologica, etc.
Il panel ha quindi cercato di analizzare vantaggi e svantaggi delle
diverse soluzioni possibili.
Un primo aspetto discriminante riguarda l’utilizzazione dell’esame
estemporaneo del linfonodo sentinella. Un’ampia indagine sulle modalità
di trattamento del linfonodo sentinella nel cancro mammario ha dimostrato
che il 40% dei Centri europei che hanno risposto al questionario utilizzano
solo l’esame istologico definitivo, mentre il 60% ricorre ad una qualche
metodologia di accertamento intraoperatorio (1). Tra questi ultimi, la
maggioranza dei Centri utilizza l’esame al congelatore mentre solo
pochi utilizzano la citologia per apposizione. Non più del 10%, infine,
effettua anche un’indagine immunoistochimica intraoperatoria. La stessa
percentuale utilizza l’accertamento intraoperatorio come unico esame
del linfonodo sentinella, secondo la tecnica proposta dall’Istituto Europeo
di Oncologia (2).
In una recente survey nella regione Veneto, è risultato invece che
il 37,5% dei chirurghi intervistati usa abitualmente l’indagine estemporanea
mentre il 62,5% preferisce attendere l’esame istologico definitivo per
poi procedere all’intervento definitivo (3).
Gli svantaggi dell’utilizzazione dell’intervento in tempo unico con
esecuzione dell’esame istologico al congelatore sono sostanzialmente
rappresentati dal rischio di un risultato falsamente negativo dell’esame
estemporaneo, che vienepoi contraddetto dall’istologia definitiva, e dai
suoi costi.
L’incidenza di falsi negativi al congelatore varia a seconda della
metodica istopatologica utilizzata: nelle prime serie pubblicate dall’istituto
Europeo di Oncologia tale incidenza era compresa tra il 24% ed il 32%
(4, 5), Turner riporta il 26% associando la citologia per apposizione (6),
Weiser riferisce il 42% (7). L’associazione di tecniche imunoistochimiche
alle sezioni al congelatore ha ridotto il tasso di falsi negativi al 5,5% (5),
ma i tempi necessari per tale indagine (40-50 minuti) ed il personale
necessario per eseguirla rendono questa procedura improponibile nella
maggior parte dei Centri.
31
32
I tassi di falsa negatività riportati sono sostanzialmente dovuti al mancato
riconoscimento delle micrometastasi (7, 8, 9), e variano, come già detto,
col numero di sezioni eseguite e con l’eventuale associazione di tecniche
immunoistochimiche. La sensibilità dell’esame estemporaneo è inoltre
un fattore che cresce proporzionalmente alle dimensioni del tumore
primitivo, in quanto nei tumori di maggiori dimensioni si riscontrano più
spesso macrometastasi (7), mentre le micrometastasi sono più comuni
nei tumori più piccoli. Oltre alle dimensioni del T anche la presenza di
invasione linfovascolare viene considerato da alcuni un importante fattore
predittivo del rischio di metastasi ascellari (9).
L’importanza ed il significato biologico e prognostico delle
micrometastasi sono ancora poco conosciuti e non c’è ancora una chiara
evidenza che la loro presenza sia associata ad una prognosi peggiore
(1, 10, 11). Il loro riconoscimento costituisce comunque un elemento
decisionale per l’oncologo medico per porre indicazione a terapie adiuvanti
ed indica la possibilità che siano presenti altri linfonodi metastatici, per
cui oggi vi è uniformità di vedute sulla necessità di procedere in questi
casi allo svuotamento ascellare completo (12, 13, 14).
L’esame estemporaneo ha un costo non trascurabile in termini
monetari e di risorse necessarie, tenendo conto del tasso di falsi negativi
che obbligano ad un reintervento (7, 15). Alcuni autori riferiscono
comunque che esso possa essere considerato, in termini puramente
economici, vantaggioso fino ad un tasso di falsi negativi del 35% (15).
Bisogna però ricordare come questa valutazione si riferisca a realtà
sanitarie diverse dalla nostra.
L’evidente vantaggio dell’intervento in tempo unico con uso del
criostato è rappresentato dal fatto che, nonostante la percentuale di falsi
negativi, circa due terzi delle pazienti che necessitano di dissezione
ascellare ricevono il trattamento completo nel corso di un unico intervento
(16). Infatti, la sola BLS in anestesia locale, seguita dall'esame istologico
definitivo, richiede comunque un successivo ricovero per l'asportazione
del tumore e la eventuale linfadenectomia. Ciò chiaramente comporta
un maggior disagio per la paziente, che viene solo in parte bilanciato da
un'adeguata spiegazione e pianificazione dell'iter terapeutico e dal fatto
che in molti casi in cui il sentinella risulta negativo, il trattamento definitivo
del tumore primitivo può essere completato in regime di day surgery.
Va infine ricordato come la BLS in anestesia locale possa in alcuni
casi risultare indaginosa (pazienti obese, tumori del prolungamento
ascellare) (17) e come l'eventuale svuotamento ascellare differito possa
risultare tecnicamente più complesso per gli esiti della precedente biopsia
(15).
I vantaggi dell’intervento in due tempi senza l’uso del congelatore sono
rappresentati dalla sua fattibilità in regime di day surgery evitando
l’anestesia generale in genere richiesta se si procede all’esame
estemporaneo, e il suo impatto sui costi.
La fattibilità della BLS in anestesia locale, con o senza sedazione,
senza perdita di sensibilità in termini di reperimento e di numero di
sentinella asportati è sostenuta da vari lavori (17-19). I disagi per la
paziente sono minimi, la morbilità è del tutto accettabile e in nessun
caso sono state riferite complicazioni che abbiano ritardato l’eventuale
chirurgia definitiva (18, 19). Un recente studio di Luini e Coll.
(20) ha dimostrato come anche l'impatto sulla qualità di vita ed il grado
di soddisfazione siano stati giudicati positivamente dall'81% delle pazienti.
Benché non esista in Italia una stima dei costi dei due approcci chirurgici
in discussione, si possono fare alcune considerazioni. Il trattamento
radicale del tumore primitivo può essere in alcuni casi ottenuto già al
primo intervento, che è quindi risolutivo se il linfonodo sentinella risulta
negativo.
Qualora fosse necessario reintervenire sul primitivo, la conoscenza
dello stato del sentinella e quindi della necessità o meno dello svuotamento
ascellare consente una migliore programmazione dei tempi di sala
operatori facilitando la pianificazione delle liste. Infine i tempi operatori
complessivi sono stimati essere inferiori rispetto all’intervento in tempo
unico con attesa della risposta del criostato.
Tra i componenti del panel vi è chi utilizza il tempo operatorio
unico e chi di regola procede con l’intervento in due tempi. I patologi
presenti fanno notare come l’uso estensivo del congelatore rappresenti
un sovraccarico di lavoro difficilemte gestibile in molte realtà della nostra
regione e come a maggior ragione non sia proponibile nella pratica
clinica l’utilizzazione di metodiche di esame al criostato più complesse,
come quelle proposte dall’Istituto Europeo di Oncologia, che
consentirebbero un abbattimento dei tassi di falsa negatività. Inoltre, si
sottolinea che le risorse risparmiate evitando gli esami estemporanei a
tappeto consentirebbe di indirizzarle al fine di migliorare la sensibilità
dell’esame istologico definitivo, aumentando il numero di sezioni da
esaminare.
In base a queste osservazioni e ai risultati della revisione della
letteratura, il panel concorda che non sia ragionevole voler codificare
rigidamente quale sia la procedura migliore, ma che sia necessario
razionalizzare la scelta in base sia alle caratteristiche del tumore primitivo
che alle peculiarità organizzative di ciascun Centro.
Per quanto riguarda le caratteristiche del tumore primitivo, è
evidente che l’intervento in tempo unico con uso del congelatore è tanto
più vantaggioso quanto maggiore è la probabilità di trovare macrometastasi
nel linfonodo sentinella. Per contro, la presenza di un linfonodo sentinella
negativo o di sola micrometastasi, che non sono usualmente riconosciute
al criostato, favorirebbe l’impostazione in due tempi. Poiché le dimensioni
del tumore primitivo costituiscono il principale fattore predittivo del
rischio di metastasi linfonodali, si ritiene ragionevole limitare l’uso
dell’esame al congelatore alle pazienti con tumori superiori al centimetro
di diametro, il cui rischio di positività linfonodale è superiore al 20%
circa. Inoltre, nei casi sottoposti a microbiopsia preoperatoria, si può
valutare anche l'eventuale presenza di invasione linfovascolare, che
potrebbe costituire un indicazione al congelatore in quanto costituisce
un importante fattore di rischio di positività dell'ascella. Considerato che
la percentuale di pazienti che alla diagnosi presenta tumori T1a-b è
circa del 30%, si alleggerirebbe in questo modo notevolmente il costo
ed il carico di lavoro per le Anatomie Patologiche, contenendo il rischio
di reintervento sull’ascella a meno di un caso su cinque. Inoltre i tumori
inferiori ad 1 cm sono più spesso trattabili con interventi conservativi
di modesta estensione, permettendo di risolvere il problema della paziente
con un unico intervento in regime di day surgery in un’elevata percentuale
di casi. Per contro, pazienti con tumori più grossi e quindi con un maggior
rischio di necessitare di una linfadenectomia completa dell’ascella o
pazienti in cui la sede del tumore richieda una mastectomia, sono più
propriamente trattate con la verifica intraoperatoria dello stato del
sentinella.
Per quanto riguarda le peculiarità organizzative dei diversi Centri,
è chiaro che in quelli dotati di un’Anatomia Patologica con patologi
dedicati e con un basso tasso di errore al congelatore la metodica in
tempo unico possa essere maggiormente considerata, mentre in quelli
con minori disponibilità in questo senso e con prevalente attività di day
surgery, le indicazioni alla procedura in due tempi possa essere favorita.
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-La BLS è praticabile sia nel corso di un intervento in anestesia
generale, prevedendo l’esame estemporaneo e l’eventuale linfadenectomia
ascellare immediata in caso di positività, sia come intervento in anestesia
locale/sedazione con solo esame istologico definitivo e svuotamento
ascellare differito in caso di positività del linfonodo sentinella. La scelta
tra le due modalità operative dovrà tener conto delle peculiarità
organizzative del Centro coinvolto.
Tra i criteri di scelta tra i due possibili approcci, è importante la
probabilità stimata di interessamento dei linfonodi ascellari: in linea
generale, viene sconsigliata la richiesta di esame estemporaneo del
linfonodo sentinella nel caso di tumori mammari inferiori ad 1 cm (T1ab), data la relativamente bassa probabilità di positività linfonodale. Questi
casi sono preferibilmente candidati alla metodica in due tempi.
34
MEDICINA NUCLEARE
5 - GIVOM: PROTOCOLLO
MEDICO-NUCLEARE PER LA RICERCA
DEL LINFONODO SENTINELLA MAMMARIO
SCOPI
Il seguente protocollo ha lo scopo di definire le modalità operative
relative all’esecuzione della scintigrafia del linfonodo sentinella ascellare
nel cancro mammario. La procedura descritta può interessare anche gli
altri specialisti coinvolti nella BLS (chirurghi, patologi), per una migliore
conoscenza del processo nel suo insieme. Inoltre, il presente protocollo
può fornire uno standard di riferimento confrontabile per le diverse Unità
Operative di Medicina Nucleare coinvolte nella procedura di identificazione
del linfonodo sentinella sia nella pratica quotidiana che nell’ambito di
studi collaborativi.
DEFINIZIONE
La scintigrafia del linfonodo sentinella mammario è uno studio
topografico per immagini che registra la distribuzione di un tracciante
radioattivo lungo i canali linfatici drenanti da un distretto mammario sede
di una lesione mammaria sospetta. Consente la visualizzazione del
linfonodo sentinella o delle stazioni linfonodali più prossime alla lesione,
attraverso l’acquisizione di immagini planari (bidimensionali) ortogonali
e/o topografiche (tridimensionali).
PRINCIPIO
I vasi linfatici drenano le particelle colloidali marcate con 99m-Tc
dall’interstizio della sede di inoculo alle stazioni linfonodali, permettendo
di ottenere immagini topografiche e morfologiche dei linfonodi.
Le vie di iniezione del tracciante suggerite nel presente protocollo
sono quella intra/subdermica nella cute sovrastante il tumore o quella
subareolare. Non vengono prese qui in considerazione le altre possibili
vie di inoculo (intratumorale e peritumorale profonda), anche se ciò
chiaramente non preclude il loro utilizzo.
MODALITA’ OPERATIVE
1-Precauzioni
Gravidanza: la scintigrafia del linfonodo sentinella dovrebbe essere differita
nelle donne in gravidanza. L’esame non è controindicato in gravidanza
quando i benefici attesi dall’esame superino per importanza il rischio di
danni fetali da radiazione, peraltro molto modesto.
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Allattamento: la quantità di radiofarmaco trasferita dall’interstizio nel
sangue e dal sangue al latte è scarsissima, tuttavia appare prudente
consigliare la sospensione dell’allattamento per 24 ore dopo la
somministrazione del radiofarmaco.
2-Preparazione della paziente
Non è prevista nessuna particolare preparazione dietetica o farmacologia.
La paziente viene informata, anche attraverso moduli appositamente
predisposti,
sulle modalità e i tempi di attesa dell’esame.
3-Anamnesi ed esame obiettivo
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Anamnesi di eventuali precedenti interventi mammari. Prendere in visione
la mammografia ed altri eventuali esami strumentali delle mammelle
eseguiti dalla paziente.Localizzazione mediante palpazione del nodulo
mammario interessato, che di regola deve essere già stato segnato in cute
con una penna dermografica dal chirurgo responsabile della paziente.
Nel caso che la via di iniezione prevista sia diversa da quella intra/subdermica
sulla cute sovrastante il nodulo, il modulo di richiesta dell’esame deve
contenere chiaramente la motivazione e la sede di inoculazione richiesta
(ad es. subareolare).
4-Radiofarmaco
I radiofarmaci indicati nella scintigrafia del linfonodo sentinella sono tutti
colloidi marcati con Tecnezio e quelli maggiormente utilizzati sono i
colloidi preparati e marcati a partire da albumina umana. Il radiofarmaco
commerciale di questo tipo registrato per la linfoscintigrafia e quindi più
usato è l’Albumina Umana Nanocolloidale (nome commerciale Nanocoll).
Il Nanocoll è composto da microparticelle di albumina umana colloidale
proveniente da sangue umano testato secondo le regole EEC e quindi non
reattivo a virus epatite B e C e virus HIV 1-2. Le dimensioni medie delle
micelle sono inferiori a 80 nm.
Il farmaco viene marcato a freddo con 99m-Tc. Utilizzando una siringa
sterile , si introducono nel flacone di Nanocoll da 1 a 5 ml di 99m-Tc
(Sodio Pertecnetato) avente radioattività compresa tra 185 e 5550 MBq
(5-150 mCi). Dopo agitazione del flacone, si preleva con siringa monouso
la quantità di radiofarmaco prevista, controllando nel misuratore di dose
la radioattività specifica per la paziente.
Il controllo di qualità del radiofarmaco viene espletato mediante sistema
cromatografico su carta.
5-Dosi e vie di somministrazione
La dose raccomandata nel caso che l’intervento chirurgico sia pianificato
per il giorno successivo (intervallo di 18-30 ore) è di 20-50 MBq in 0.20.3 cc di volume aspirato in una siringa sterile da 1 cc. Nel caso che
l’iniezione del tracciante sia eseguita lo stesso giorno dell’intervento
chirurgico ( intervallo 2-6 ore), la dose raccomandata è di 4-8 MBq.
La via di somministrazione standard, nel caso di tumori unici palpabili,
è quella intra-subdermica in corrispondenza della proiezione cutanea del
tumore, che di regola viene segnata in cute dal chirurgo. L’eccezione è
rappresentata da tumori mammari palpabili in stretta prossimità dell’ascella,
nel qual caso può essere preferibile l’iniezione subareolare per evitare
difficoltà alla localizzazione intraoperatoria dovuta al fenomeno dello
shining-through (radiazione diffusa dalla sede di inoculo).
Nel caso di tumori mammari precedentemente escissi, il tracciante va
iniettato in due o più frazioni ai lati della cicatrice chirurgica.
Nel caso di tumori multipli e di tumori non palpabili, la via di
somministrazione standard è quella subareolare. L'iniezione subareolare
viene generalmente fatta nel settore supero-esterno dell'areola, ma
anche altri settori areolari possono essere utilizzati (ad esempio quello
corrispondente al quadrante sede del tumore) o si può procedere con
inoculi multipli. Le modalità di iniezione subareolare non modificano il
risultato, esistendo in questa sede un plesso linfatico unico.
Allo scopo di evidenziare anche i vasi linfatici di drenaggio, l’acquisizione
della linfoscintigrafia dovrebbe essere iniziata entro 3-5 minuti
dall’iniezione.
6-Posizionamento della paziente ed acquisizione
Di norma, l’acquisizione prevede le due proiezioni anteriore e obliqua
laterale.
Il corretto posizionamento della paziente per la proiezione anteriore
prevede che la paziente, a torace nudo, sia posta in posizione supina,
con le braccia sopra la testa che possibilmente deve essere mantenuta
dritta.
Per acquisire correttamente la proiezione obliqua laterale, la paziente
va messa in posizione laterale, con le gambe flesse e sovrapposte per
dare stabilità alla posizione. Le braccia vanno estese sopra la testa il più
possibile, per consentire di avvicinare al massimo la gammacamera al
piano teorico della stazione linfatica interessata. Il braccio della parte
in esame va possibilmente anche estroflesso verso l’alto per svolgere
maggiormente l’ascella in esame.
alvolta è vantaggioso eseguire l’esame in stazione eretta o in proiezione
laterale, sfruttando l’effetto gravitazionale per allontanare la zona di
inoculo dalla sede del linfonodo sentinella. Queste eventualità vanno
segnalate nel referto.
In qualsiasi proiezione vanno applicati i seguenti accorgimenti:
-Il punto di inoculo e l’ascella omolaterale devono essere posizionate
nel campo di visione della gammacamera.
-Il punto di inoculo può essere schermato con un piccolo disco di
piombo.
-Per creare un’immagine del profilo corporeo si dispone sotto il lettino
diagnostico una debole sorgente piatta radioattiva omogenea (Co67);
in alternativa il profilo corporeo può essere ottenuto manualmente
delineando le regioni di intyeresse con una penna di Co67.
Devono essere eseguite immagini in sequenza fino alla completa ed
ottimale visualizzazione del linfonodo sentinella. E’ fortemente
raccomandabile eseguire anche un’immagine tardiva con le medesime
procedure, allo scopo di evidenziare eventuali linfonodi sentinella
soprannumerari.
Un'altra possibilità è di eseguire una proiezione laterale, anch'essa
finalizzata ad allontanare la sede di inoculo dall'ascella.
7-Marcatura della proiezione in cute del linfonodo sentinella
Sfruttando la possibilità di aumentare la persistenza o di fissare l’immagine,
si procede alla segnalazione della proiezione cutanea (nella posizione
laterale) del linfonodo sentinella visualizzato, utilizzando una penna
radioattiva ed un comune pennarello indelebile.
La posizione di questo segno può non coincidere esattamente con la
posizione evidenziata in sala operatoria dalla sonda gamma, a causa
della possibile diversa posizione della paziente durante la scintigrafia
e sul letto operatorio.
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8-Trasferimento ed elaborazione dell’esame
Una volta salvato, l’esame viene trasferito nella memoria del computer
per l’elaborazione. Le immagini acquisite devono essere opportunamente
elaborate per consentire la migliore visualizzazione di ciò che verrà
segnalato nel report inviato al chirurgo.
9-Refertazione dell’esame
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La stampa è in doppia copia.
La refertazione deve comprendere:
-La descrizione della sede della lesione tumorale e dell’eventuale punto
segnato in cute dal chirurgo.
-La descrizione del tipo di iniezione eseguita (unica, multipla), della sua
sede e del volume inoculato in ml.
-La descrizione dell’ammontare della radioattività inoculata in MBq.
-La descrizione del numero delle vie linfatiche visualizzate e della direzione
del drenaggio.
-La descrizione del numero dei linfonodi visualizzati, del loro rapporto
con le vie linfatiche evidenziate e del gradiente relativo di fissazione
-Può essere utile specificare l’uptake del sentinella o dei sentinella rispetto
alla dose somministrata (in % della dose somministrata)
-Descrizione del segno o dei segni eseguiti sulla cute, con la descrizione
della proiezione e della posizione del braccio al momento in cui sono stati
eseguiti.
6 - PROTOCOLLO
PER I CONTROLLI DI QUALITÀ
DELLE SONDE INTRAOPERATORIE
UTILIZZATE CON I GAMMA COUNTER
PREMESSA
I sistemi in esame sono strumenti per la rilevazione della radioattività
con specifica applicazione in campo medico chirurgico.
Sono pertanto considerati “attrezzature radiologiche” ai sensi del D.L.vo
187/00.
Poiché le sonde vengono utilizzate in sala operatoria durante
l’intervento, il chirurgo ha la funzione di responsabile dell’attività
radiodiagnostica in quanto risulta complementare all’esercizio clinico
dell’attività specialistica.
E’ di competenza del responsabile dell’apparecchiatura radiologica
nominato dal responsabile della struttura produttiva ( come definito dal
D.L.vo 187/00 ) provvedere a che siano adottati protocolli scritti di
riferimento per ciascuna sonda nonché stabilire adeguati programmi di
garanzia della qualità, compresi i controlli di qualità.
I programmi di garanzia sulla valutazione della dose e sull'attività'
somministrata ai pazienti fanno parte dell’attività specialistica di Medicina
Nucleare.
I controlli di qualità vengono affidati ad un fisico sanitario specialista
( esperto in fisica medica D.L.vo 187/00 ) nominato dal responsabile
della struttura operativa.
Il responsabile dell'apparecchiatura radiologica, avvalendosi
dell'incaricato dell'esecuzione dei controlli di qualità, predispone il
protocollo di esecuzione delle prove necessarie ad esprimere il proprio
giudizio di idoneità.
Le procedure dei controlli di qualità di seguito descritte si basano
su quanto è stato elaborato dalle associazioni scientifiche nazionali AIFM,
AIMN, GISCRIS e FONCAM che a loro volta hanno fatto riferimento al
documento “Quality control of nuclear medicine instruments 1991”
redatto dall’organismo europeo IAEA.
6.1- TIPOLOGIA DEI CONTROLLI DI QUALITA'
E LORO PERIODICITA'
Come previsto dal succitato D.L.vo 187/00, i controlli da effettuare
sono suddivisi in prove di accettazione, prove di stato e prove di costanza
come di seguito specificato.
Le prove di accettazione sono eseguite all’acquisizione di nuove
sonde e i risultati sono confrontati con i dati dichiarati dal costruttore.
Le prove di stato sono eseguite subito dopo importanti interventi
tecnici di manutenzione e/o sostituzione.
Le prove di costanza sono eseguite periodicamente e i risultati
sono confrontati con i dati ricavati dalle prove di accettazione o dalle
prove di stato.
39
40
* è possibile che non si possano effettuare su alcuni tipi di
apparecchiature;
** solo se vengono usati più radioisotopi o emettitori multipicco.
La precedente tabella indica anche l’ordine in cui le prove vengono
eseguite nelle rispettive classi e frequenza di esecuzione sia per necessità
che per convenienza.
6.2- MATERIALI PER L'ESECUZIONE
DEI CONTROLLI
Per garantire una esecuzione rapida e precisa dei controlli si deve
disporre di quanto segue:
1)Una sorgente sigillata puntiforme di 57Co calibrata ( Ø area attiva <
1 m ) di attività 370 kBq indispensabile per il controllo in ogni
giorno d’uso.
Il 57Co può essere sostituito con il 99mTc, purchè venga assicurata
la sigillatura della sorgente contro perdite per evaporazione e si
tenga conto, ove necessario, del decadimento radioattivo.
Nelle misure di sensibilità l’impiego del 99mTc comporta un notevole
aumento di fonti di errore poiché in questi casi è richiesta la misura
dell’attività di una sorgente ogni volta diversa, per cui l’accuratezza
del risultato finale risente anche dell’accuratezza del calibratore
di dose.
Una simile procedura risulta in pratica inattuabile in ogni giorno
d’uso.
2)Una sorgente puntiforme di 99mTc per le misure di linearità di conteggio
con il metodo del decadimento.
3)Un portasorgente in plastica ( figura 1 ) realizzato presso una officina
meccanica o di un kit disponibile in commercio per riprodurre
fedelmente la geometria;
4)Un treppiedi con morsetto realizzato presso una officina meccanica
o di un kit disponibile in commercio per fissare la posizione della
sonda e muovere la sorgente nelle misure di risoluzione spaziale;
5)5 lastre di PMMA 10x10 cm dello spessore di 1 cm preparate presso
una officina meccanica o di un kit disponibile in commercio da
utilizzare come attenuatori e diffusori nelle misure di curve di
trasmissione in assorbitore e di risoluzione spaziale nel mezzo.
6)1 lastra di PMMA come ulteriore portasorgente realizzata presso una
officina meccanica o di un kit disponibile in commercio per le
misure di risoluzione spaziale.
FIGURA 1: il portasorgente
41
6.3 - MODALITÀ DI ESECUZIONE DEI CONTROLLI
6.3.1-SICUREZZA
ELETTRICA
-
MARCATURA
CE
1 Tipo di prova
Accettazione.
2 Marcatura CE
Ai sensi dei D. L.vo 46/97 tutte le apparecchiature di uso clinico
devono possedere la marcatura CE. Qualora tale marcatura non fosse
affissa all'apparecchiatura, si richiederebbe la certificazione alla ditta
costruttrice.
In caso di assenza della certificazione, verrebbe informata l’ingegneria
clinica o il servizio tecnico.
La legge prevede la notifica all'autorità e il sequestro
dell'apparecchiatura.
42
3 Sicurezza elettrica
Le sonde intraoperatorie rientrano nella classe di strumenti con
parti applicate al paziente.
Pertanto devono essere accompagnate da idonea certificazione.
In fase di accettazione viene fatto eseguire un collaudo elettrico dall'Ufficio
Tecnico per accertare la conformità ai requisiti di legge.
6.3.2 - ISPEZIONE GENERALE
1 Tipo di prova
Accettazione, stato, costanza annuale.
2 Scopo
Verificare le condizioni generali dell'apparecchio.
3 Procedura
a -Si esamina l'involucro esterno per escludere danni evidenti.
In particolare escludere la presenza di incisioni o fenditure sulla
finestra e la schermatura del cristallo rivelatore.
b -Si esaminano tutti i dispositivi di controllo, i componenti inseriti, i
bottoni e gli interruttori.
Si verifica l'assenza di manopole non serrate ai rispettivi
potenziometri, di dispositivi di controllo di difficile messa a punto,
di moduli o schede difficili da inserire, di interruttori poco affidabili.
c -Si esaminano tutti i connettori disponibili, gli spinotti e le prese per
escludere la presenza di danni evidenti.
d -Si esaminano tutti i collimatori e gli altri accessori (caricabatteria)
verificandone la presenza e l'integrità.
e -I manuali d'uso e di manutenzione sono sempre a disposizione
per eventuali consultazioni.
f -Si controlla la sede di tutti i fusibili verificando la disponibilità
dei loro ricambi.
g -Si verifica la compatibilità dell'alimentazione richiesta dall'apparecchio
con quella disponibile di rete effettuando le eventuali regolazioni
necessarie.
h -Si verifica l'assenza di difetti meccanici alla sonda, con particolare
riguardo alla sicurezza per il paziente e l'operatore (assenza di
parti o spigoli pungenti o taglienti)
i - Si riportano sul Manuale per la Garanzia della Qualità tutte le parti
dello strumento e degli accessori, le condizioni in cui sono stati
consegnati, con particolare riferimento a qualunque danno,
inefficienza o rottura, e le azioni correttive intraprese.
4 Osservazioni
L'ispezione generale viene effettuata non appena ricevuto lo
strumento, cosicché il fornitore può essere informato di qualunque
danno, inefficienza o rottura prima dello scadere della garanzia.
6.3.3 - RATEO DI CONTEGGIO DI FONDO
1 Misura dei conteggi di fondo integrale
a - 1 Tipo di prova
Accettazione, stato, costanza mensile
b - Scopo
Verificare i conteggi di fondo dello strumento in condizioni in cui
un aumento qualunque del conteggio di fondo sia prontamente osservabile.
c - Procedura
- Si fissa la tensione al rivelatore e il guadagno dell'amplificatore
per l'uso con 99mTc.
- Si apre al massimo la finestra energetica, posizionando la soglia
inferiore ad un'energia sufficientemente bassa (ma non sotto i 50
KeV).
- Si imposta il massimo tempo di conteggio consentito.
- Si effettua il conteggio.
- Si ripete la prova muovendo vigorosamente la sonda durante il
conteggio, in modo da sottoporre il cavo ad una notevole curvatura.
d - Ulteriori Procedure
La medesima procedura viene effettuata per ogni sonda utilizzata.
e - Interpretazione dei risultati
Le sonde mostrano generalmente un conteggio di fondo integrale
molto basso, con un rateo di circa 1 cps. Una componente aggiuntiva
può essere causata da rumore elettronico se la soglia inferiore viene
posta a valori troppo bassi. Data la bassa statistica in gioco, il conteggio
di fondo integrale è soggetto a fluttuazioni, ma si controlla che non vari
significativamente rispetto a quello misurato in sede di accettazione.
Una lieve variazione può essere attribuita ad un aumento reale del
fondo ambientale. Generalmente guasti seri, quale ad esempio un
cortocircuito nel cavo, implicano un aumento di qualche ordine di
grandezza nei conteggi di fondo, e sono identificabili senza alcuna
ambiguità.
2 Misura dei conteggi di fondo in condizioni operative
a - Tipo di prova
Costanza ad ogni giorno di utilizzo
b - Scopo
Verificare i conteggi di fondo dello strumento in condizioni in cui
un aumento qualunque del conteggio di fondo sia prontamente osservabile.
c - Procedura
Si fissa la tensione al rivelatore e il guadagno dell'amplificatore
perl'uso con l'isotopo di utilizzo.
43
- Si imposta la finestra energetica che viene impiegata usualmente
con l'isotopo di utilizzo.
- Si imposta il massimo tempo di conteggio impiegato in sala.
- Si effettua il conteggio.
- Si ripete la prova muovendo vigorosamente la sonda durante il
conteggio, in modo da sottoporre il cavo ad una notevole curvatura.
d - Osservazioni
In presenza di paziente iniettato, si allontana la sonda di qualche
metro dalla sede di inoculo e non si rivolgere il rivelatore verso la stessa.
La procedura viene effettuata per il canale elettronico utilizzato in
quella giornata.
e - Interpretazione dei risultati
Le sonde mostrano generalmente un conteggio di fondo
estremamente basso, dell'ordine di 10 conteggi in un minuto.
Generalmente guasti seri, quale ad esempio un cortocircuito nel
cavo, implicano un aumento di qualche ordine di grandezza nei conteggi
di fondo, e sono identificabili senza alcuna ambiguità.
44
6.3.4 - TEMPORIZZATORE E CONTATORE
1 Tipo di prova
Accettazione, stato, costanza annuale.
2 Scopo
Verificare la correttezza degli intervalli temporali impostabili.
3 Procedura
- Si posiziona una sorgente nel portasorgente e si fissa l'insieme
alla sonda.
- Si imposta il massimo tempo di conteggio possibile.
- Si effettua un conteggio registrando il valore n i ottenuto.
Si verifica con un cronometro che la durata impostata corrisponda
al tempo misurato dal cronometro.
Il valore ni dovrà essere di almeno 2500 conteggi, per avere un
errore statistico inferiore al 2%.
Se i conteggi risultano inferiori a 2500, si effettua un numero di
ripetizioni tali da superare questa soglia e si registra la media.
- Si riduce progressivamente la scala dei tempi scegliendo alcune
scale di tempi significative per l'uso clinico ( 60, 10, 5 sec ) e si
ripete la prova.
4 Analisi dati
- Si calcola la deviazione standard •i di ni.
- Si calcola i ratei di conteggio ri e •(ri) = •i / ti per le varie scale
di tempi.
- Si calcola il valore medio globale r e •(r) con la propagazione
degli errori combinando le •(ri).
5 Criterio di accettabilità
Si verifica che ogni rapporto ri non sia significativamente diverso da r.
6.3.5 LINEARITA’ DI CONTEGGIO
1 Tipo di prova
Accettazione, stato.
2 Scopo
Determinare il limite di linearità, definito come il rateo di conteggio
reale n tale per cui il rateo di conteggio misurato m sia inferiore del 10%
rispetto a n.
La prova di linearità è essenziale ai fini dei controlli qualità, mentre
non ha rilevanza dal punto di vista clinico, in quanto i ratei misurati sui
paziente sono sempre nettamente al disotto del limite di linearità. Invece
la posizione del picco energetico, la risoluzione energetica e la risoluzione
spaziale possono essere fortemente distorte da un rateo di conteggio
eccessivo, facilmente ottenibile in laboratorio con sorgenti puntiformi
a contatto dei rivelatore. Un limite di linearità orientativo è 2500 cps per
scintillatori e 10000 cps per semiconduttori.
Pertanto l'esecuzione di questa prova risulta molto importante
prima di qualunque altro controllo, previo un controllo non approfondito
della calibrazione in energia.
Mediante la prova di linearità si determina il modello che meglio
descrive la curva linearità del sistema di rivelazione.
3 Metodo
Fra i due metodi possibili, ovvero il metodo del decadimento e
quello del frazionamento, si ritiene assolutamente più affidabile il primo,
poiché il secondo è affetto da notevoli errori sperimentali.
4 Materiali
Sorgente di
99m
Tc
5 Procedura
- Si prepara una sorgente puntiforme depositando una goccia di 99mTc
in un contenitore con tappo a tenuta in modo da impedire
l'evaporazione della soluzione. L'attività della sorgente è tale da
fornire un rateo di conteggio di qualche decina di kcps.: 40 kcps
iniziali sono ritenuti ideali per una determinazione accurata della
curva.
- Si fissa la tensione al rivelatore e il guadagno dell'amplificatore per
l'uso con 99mTc
- Si imposta la finestra energetica per il 99mTc
- Si fissa saldamente la sorgente a contatto del rivelatore. Il sistema
sorgente-rivelatore non viene spostato per tutta la durata della
misura (un paio di giorni).
- Si imposta un tempo di conteggio tale da ottenere almeno 10000
conteggi per ottenere un errore statistico inferiore all' 1 %.
- Si accende lo strumento. Si attende il riscaldamento. Si effettua un
conteggio (o più). Si registra l'istante corrispondente al punto
medio dell'intervallo di misura e il rateo di conteggio (medio)
ottenuto. Si spegne lo strumento.
- Si ripetono i conteggi ad intervalli regolari per k volte, fino a che il
rateo di conteggio è diminuito di due ordini di grandezza rispetto
a quello iniziale, e comunque sia minore di 500 cps. E' importante
avere un errore relativo minore possibile nell'ultimo conteggio
effettuato
(vedi seguito).
45
46
6 Analisi dati
Si riporta in un foglio elettronico gli orari di misura ti e i corrispondenti
ratei di conteggio misurati mi. Si calcola inoltre i ratei di conteggio reali ni
correggendo a ritroso per il decadimento l'ultimo valore misurato mk.
Ciò equivale ad assumere che l'ultimo conteggio effettuato non sia
affetto da tempo morto, ossia che mk = nk. Dato che l'errore relativo di mk
si propaga su tutti gli ni, è conveniente avere la più alta statistica possibile su
mk.
Si costruisce il grafico del rateo dei conteggi misurati in funzione del
rateo di conteggio reale m = m(n), che fornisce una chiara visualizzazione
della curva di linearità del dispositivo.
Se il rateo di conteggio iniziale è stato sufficientemente elevato, una
semplice osservazione della curva permette di attribuire il comportamento
al modello non paralizzabile (asintoto orizzontale, la curva non ha massimi)
o paralizzabile (la curva ha un massimo e poi tende a zero).
Per determinare il limite di linearità, si costruisce invece il grafico del
rapporto m/n in funzione di n.
Si interpolano i dati con una curva opportuna (per i punti a ratei più
bassi è sufficiente un polinomio di secondo grado). Il valore di n per cui il
rapporto vale 0.90 è il rateo limite di linearità.
7 Osservazioni
Per sistemi captatori con più di un canale di conteggio, utilizzati per
determinazioni quantitative su paziente, la procedura dovrebbe essere ripetuta
per ogni canale di conteggio.
Per le sonde intraoperatorie è sufficiente una misura su un solo canale,
dato che in clinica non vengono mai raggiunti elevati ratei di conteggio.
Un'impurità radionuclidica nel 99mTc usato per la misura può causare
notevoli errori di misura.
Tale impurità può comunque essere identificata prolungando la misura
ed esaminando sperimentalmente il tempo di dimezzamento.
Anche variazioni di sensibilità dovuti a spostamento del picco durante
l'arco di tutta misura possono simulare deviazioni dalla linearità.
8 Interpretazione dei risultati
L'importante ma unica nota relativa alla linearità di conteggio è il limite
di linearità, che viene osservato scrupolosamente durante l'effettuazione dei
controlli di qualità.
9 Limite di accettabilità
Non ha senso porre un limite di accettabilità in questo ambito.
Ogni tipo di apparecchiatura ha un tempo morto legato alle caratteristiche
costruttive.
In generale le sonde a CdTe hanno un tempo morto inferiore ai
scintillatori accoppiati a fotomoltiplicatori.
6.3.6 - CALIBRAZIONE IN ENERGIA
1 Tipo di prova
2 Scopo
Verificare la corrispondenza tra posizione della finestra energetica
e posizione del picco.
3 Materiali
Una sorgente di
57
Co.
4 Procedura
Tramite la visualizzazione dello spettro la procedura è immediata.
Diversamente non è possibile e comunque complesso.
5 Osservazioni
Per limitare l'errore statistico, si devono avere almeno 2500
conteggi nel massimo, ottenuti con un rateo inferiore ai limite di linearità.
Si ripete la procedura con tutte le sonde.
6 Criterio di accettabilità
La sonda viene sospesa dall'uso se la posizione sperimentale del
picco dista da quella appropriata per più o meno di metà della risoluzione
energetica.
Si effettuano ulteriori indagini e correzioni anche per scostamenti
inferiori.
7 Azioni correttive
Per modificare la posizione del picco si agisce secondo le indicazioni
del manuale e si ripetere la procedura sino a ottenere la calibrazione
desiderata.
8 Determinazione della larghezza della finestra energetica
L'impostazione della finestra energetica stretta è possibile mediante
un pulsante, ma il costruttore non specifica la larghezza della finestra
ottenuta in tal modo.
Se lo spettro presenta una regione (ben al di sotto dei picco
fotoelettrico) in cui l'andamento sia ragionevolmente approssimabile
con un segmento di retta, è allora possibile stimare in modo approssimato
l'ampiezza della finestra.
Si considera il trapezio sotteso dallo spettro f(E) ed avente come
basi i segmenti verticali f(70) e f(100).
L' area A di questo trapezio è data dalla differenza di conteggi
ottenuti con due misure integrali, con soglie inferiori a 70 e 100 keV:
A = C(70) - C(100).
Tale area è la stessa del rettangolo equivalente avente la stessa
altezza dei trapezio (30 keV) e come base f(85).
Quindi f(85) = A / 30.
Ora, impostando la finestra stretta di ampiezza dE, ossia effettuando
una misura differenziale, si ha che i conteggi a 85 keV, CdE(85) sono il
prodotto di f(85) x dE. Quindi dE = CdE(85) / f(85).
47
FIGURA 2
48
6.3.7 - RISOLUZIONE ENERGETICA
1 Tipo di prova
2 Scopo
La misura della risoluzione energetica è l'indice più importante
dello stato del cristallo rivelatore.
Questa misura viene fatta mensilmente.
(Nota: questa prova viene eseguita in concomitanza con la prova mensile
di calibrazione in energia)
3 Impatto clinico
La determinazione della forma dello spettro è cruciale dal punto
di vista clinico per quanto riguarda l'impostazione della finestra di
discriminazione.
4 Materiali
Una sorgente di
Co
57
5 Procedura
La visualizzazione dello spettro e i conteggi-canale, permettono
una procedura immediata.
Diversamente non è possibile e comunque complesso.
Questa prova viene eseguita in concomitanza della
calibrazione in energia, utilizzando gli stessi dati.
6 Osservazioni
Per limitare l'errore statistico, si cerca di avere almeno 2500
conteggi nel massimo, ottenuti con un rateo inferiore al limite di linearità.
La procedura viene ripetuta su tutti i canali e con tutte le sonde.
In questa misura è cruciale l'ampiezza della finestra.
Infatti lo spettro ottenuto sperimentalmente è la convoluzione
dello spettro reale del rivelatore con la funzione a gradino che descrive
la finestra.
Pertanto tanto più larga è quest'ultima, tanto maggiore sarà la
FWHM risultante.
7 Analisi dati
Si riporta il grafico su foglio elettronico dei conteggi in funzione
dell'energia normalizzando a 100.
Sonde a scintillatore
Il picco fotoelettrico è ragionevolmente simmetrico e assimilabile
ad una gaussiana.
La risoluzione energetica è data dalla FWHM %, ove i punti a metà
altezza possono essere determinati in vari modi.
Per permettere un confronto dei risultati fra vari centri, si usa il
metodo più semplice, ossia l'interpolazione lineare fra coppie di punti
adiacenti.
Tale procedimento sovrastima la FWHM effettiva della gaussiana.
Sonde a semiconduttore
Per questi dispositivi il picco è fortemente asimmetrico.
Adottare un metodo simile al precedente analizzando la sola metà
destra del picco e raddoppiando la semi UHWHM ottenuta.
.8 Criterio di accettabilità
In fase di accettazione, si confrontano i valori e la metodologia
dichiarati dal costruttore.
In fase di costanza, si adottano i criteri usuali.
In caso di peggioramento notevole della risoluzione energetica,
si richiede un immediato intervento di manutenzione correttiva.
NOTA IMPORTANTE: FINESTRA STANDARD
Una volta determinata la risoluzione energetica dello
strumento, ha senso domandarsi quale sia la miglior
finestra energetica da impostare.
Il problema viene affrontato esclusivamente dai punto
di vista fisico, sottolineando che la scelta ideale per l'uso
clinico è una questione assolutamente non banale, qualora
si voglia trovare un criterio scientifico di ottimizzazione
della sensibilità e specificità della sonda.
Al fine di confrontare in modo sensato la sensibilità
di sonde diverse, viene definita una finestra energetica
tale che la porzione di spettro accettata sia la stessa nelle
diverse situazioni.
Pertanto si definisce come "finestra standard" quella
centrata sul picco fotoelettrico e di ampiezza pari al doppio
della FWHM in energia.
Questa scelta riprende il caso della maggioranza delle
gammacamere, per le quali ad una risoluzione del 10%
a 140 keV corrisponde una finestra di ampiezza 20%,
centrata sul picco.
L'impostazione della finestra standard è purtroppo possibile
solo su alcuni dispositivi in commercio.
49
6.3.8 - PRECISIONE DI CONTEGGIO (test dei chi quadro)
1 Tipo di prova
2 Scopo
Escludere malfunzionamenti dello strumento
3 Materiali
Una sorgente di
50
57
Co o di
99m
Tc
4 Procedura
- Fissare la tensione ai rivelatore e il guadagno dell'amplificatore per
l'uso con 99mTc anche se per la prova si utilizza 57Co
- Impostare la finestra per l'uso con 99mTc
- Fissare la sorgente e nel portasorgente, a contatto del rivelatore
- Effettuare un conteggio rispettando il limite di linearità dello strumento.
Ottenere almeno 10000 conteggi totali, per ridurre l'errore statistico
sotto l'1%.
Ciò può essere effettuato impostando con un tempo di conteggio
sufficientemente lungo o effettuando più conteggi ripetuti
- Ripetere 10 volte il conteggio dei punto precedente
5 Analisi dati
Detta C la media dei conteggi Ci, calcolare il valore di X2 secondo
la ben nota formula:
X2 = [ Ý'3f ( Ci - C)2 ] / C
Per un campione di 10 misure, corrispondenti a 9 gradi di libertà,
i valori di X2 ad un livello di confidenza del 95% compatibili con fluttuazioni
statistiche sono compresi tra 3.32 e 16.92.
Valori esterni a tale intervallo hanno una probabilità inferiore al
5% di verificarsi per pura casualità, e possono indicare un guasto.
6.3.9 - SENSIBILITA'
Vengono indicati due tipi dì prova: uno più complesso (tipo di prova A) e
uno più semplice da eseguirsi possibilmente tutti i giorni di uso dello strumento
e comunque almeno settimanalmente (tipo di prova B)
1 Tipo di prova A
Accettazione (sensibilità assoluta)
Stato, costanza mensile (sensibilità relativa)
a - Scopo
Determinare la sensibilità dello strumento.
b - Materiali
Una sorgente puntiforme di 57Co o di 99mTc
Per la misura assoluta è necessario conoscere l'attività della sorgente.
Pertanto si utilizza una sorgente calibrata.
Nota: per questa misura è conveniente utilizzare i dati ottenuti con il test del X2
c - Procedura
- Fissare la tensione al rivelatore e il guadagno dell'amplificatore per l'uso con 99mTc
anche se per la prova si utilizza 57Co
- Impostare la finestra standard, o, se questo è impossibile, quella per l'uso con
99m
Tc (registrare la finestra energetica impiegata)
- Fissare la sorgente nel portasorgente, a contatto del rivelatore
- Ottenere almeno 10000 conteggi totali, per ridurre l'errore statistico sotto l'1 %,
rispettando il limite di linearità dello strumento. Ciò può essere effettuato
impostando con un tempo di conteggio sufficientemente lungo o effettuando
più conteggi ripetuti.
- Ripetere almeno altre nove volte il conteggio precedente
d - Analisi dati
Calcolare la sensibilità come rapporto tra il rateo di conteggio e l'attività della
sorgente.
Esprimere il risultato in cps/kBq.
Calcolare l’errore di misura combinando l’errore sull'attività della sorgente e
l'errore dovuto alla fluttuazione statistica dei 10 conteggi
e - Criterio di accettabilità
In fase dì accettazione, confrontare con i valori e la metodologia dichiarati dal
costruttore.
In fase di costanza mensile, adottare i criteri seguenti:
per variazioni maggiori di ± 10%, la sonda deve essere sospesa dall'uso
per variazioni maggiori di ± 5%, sono necessarie ulteriori indagini
2 Tipo di prova B
Costanza in ogni giorno d'uso
a - Scopo
Questa e' l'unica prova di costanza effettuabile su tutti i dispositivi commerciali
che garantisca il buon funzionamento in ogni giorno d'uso.
Essa risulta molto semplice e veloce e quindi fattibile in ogni giorno d'uso senza
sforzi particolari, qualora siano disponibili la sorgente e il portasorgente descritti nel
paragrafo dei “materiali per l’esecuzione dei controlli”presso il reparto di utilizzo dello
strumento, o meglio all'interno della valigetta portasonda.
La sorgente va custodita in un semplice contenitore piombato.
b - Materiali
Una sorgente puntiforme di 57Co
c - Procedura
- Fissare la tensione al rivelatore e il guadagno dell'amplificatore per l'uso con 99mTc
anche se per la prova si utilizza 57Co
- Impostare la finestra per l'uso con 99mTc
- Impostare il massimo tempo di conteggio
- Fissare la sorgente nel portasorgente, a contatto del rivelatore
- Effettuare due conteggi
d - Analisi dati
Confrontare il valor medio ottenuto con il valore corretto mensilmente per il
decadimento (7,4%).
e - Criteri dì accettabilità
Per variazioni maggiori di ± 10%, la sonda deve essere sospesa dall'uso
Per variazioni maggiori di ± 5% sono necessarie ulteriori indagini
f - Osservazioni
E' cruciale la disponibilità di un portasorgente rigido per riprodurre fedelmente
la posizione relativa tra sonda e sorgente.
51
6.3.10 - LINEARITA' IN ENERGIA
1 Tipo di prova
Accettazione, stato, costanza annuale
Nota: la presente prova deve essere eseguita solo se la sonda viene
usata con altri isotopi oltre quello utilizzato per la prova di calibrazione
in energia.
2 Scopo
Verifica della calibrazione in energia estesa a tutti gli isotopi di utilizzo
3 Materiali
Sorgenti di tutti gli isotopi utilizzati con la sonda
4 Procedura
Una volta verificata la calibrazione in energia con 57Co o con 99mTc,
ripetere la verifica per le altre energie utilizzate.
52
5 Analisi dati
Riportare su foglio elettronico i valori di energia sperimentali
vs. quelli reali.
Interpolare i dati con una retta e registrare l’intercetta all’origine.
Registrare anche le deviazioni percentuali delle energie
misurate rispetto a quelle reali.
6 Osservazioni
Per sistemi dotati di più canali elettronici indipendenti di conteggio,
ripetere la procedura su tutti i canali.
7 Interpretazione dei risultati
Una lieve deviazione dalla linearità o un offset a zero si possono
accettare purché l'impostazione delle finestre energetiche con i vari
isotopi tenga conto delle posizioni reali dei picchi.
6.3.11 - RISOLUZIONE SPAZIALE E ANGOLARE
1 Tipo di prova
Accettazione e stato
2 Scopo
Caratterizzare la risoluzione spaziale dei vari rivelatori a disposizione
in funzione dello spessore di assorbitore, dell'isotopo di utilizzo e del
tipo di collimatore usato.
3 Materiali
·
sorgente puntiforme di 57Co o di 99mTc con parte attiva di diametro
inferiore a 1 mm
·
foglio di carta millimetrata
·
cinque lastre di plexiglas di spessore 1 cm
·
lastra di plexiglas (il secondo portasorgente*)
·
treppiede con pinza (supporto sonda)
4 Procedura (vedi figura 3)
- Fissare la tensione al rivelatore e il guadagno dell'amplificatore per l'uso
con 99mTc anche se per la prova si utilizza 57Co
- Impostare la finestra standard, o, in caso di impossibilità, quella per
l'uso con 99mTc
- Appoggiare una lastra di base sul banco di misura. Questa lastra serve
a garantire la presenza di radiazione retrodiffusa, in analogia alle
condizioni cliniche.
- Fissare il foglio di carta millimetrata alla lastra di base con nastro
adesivo.
- Inserire la sorgente nel portasorgente* e appoggiare il portasorgente*
alla lastra di base, sopra il foglio di carta millimetrata
- Appoggiare una lastra di spessore 1 cm sopra il portasorgente
- Sistemare il treppiede in modo che la sonda abbia la finestra d'ingresso
del rivelatore a contatto della lastra superiore, con la faccia
rigorosamente parallela alla superficie della lastra.
FIGURA 3: disposizione sperimentale per la misura della risoluzione
spaziale
53
- Regolare la posizione X della sonda e della sorgente in modo che l'asse
dei cristallo e quello della sorgente coincidano. (Per evitare errori
di posizionamento effettuare una misura partendo da valori di X
anche negativi)
- Effettuare un conteggio, rispettando il limite di linearità dello strumento,
ed ottenendo almeno 2500 conteggi.
A tal fine regolare opportunamente il tempo di acquisizione.
- Registrare il rateo di conteggio in funzione della distanza X
- Traslare il portasorgente in direzione X di un passo •X -'3d 2 mm
- Ripetere due punti precedenti fino ad arrivare almeno ad una distanza
X tale che il rateo di
conteggio sia dimezzato rispetto al valore iniziale, mantenendo
la stessa statistica
- Effettuare la misura con la sorgente a profondità Z (spessori di assorbitore)
di 1, 2, 3, 4 cm
5 Analisi dei dati
Per ogni spessore Z di assorbitore, riportare su foglio elettronico
il grafico del rateo dei conteggi in funzione dello spostamento X
normalizzato a 100.
Mediante interpolazione lineare tra due punti adiacenti sul grafico,
calcolare la coordinata X1/2 (Z) tale per cui si ha il dimezzamento.
La risoluzione spaziale è definita da
2 X1/2 (Z)
ossia, analogamente ai dispositivi di imaging, come la FWHM della Point
Spread Function.
Calcolare l'angolo di semiapertura •1/2(Z) = arc tg [X1/2 / Z] , e la
risoluzione angolare, o angolo di apertura della sonda, definita in analogia
con quella spaziale come:
2 •1/2(Z)
54
6 Osservazioni
Per sistemi dotati di più sonde, ripetere la procedura con tutte le
sonde.
Per sistemi dotati di più collimatori aggiuntivi, ripetere la procedura
con tutti i collimatori.
Per sistemi che utilizzino più isotopi, ripetere la procedura con
tutti gli isotopi.
6.3.12 - CURVA DI TRASMISSIONE IN PROFONDITA'
1 Tipo di prova
Accettazione e stato
2 Scopo
Caratterizzare la sensibilità della sonda in funzione della profondità
della lesione nei tessuti.
3 Materiali
Sorgente puntiforme di 57Co o di 99mTc con parte attiva di diametro
inferiore a 1 mm
Cinque lastre di plexiglas di spessore 1 cm
Lastra sottile di plexiglas forata (il secondo portasorgente*)
Treppiede con pinza (supporto sonda)
4 Procedura
- Fissare la tensione al rivelatore e il guadagno dell'amplificatore per
l'uso con 99mTc
- Impostare la finestra standard, o, in caso di impossibilità, quella per
l'uso con 99mTc
- Appoggiare una lastra di base sul banco di misura. Questa lastra serve
a garantire la presenza di radiazione retrodiffusa, in analogia alle
condizioni cliniche.
- Inserire la sorgente nel portasorgente* e appoggiare il portasorgente*
alla lastra di base
- Sistemare il treppiede in modo che la sonda abbia la finestra d'ingresso
dei rivelatore a contatto del portasorgente*, con la faccia
rigorosamente parallela alla superficie della lastra.
- Regolare la posizione X della sonda e della sorgente in modo che l'asse
del cristallo e quello della sorgente coincidano
- Effettuare un conteggio, rispettando il limite di linearità dello strumento,
ed ottenendo almeno 2500 conteggi.
A tal fine regolare opportunamente il tempo di acquisizione.
- Effettuare la misura con profondità (spessori di assorbitore) di 0, 1,
2,
3, 4 cm
5 Analisi dati
Riportare su foglio elettronico il grafico del rateo di conteggio a X=0
normalizzato a 100 in funzione della profondità Z.
6.3.13 SCHERMATURA LATERALE
1 Tipo di prova
Accettazione e di stato
2 Scopo
Verificare l'efficacia del collimatore che racchiude il cristallo.
3 Materiali
Sorgente puntiforme di
57
Co o
99m
Tc
4 Procedura
Secondo la geometria di figura 4, ottenere i conteggi C1 e C2,
ripetendo più conteggi C2 fino ad accumularne qualche decina.
5 Analisi dati
Calcolare il rapporto r2 / r1 =T del rateo di conteggio
6 Osservazioni
Per sistemi dotati di più sonde, ripetere la procedura con tutte le
sonde.
Per sistemi dotati di più collimatori, ripetere la procedura con tutti
i collimatori.
Per sistemi che utilizzino più isotopi, ripetere la procedura con tutti
gli isotopi.
FIGURA 4: tenuta della
schermatura laterale
6.3.14 - STATO DEL CAVO
1 Tipo di prova
Costanza in ogni giorno di utilizzo
2 Scopo
Escludere danneggiamenti al cavo che provochino segnali falsi di presenza
di radioattività
3 Procedura
La prova coincide con la prova di costanza di fondo in ogni giorno di
utilizzo.
6.3.15 - TEST BATTERIE
1 Tipo di prova
Costanza in ogni giorno di utilizzo
2 Procedura
Prima di qualunque altra misura o utilizzo, verificare la carica della
batteria come indicato dal costruttore.
55
ANATOMIA PATOLOGICA
7- GIVOM: PROTOCOLLO
ANATOMOPATOLOGICO
PREMESSA
56
Il Nuovo protocollo GIVOM per l’esame anatomopatologico del
linfonodo sentinella nel cancro della mammella si base fondamentalmente
su quello proposto dallo European Working Group on Breast Screening
Pathology nel 2004, che è attualmente in corso di pubblicazione.
In accordo con la classificazione UICC TNM dei tumori maligni (1), il
coinvolgimento linfonodale viene classificato in (macro)metastasi (>2
mm), micrometastasi (<2 mm e >0,2 mm) e Cellule Tumorali Isolate (ITC)
(<0,2 mm).
Il panel ha riconosciuto che lo scopo minimo assoluto dell’esame
istologico del linfonodo sentinella è quello di identificare tutte le
macrometastasi (scopo non raggiunto da tutti i laboratori) (2), tuttavia si
è ritenuta importante anche l'identificazione delle micrometastasi, data
la loro associazione con un ulteriore coinvolgimento linfonodale. In
presenza di micrometastasi nel linfonodo sentinella, infatti, il rischio
cumulativo di metastasi addizionali in altri linfonodi si aggira
complessivamente intorno al 18 % (3); in particolare, nel caso di
micrometastasi > 1 mm (tra 1 e 2 mm), sono state trovate metastasi
addizionali nei linfonodi non sentinella nel 36,4 % dei pazienti (4).
Le cellule tumorali isolate (ITC) sono singole cellule tumorali o
piccoli gruppi di cellule la cui dimensione massima non supera 0,2 mm
e che sono generalmente rilevate mediante metodi di immunoistochimica
e solo raramente con la morfologia tradizionale. Le ITC in genere non
mostrano attività di tipo metastatico (per esempio proliferazione o reazione
stromale) o di invasione delle pareti vascolari o dei seni linfatici.
Pertanto, casi con presenza di ITC nei linfonodi o a distanza devono essere
classificati come N0 o M0 rispettivamente (1). Di conseguenza, il panel
ritiene che la dimostrazione delle ITC non sia l’obiettivo della pratica
clinica del linfonodo sentinella, bensì un effetto secondario che va
adeguatamente riportato (N0) per evitare sovrastadiazioni e conseguenti
sovratrattamenti.
Si raccomanda quindi di utilizzare la più recente classificazione del
TNM: pN0 (sn): Con l’esame istologico non si osservano metastasi nel(i)
linfonodo(i) sentinella, non valutata la presenza di cellule tumorali isolate
(ITC).
PN0 (i-)(sn): Con l’esame istologico non si osservano metastasi nel
linfonodo sentinella, negativa la presenza di ITC mediante metodi morfologici
e di immunoistochimica.
PN0 (i+)(sn): Con l’esame istologico non si osservano metastasi nel
linfonodo sentinella, positiva la presenza di ITC mediante metodi morfologici
o di immunoistochimica.
Un'ulteriore discussione del panel ha riguardato l'indicazione
all'esame estemporaneo (vedi paragrafo B). Si è preso atto che nella media
delle realtà sanitarie/anatomopatologiche venete, un esame istologico
intraoperatorio accurato e completo non è realizzabile, con conseguente
alto rischio di falsi negativi.
Di conseguenza, si è convenuto di limitare tale esame ai casi in cui la
probabilità di positività del sentinella, e quindi la probabilità che l'esame
estemporaneo consenta al chirurgo di procedere immediatamente allo
svuotamento ascellare completo, sia più elevata.
Il criterio più semplice per selezionare questi casi è la dimensione
del tumore primitivo, per cui si è raggiunto l'accordo di evitare l'esame
estemporaneo in tutti i casi di tumore primitivo inferiore al centimetro
di diametro (globalmente, rischio di N+ inferiore al 20%).
Infine il panel ha riconosciuto la necessità di standardizzare il referto, in
modo che il piano di trattamento delle pazienti non sia ostacolato dalla
loro mobilità intraregionale e che gli scambi di informazioni, le raccolte
dati e gli eventuali studi multicentrici ne siano favoriti.
7.1- ESAME E CAMPIONAMENTO MACROSCOPICO
Eventuali linfonodi sentinella multipli devono essere identificati ed
inclusi separatamente (per convenzione verranno esaminati come sentinella
solamente i 3 linfonodi più captanti, segnalati dal chirurgo, mentre ulteriori
linfonodi meno captanti verranno esaminati in modo tradizionale).
Il materiale deve essere inviato al laboratorio di anatomia patologica “a
fresco” nel caso di esame intraoperatorio, o fissato in formalina, in idoneo
contenitore, per l’esame istologico definitivo.
Vanno riportate le dimensioni del linfonodo/i (lunghezza, larghezza
e spessore: in particolare, la misurazione dello spessore è indispensabile
per stabilire e monitorare il numero/intervallo delle successive sezioni
istologiche).
Quando le dimensioni lo permettono (almeno 4-5 mm di spessore)
il linfonodo va tagliato macroscopicamente in 2 parti lungo l’asse maggiore
dalla capsula all’ilo; se di dimensioni superiori va tagliato, sempre lungo
l’asse maggiore, ogni 2-3 mm (ad esempio, in un linfonodo di 9 mm di
spessore vanno eseguiti almeno 3 prelievi di 3 mm di spessore).
E’ sufficiente un solo prelievo di qualsiasi LS macroscopicamente
metastatico o del LS positivo ad un eventuale esame intraoperatorio.
I linfonodi macroscopicamente negativi vanno campionati in toto ed
esaminati istologicamente: nei linfonodi di maggiori dimensioni ciò può
comportare l’allestimento di più inclusioni, mentre quelli più piccoli
potranno essere valutati in un’unica inclusione.
7.2-ESAME INTRAOPERATORIO
Viene limitato ai casi con tumori superiori a 1 cm di diametro.
L'esame può essere condotto eseguendo due sezioni in EmatossilinaEosina con intervallo di 40 micron tra l’una e l’altra. E’ necessario che il
personale tecnico sia particolarmente accurato sia nell’evitare spreco di
materiale, sia nell’allestire sezioni complete, comprensive della capsula
linfonodale.
Nei casi di linfonodi sentinella multipli, l’esame estemporaneo
intraoperatorio andrà di regola richiesto solamente sul linfonodo più
captante.
7.3- TAGLIO SEZIONI ISTOLOGICHE
(N° SEZIONI, INTERVALLI DI SEZIONE)
I blocchetti di inclusione devono essere sezionati in modo da
permettere, come obiettivo minimo, l’identificazione dei depositi metastatici
al di sopra di 2 mm (macrometastasi). Questo richiede l’esecuzione di
sezioni con intervallo di 1 mm tra ciascun livello (5): il numero di
livelli/sezioni da allestire dipenderà dallo spessore del prelievo macroscopico
(ad esempio, con prelievi dello spessore macro di 3 mm saranno necessari
3 livelli/sezioni per inclusione, con spessore macro di 2 mm saranno
necessari 2 livelli/sezioni per inclusione).
57
Si raccomanda tuttavia di porsi come standard il riconoscimento
anche delle micrometastasi. Per identificare depositi micrometastatici (0,2
- 2 mm) sono necessarie sezioni multiple con intervalli di 150-200 micron
(5): di nuovo, il numero di livelli/sezioni da allestire dipenderà dallo spessore
del prelievo macroscopico (ad esempio, con spessore macro di 3 mm
saranno necessari almeno 15 livelli/sezioni, con spessore macro di 2 mm
saranno necessari 10 livelli/sezioni).
La ricerca di ITC non è stata considerata dal panel come standard
nella pratica clinica, e può essere perseguita solo dai Centri che ne abbiano
la possibilità pratica o nell'ambito di protocolli di studio.
Per l’eventuale ricerca di ITC, si può prevedere di utilizzare la
procedura per la ricerca delle micrometastasi (intervalli di sezione di 150
– 200 micron), integrata con indagini di immunoistochimica con anticorpi
anticitocheratine AE1/AE3 effettuate su alcuni livelli di sezione.
Esempi di schemi proponibili:
inclusione con spessore di 2 mm = 10 livelli di sezioni ad intervalli di 200
micron
-Ematossilina-Eosina sui livelli 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10
-AE1/AE3 sui livelli 3, 6, 9
inclusione con spessore di 3 mm = 15 livelli di sezioni ad intervalli di 200
micron
-Ematossilina-Eosina sui livelli 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14
-AE1/AE3 sui livelli 4, 8, 12, 15
7.4 - REFERTAZIONI
58
I referti devono includere:
- il numero totale di linfonodi sentinella ricevuti,
- qualsiasi coinvolgimento macroscopico se visto,
- il numero di linfonodi coinvolti da malattia metastatica,
- l’estensione della malattia metastatica (si raccomanda l’adesione alle
categorie pN della 6^ edizione della classificazione TNM dei tumori maligni)
(1). Se più foci metastatici sono stati identificati in un linfonodo, deve
essere riportato il più grande. Il suffisso (sn) deve essere usato quando lo
stato linfonodale è stato determinato solo sulla base della biopsia del LS;
- se sono state usate tecniche speciali (minore distanza tra le sezioni
multiple, immunocolorazioni, analisi molecolari) e se il coinvolgimento
linfonodale è ricercato solo con metodi di immunoistochimica o molecolari,
questo fatto deve essere evidenziato nel referto.
Poiché i metodi possono differire da laboratorio a laboratorio, si
raccomanda di specificare il numero dei livelli/sezioni valutati e l’intervallo
di sezione.
Fac-simile di refertazione anatomopatologica del Linfonodo Sentinella
N° Linfonodi Sentinella ricevuti _____
In Fissativo _____
A Fresco _____
Dimensioni: Lunghezza mm _____
Spessore mm _____
Larghezza mm _____
Esame Intraoperatorio _____
Esame istologico definitivo _____
Coinvolgimento macroscopico _____
N° tagli macroscopici _____ dello spessore di mm _____
Ottenuti n° prelievi _____ inclusi in _____ blocchetto/i.
N° sezioni _____ ad intervallo di 150 –200 micron.
N° sezioni di immunoistochimica _____ eseguite sui livelli
________________________________
N° linfonodi coinvolti (specificare se metastasi, micrometastasi, ITC)
________________________
pN __________
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breast cancer. J Clin Pathol 2004; 57: 467-471.
70
SCHEMI RIASSUNTIVI
TRACCIANTI E VIE DI INIEZIONE
La tecnica raccomandata prevede l’associazione del tracciante
radioattivo (Nanocoll) iniettato per via intra/subdermica sulla proiezione
cutanea del tumore con il colorante vitale (Patent blue) iniettato per via
subareolare. La combinazione può essere invertita a giudizio del chirurgo.
L’utilizzazione del solo colorante vitale come tecnica routinaria è
sconsigliata. Qualora non vi siano alternative, richiede un’adeguata
esperienza prima di poter essere utilizzata.
Nei tumori multicentrici è suggerita la via subareolare, eventualmente
associata all’iniezione del secondo tracciante per via intra/subdermica
in corrispondenza dei diversi foci tumorali.
Nel caso di tumori non palpabili, il tracciante può essere iniettato
per via intra/subdermica sulla proiezione cutanea della lesione o per via
subareolare. Qualora si utilizzi la tecnica ROLL per i tumori non palpabili,
si suggerisce la doppia iniezione di un unico radioisotopo (Nanocoll) in
sede intratumorale e intradermica sulla proiezione cutanea della lesione,
associata al colorante vitale per via subareolare. E’ praticabile anche
l’iniezione unica di Nanocoll in sede peritumorale profonda sotto guida
ecografia o stereotassica.
NECESSITA' DELLA LINFOSCINTIGRAFIA
La linfoscintigrafia preoperatoria fornisce utili indicazioni per la
corretta pianificazione dell’intervnto e va considerata parte integrante
della procedura di ricerca del linfonodo sentinella.
SCHEMA DEL PROTOCOLLO MEDICO-NUCLEARE
PER LA LOCALIZZAZIONE DEL LINFONODO SENTINELLA
Preparazione della paziente
Nessuna preparazione particolare. Necessaria informazione della
paziente sulle indicazioni e l'uso clinico della scintigrafia.
Radiofarmaco e dosi
Nanocoll. Dosi da 20 a 50 MBq per linfoscintigrafia eseguita 24
ore prima dell'intervento, da 4 a 8 MBq per scintigrafia eseguita nella
stessa giornata dell'interevento. Volume di iniezione: 0.2-0.4 ml.
Sede di inoculo
Vedi paragrafo "traccianti e vie di iniezione". Nei casi particolari
(tumori non palpabili, tumori multicentrici, tumori già escissi), la via di
iniezione andrebbe comunque discussa preventivamente con il chirurgo.
Protocollo di acquisizione
Acquisizione precoce dopo 10-15 minuti in proiezione anteriore
e obliqua-laterale (o laterale) per evidenziare la via o le vie linfatiche.
Acquisizioni sequenziali ogni 15 minuti con sorgente di emissione
per profilo corporeo nelle stesse proiezioni fino alla completa
visualizzazione del linfonodo sentinella. Marcatura in cute con penna
dermografica del linfonodo sentinella.
Molto utile una acquisizione tardiva per la visualizzazione di tutti
i linfonodi perfusi dal Nanocoll.
71
Elaborazione
Utile il calcolo dell'uptake del o dei linfonodi sentinella (mandatario
in ambito di studio controllato) rispetto alla dose somministrata
(abitualmente 1% A.D.)
Referto
a- descrizione della sede della lesione tumorale;
b- descrizione della sede dell'inoculo in rapporto alla conformazione
della lesione e della dose, del volume utilizzati;
c- descrizione del numero delle vie linfatiche visualizzate;
d- descrizione della sede e del numero dei linfonodi visualizzati;
d- eventuale specificazione dell'uptake del sentinella o dei sentinella
visualizzati
e- descrizione del segno o dei segni eseguiti sulla cute ascellare
CHIRURGIA
CURVA DI APPRENDIMENTO
Un adeguato training deve essere seguito da tutti gli specialisti
coinvolti nella procedura del linfonodo sentinella (chirurghi, medicinucleari e patologi).
Per i chirurghi la curva di apprendimento dovrebbe comprendere
almeno una trentina di casi, di cui almeno 10 N+. Lo standard da
raggiungere è una percentuale di reperimento del sentinella >90% e un
tasso di falsi negativi non superiore al 10% (non più di un caso sui dieci
N+).
72
DIMENSIONI DEL TUMORE PRIMITIVO
La biopsia del linfonodo sentinella dovrebbe essere routinariamente
applicata alle pazienti con un tumore primitivo inferiore ai due centimetri
(T1). L’indicazione per tumori di dimensioni superiori non è esclusa, ma
dovrebbe essere riservata a pazienti selezionate sulla base del giudizio
clinico del medico.
TUMORI MULTIFOCALI E MULTICENTRICI
La presenza di tumori multicentrici e/o multifocali non costituisce
una controindicazione alla biopsia del linfonodo sentinella.
Il tracciante può essere contemporaneamente iniettato in
corrispondenza dei diversi foci neoplastici oppure, preferibilmente,
essere iniettato in unica somministrazione in sede subareolare. Le due
vie di iniezione possono essere associate utilizzando il doppio tracciante
(radioisotopo e colorante).
TUMORI PRECEDENTEMENTE ESCISSI
La biopsia del linfonodo sentinella differita può di regola essere
utilizzata nei casi in cui il tumore primitivo sia già stato asportato. Nel
caso però di precedente quadrantectomia supero-esterna si ritiene più
prudente procedere alla classica linfadenectomia ascellare.
La via di iniezione del tracciante può essere intra/subdermica
pericicatiziale con iniezioni frazionate o subareolare con somministrazione
unica. Le due vie di iniezione possono essere vantaggiosamente associate
utilizzando il doppio tracciante (radioisotopo e colorante).
PREGRESSA CHIRURGIA MAMMARIA O ASCELLARE
Nei casi con pregresso intervento mammario di minima estensione
(biopsia, asportazione di fibroadenoma, etc.) la biopsia del linfonodo
sentinella può essere utilizzata.Nei casi con pregresso intervento
mammario maggiore (quadrantectomie, mastoplastiche riduttive etc.),
la biopsia del linfonodo sentinella può essere utilizzata solo nel caso
che la sede del pregresso intervento non sia interposta tra il tumore e
l’ascella. Nei casi di pregressa chirurgia dell’ascella è consigliata la
linfadenectomia ascellare.
ASCELLA CLINICAMENTE DUBBIA
In presenza di un esame clinico fortemente sospetto per metastasi
ascellari è indicato procedere allo svuotamento dell’ascella.
In presenza di linfonodi palpabili di dubbio significato, ove possibile
si consiglia l’ecografia ascellare con esame citologico mirato, procedendo
la Biopsia del Linfonodo Sentinella (BLS) in caso di risultato negativo.
Nell’impossibilità di ottenere la citologia ecoguidata, il procedimento
chirurgico di scelta sarà basato sul giudizio clinico del medico, ricordando
il rischio di falsa negatività del sentinella in presenza di linfonodi con
metastasi massiva.
Si raccomanda durante l’intervento di fare sempre l’esplorazione
digitale dell’ascella e di asportare eventuali linfonodi di dimensioni e/o
consistenza aumentate, anche se non sono marcati.
CARCINOMI INTRADUTTALI ED ALTRI ISTOTIPI FAVOREVOLI
Nelle pazienti con diagnosi preoperatoria di carcinoma intraduttale,
la procedura standard consigliata è l'escissione del solo tumore primitivo.
La biopsia del linfonodo sentinella va eseguita, come intervento
differito, nei soli casi in cui l'esame istologico definitivo del primitivo
dimostri una componente infiltrante.
La biopsia del linfonodo sentinella nel corso del primo intervento
è consigliata solo nei seguenti casi:
a .Il trattamento del primitivo richiede una mastectomia o un'ampia
demolizione del quadrante supero-esterno
b.Il tumore primitivo, pur asportabile con un intervento conservativo,
è di grandi dimensioni (superiore ai 2-3 cm)
In presenta di carcinomi infiltranti ad istotipo” favorevole” (intraduttali
microinfiltranti, papillari, tubulari, colloidi, midollari) la biopsia del
linfonodo sentinella è sempre indicata
PREGRESSA TERAPIA NEOADIUVANTE
La Biopsia del Linfonodo Sentinella (BLS) prima o dopo trattamenti
neoadiuvanti dovrebbe essere ancora limitata nell'ambito di protocolli
di ricerca, salvo casi particolari.
IL PROBLEMA DEI LINFONODI SENTINELLA MULTIPLI
L’uso del tracciante radioattivo (meglio se associato al colorante)
è la metodica di scelta per evidenziare eventuali linfonodi sentinella
multipli. Il colorante da solo è poco efficace per questo scopo.
In presenza di linfonodi sentinella multipli evidenziati col radiotracciante
e/o col colorante, è raccomandata l’asportazione di tutti i linfonodi
colorati e di quelli radioattivi con un numero di conte >10% di quelle
del linfonodo più caldo.
73
L’esame istologico dei linfonodi sentinella può essere fatto secondo
il protocollo specifico limitatamente ai primi tre linfonodi marcati, mentre
eventuali altri linfonodi meno radioattivi possono essere processati secondo
il protocollo in uso per i linfonodi non sentinella.
TRATTAMENTO DELL'ASCELLA NEI CASI
CON LINFONODO SENTINELLA POSITIVO
In presenza di un linfonodo sentinella metastatico c’è indicazione
a procedere con la linfadenectomia ascellare di completamento. In presenza
di micrometastasi nel sentinella l’indicazione resta, ma la linfadenectomia
può essere evitata in casi selezionati previa un’adeguata Informazione
della paziente sui rischi di persistenza di malattia in ascella. In presenza
di cellule tumorali isolate nel sentinella lo svuotamento ascellare non è
indicato.
ASPETTI ORGANIZZATIVI DELL'INTERVENTO CHIRURGICO
74
La biopsia del linfonodo sentinella è praticabile sia nel corso di un
intervento in anestesia generale, prevedendo l’esame estemporaneo
e l'eventuale linfadenectomia ascellare immediata in caso di positività, sia
come intervento in anestesia locale/sedazione con solo esame istologico
definitivo e svuotamento ascellare differito in caso di positività del linfonodo
sentinella. La scelta tra le due modalità operative dovrà tener conto delle
peculiarità organizzative del Centro coinvolto.
Tra i criteri di
scelta tra i due possibili approcci, è importante la probabilità stimata di
interessamento dei linfonodi ascellari: in linea generale, viene sconsigliata
la richiesta di esame estemporaneo del linfonodo sentinella nel caso di
tumori mammari inferiori ad 1 cm (T1a-b) data la relativamente bassa
probabilità di positività linfonodale. Questi casi sono preferibilmente
candidati alla metodica in due tempi.
ANATOMIA PATOLOGICA
SCHEMA DEL PROTOCOLLO ANATOMO-PATOLOGICO
Esame e campionamento macroscopico.
Riportare le dimensioni del/i linfonodo/i sentinella (lunghezza,
larghezza e spessore).
Eventuali linfonodi sentinella multipli devono essere identificati ed
inclusi separatamente (per convenzione verranno esaminati come sentinella
solamente i 3 linfonodi più captanti, segnalati dal chirurgo, mentre ulteriori
linfonodi meno captanti verranno esaminati in modo tradizionale).
Quando le dimensioni lo permettono (almeno 4-5 mm di spessore)
il linfonodo va tagliato macroscopicamente in 2 parti lungo l’asse maggiore
dalla capsula all’ilo; se di dimensioni superiori va tagliato, sempre lungo
l’asse maggiore, ogni 2-3 mm.
E’ sufficiente un solo prelievo di qualsiasi linfonodo sentinella
macroscopicamente metastatico o del linfonodo sentinella positivo ad un
eventuale esame intraoperatorio.
I linfonodi macroscopicamente negativi vanno campionati in toto ed
esaminati istologicamente: nei linfonodi di maggiori dimensioni ciò può
comportare l’allestimento di più inclusioni, mentre quelli più piccoli
potranno essere valutati in un’unica inclusione.
Esame intraoperatorio
Visto il significativo rischio di falsi negativi, l’esame estemporaneo
dovrebbe essere limitato ai casi dove è più probabile un impatto immediato
sul trattamento essendo più elevato il rischio di metastasi linfonodali (ad
esempio nei tumori mammari con diametro superiore al centimetro).
L'esame potrà venire condotto eseguendo due sezioni in EmatossilinaEosina con intervallo di 40 micron tra l’una e l’altra.
Nei casi di linfonodi sentinella multipli si consiglia di chiedere
l’esame estemporaneo intraoperatorio solamente sul linfonodo più
captante.
Taglio sezioni istologiche
Per identificare le micrometastasi (0,2 - 2 mm) sono necessarie
sezioni multiple con intervalli di 150-200 micron: il numero di livelli/sezioni
da allestire dipenderà dallo spessore del prelievo macroscopico (ad
esempio, con spessore macro di 3 mm saranno necessari almeno 15
livelli/sezioni, con spessore macro di 2 mm saranno necessari 10
livelli/sezioni). Per l’eventuale ricerca di ITC, si può prevedere di utilizzare
la procedura per la ricerca delle micrometastasi (intervalli di sezione di
150 – 200 micron), integrata con indagini di immunoistochimica con
anticorpi anticitocheratine AE1/AE3 effettuate su alcuni livelli di sezione.
Refertazione
I referti devono includere:
- il numero totale di linfonodi sentinella ricevuti,
- qualsiasi eventuale coinvolgimento macroscopico
- il numero di linfonodi coinvolti da malattia metastatica
- l’estensione della malattia metastatica (si raccomanda l’adesione
alle categorie pN della 6^ edizione della classificazione TNM dei tumori
maligni). Se più foci metastatici sono stati identificati in un linfonodo,
deve essere riportato il più grande. Il suffisso (sn) deve essere usato
quando lo stato linfonodale è stato determinato solo sulla base della
biopsia del linfonodo sentinella
- l'eventuale utilizzazione di tecniche speciali
- il numero dei livelli/sezioni valutati e l’intervallo di sezione.
75
Stampa Ottobre 2005
Elaborazione Grafica a cura di Diego Favero
ISTITUTO ONCOLOGICO VENETO
Ufficio Formazione e Comunicazione
Via Gattamelata 64 I-35128 Padova
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