MINERVA MEDICA COPYRIGHT

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MINERVA GASTROENTEROL DIETOL 2008;54:231-8
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Combined butyric acid/mesalazine treatment
in ulcerative colitis with mild-moderate activity
Results of a multicentre pilot study
R. F. ASSISI 1, GISDI Study Group 2 (Gruppo Italiano di Studio sulle Dismotilità Intestinali)
Aim. The short-chain fatty acid, acetate, propinate and butyrate are end products of fermentation by intestinal microflora of the indigestible material, mainly carbohydrates, reaching the colon and are essential for the vital
function of the colonic cells. Butyric acid furnishes energy to the cells of the colon and may
Centres taking part in open study on use of butyrate in
mild-moderate ulcerative colitis: UO di Gastroenterologia ed
Endoscopia Digestiva Ospedale S.M. delle Grazie-Pozzuoli
(Prof. R. Assisi, Dott. S. De Stefano). Cattedra di Endoscopia
Chirurgica della Seconda Università di Napoli (Prof. A.
Pezzullo). Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,
Università Federico II di Napoli (Prof. C. Ciacci). Ambulatorio
di Gastroenterologia Bari (Dott. T. Luisi). Divisione di
Gastroenterologia Ospedale Moscati Aversa (Prof. G. M.
Claar). Unità di Gastroenterologia Ospedale di Giugliano in
Campania (Dott. F. Guardascione). I Divisione di chirurgia
dell’Apparato Digerente ed Endoscopia II Università Federico
II Napoli (Prof. G. Amato). Ambulatorio di Gastroenterologia
Clinica Candela, Palermo (Dott. Currò). Cattedra ed Unità di
Gastroenterologia della Università di Siena (Prof. P. Bayeli).
Unità di Gastroenterologia Ospedale San Gennaro Napoli
(dott. S. Monastra). Servizio di Gastroenterologia ed endoscopia digestiva ospedale Monadi, Napoli (Dott. D. Cattaneo).
Ambulatorio di Gastroenterologia ed Endoscopia digestiva
Ospedale San Giovanni di Dio Frattamaggiore (Dott. F.
Montanaro). Casa di Cura Villa del Sole, Salerno (Dott. G.
Ricco). Istituto di Medicina Interna e Gastroenterologia
Università Cattolica del Sacro Cuore (Prof. G. Gasbarrini,
Dott. S. Guglielmo). Ospedale Ingrassia di Palermo (Dott. M.
Di Benedetto). Chirurgia Casa di Cura San Michele Nocera
Inferiore (Dott. G. Barletta). Endoscopia Chirurgica II
Università Federico II (Dott. V. Napoletano). Servizio di
Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Istituto Regina
Elena per la Cura dei Tumori Roma (Dott. V. Casale, dott. D.
Assisi). Ospedale Civile di Massafra (Dott. E. Di Todaro)
Received on March 31, 2008.
Accepted for publication on June 5, 2008.
Address reprint requests to: Dr. R. F. Assisi, U.O. di
Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale Santa
Maria delle Grazie, Località Schiana, 80078 Pozzuoli (NA),
Italy. E-mail [email protected]
Vol. 54, No. 3
1Operative
Unit of Gastroenterology
and Digestive Endoscopy
Santa Maria delle Grazie Hospital
Località Schiana, Pozzuoli, Naples, Italy
2???
play an anti-inflammatory role in pathologies
of large bowel. Low concentrations of butyrate
and of short-chain fatty acids have been found
in the colon of patients with ulcerative colitis
and this may justify therapy with butyrate and
mesalazine in this disease. The aim of the paper
was to evaluate the efficacy of treatment with
butyric acid and mesalazine in reducing relapse
of mild to moderate ulcerative colitis in affected patients.
Methods. An open study was conducted by 19
Italian Gastrointestinal Units, forming part of
the GISDI study Group, in 216 patients with
ulcerative colitis who showed an incomplete
response to standard mesalazine treatment.
The treatment proposed is mesalazine (800 mg
×3) + 3 butyrate 0.3 g + 0.250 inulin tablets, in
a formulation resistant to intestinal absorption (ZACOL™ NMX, Bioactival).
Results. The results obtained indicate that the
addition of 3 tablets/die of ZACOL-MNX is effective in reducing disease activity, with a marked
improvement of symptoms and in the endoscopic appearance of mucosa.
Conclusion. These findings prompt a further
double-blind investigation to better define the
efficacy of the proposed treatment.
Key words: Fatty acids, volatile - Butyric acid Colitis, ulcerative - Probiotics.
MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA
231
ASSISI
COMBINED BUTYRIC ACID/MESALAZINE TREATMENT IN ULCERATIVE COLITIS WITH MILD-MODERATE ACTIVITY
B
such as alpha-tumor necrosis factor (TNF) and
nitric oxide,8 interferon (INF)-gamma, and
interleukin-2 (IL-2),9 as well as inhibiting
leukocyte adhesion to the endothelium.10
More recently, various studies 11-13 have
found that butyric acid also controls the pathological growth of colon cells, regulating their
replication through mechanisms that block
DNA synthesis and re-establish apoptosis.
These properties justify its use in numerous
forms of colitis, including ulcerative colitis
(UC), actinic colitis, diarrhea and diverticular
disease.
Vernia et al. showed that topical treatment
with sodium butyrate enemas in addition to
mesalazine in 40 patients affected by distal
ulcerative colitis was more effective than
treatment with mesalazine alone.14 However,
scarce patient compliance caused by the nauseating smell of the product and the obligatory use of rectal administration considerably
limited the use of this combined treatment. In
2000 Vernia et al. administered mesalazine
(2.4 g) and sodium butyrate tablets (4 g) coated with a pH-dependent soluble polymer to
a group of 12 patients and mesalazine with
placebo to 13 patients (control group) as part
of a double-blind pilot study on patients suffering from mild to moderate ulcerative colitis. After 6 weeks’ treatment there was a
marked improvement in clinical symptoms,
without any collateral effects, in both groups.
The endoscopic and histological severity
score also improved in both groups, with a
slight prevalence in patients receiving
mesalazine and butyrate treatment.15 These
unsatisfactory results can probably be attributed to the small number of patients treated
and to the massive realise of butyric acid at
the level of the terminal ileum without uniform distribution in the colon.
An oral formulation of butyric acid, or
rather its salt, sodium butyrate, recently
became available and using an innovative
technique (NMX) it reaches the terminal ileum
unaltered, where the active ingredient is then
gradually released in the cecum, being distributed along the entire colon as far as the
rectum. Moreover, inulin is also added to this
formulation as a probiotic to nourish intestinal bacterial flora, which helps to increase
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utyric acid is a carboxylic acid with four
carbon atoms (from the short-chain fatty acid [SCFA] family) naturally present in
rancid butter, some plants and animal fat.
Numerous studies have highlighted its role in
the replication process and in the vital functions of colonic cells under physiological
conditions. However, more detailed studies
were only undertaken in the 1990s to define
its role in intestinal function and in particular its beneficial effects on inflammatory
processes affecting the colon.
Among SCFA, propinate, acetate and
butyrate make up approximately 80% of the
anionic concentration in the colon and are
the end products of anaerobic fermentation
by some components of the intestinal microflora, such as eubacteria, bifidobacteria and some
strains of lactobacilli, which are the major
providers of metabolic energy to colonic cells.
Several studies 1-5 have shown how a
reduced concentration of SCFA in the colon
can be highlighted in inflammatory pathologies, motor alterations and colorectal cancer.
Moreover, the administration of substances to
block the oxidation of these acids, thereby
increasing their concentration, is effective in
the treatment of colitis also in animal studies.6
The minimum daily requirement of butyric
acid to provide good metabolic energy for
the colon is approximately 400 mmol/die,
produced by fermenting 40 g of carbohydrates
that reach the colon in undigested form, partly in the terminal ileumm, but mostly in the
cecum and with lessening amounts in the
remaining colon. Butyric acid enters the cell
metabolism producing acetyl CoA, an essential component for replenishing cell energy,
particularly in colon cells. Moreover, it plays
a considerable role in absorbing water and
electrolytes in the colon, proving useful for
controlling diarrhea and regulating motility,
blood flow and oxygenating the mucosa of the
large intestine. As well as providing metabolic energy to colon cells and regulating their
replication process, butyric acid has other key
properties which justify its rational therapeutic use in a wide variety of pathologies. It has
been shown to induce an increa-sed synthesis of mucin and cell proteins 7 and a reduced
local production of inflammation mediators,
232
September 2008
216 patients treated with
mesalazine+butyrate/inulin
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the production of butyric acid. It is important to evaluate the clinical efficacy of this
formulation which would guarantee overcoming the difficulties of topical administration using enemas.16
This study aims to evaluate the efficacy of
butyrate in this innovative formulation combined with mesalazine for mild to moderate
forms of ulcerative colitis.
ASSISI
2 months
4 months
6 months
-18
Total 196
Total 196
Total 196
Figure1.—Study outline.
Materials and methods
A study was conducted by 19 Italian
Gastrointestinal Units, forming part of the
GISDI study group, to verify the efficacy of
combined treatment comprising mesalazine
+ butyric acid and inulin tablets (ZACOL™
NMX, Bioactival).
The study was designed as an open observational, uncontrolled study. Given that there
are no published data on this specific treatment, we calculated that by treating at least
200 patients we would be able to observe a
possible therapeutic effect over 6 months,
taking as the end-point clinical and endoscopic relapse. No sponsorship was planned
for participating groups. The drugs were prescribed using a normal prescription to outpatients seen consecutively during the period between February 2004 and February
2006. The following inclusion criteria were
used: diagnosis of mild-moderate UC treated
for at least 6 months with mesalazine without
significant improvements, age 18-65 years,
absence of any other specific continuative
treatment for this or other pathologies. Each
patient underwent endoscopic, laboratory
and clinical tests with calculation of the severity index (UCDAI, as in appendix) which
attributes a score to every symptom. Each
patient was asked to keep a daily diary of
symptoms, taking tablets and evacuations,
describing the consistence of feces and the
presence of blood. If the patient was suitable 3 butyrate/inulin tablets (307 mg butyrate
+ 250 mg inulin in each tablet) per day were
added to the standard mesalazine treatment
(800 mg ×3) for 6 months. Outpatient controls
were performed every 8 weeks and laboratory tests were carried out at the end of the
Vol. 54, No. 3
76
74
72
70
% 68
66
64
62
60
Disappearance
of bleeding
Reduced
diarrhea
2nd month
Disappearance
of mucorrhea
Figure 2.—Index of treatment efficacy – disappearance of
bleeding, reduced number of evacuations, disappearance
of mucous in feces – with butyrate/inulin in patients who
returned to the first check-up appointment at 2 months (N
= 196). All values are expressed as percentages.
study period or earlier in the event of a flareup of symptoms.
Results
Mesalazine + butyrate/inulin treatment
was proposed to 240 patients, but only 216
were suitable (94 women and 122 men,
mean age 35±5.3 years) and all accepted to
take part in the study. Figure 1 describes the
phases of the study and the patients who
completed the treatment protocol. Eighteen
patients were excluded at the check-up
examination during the second month.
Fourteen because they did not attend the
appointment and 4 because of worsening
symptoms (2 cases of diarrhea and 2 of
abdominal pain). A total of 196 patients completed the study. The analysis of the clinical
diaries allowed patient compliance to be calculated as 92% on average (minimum 67 and
233
8
7
6
5
4
3
2
1
0
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TABLE I.—The table shows the main results of treatment
at 6 months. Assessments are made for each patient
by the study physician on the basis of UCDAI score,
endoscopic appearance, endoscopy at the end of
the study, and they also take into account the assessment of the individual patient.
UCDAI index
of symptom severity
ASSISI
No. patients treated
Complete clinical and endoscopic remission
Clinical remission and endoscopic improvement
Complete clinical remission and slight endoscopic improvement
No clinical or endoscopic improvement
196
110
46
14
26
maximum 100%). Figure 2 describes the evaluation based on symptoms reported and data
taken from the patient diaries at the time of
the second visit (after 2 months of treatment).
Table I shows the main results of treatment
at 6 months. Assessments are made for each
patient by the study physician on the basis of
UCDAI scores and the clinical assessment of
the physician at the end of the study, and
they also take into account the assessment of
individual patients.
Figure 3 shows the gradual reduction of
UCDAI scores over time, dropping 57.6%
after 2 months (4 drop-out patients were
excluded from the study owing to inefficacy
of the treatment), 75% after 4 months and
82.4% after 6 months of treatment.
The UCDAI score of patients at the end of
treatment was significantly lower than the
baseline score at entry into the study
(P=0.001, Student’s t-test for paired data).
Discussion and conclusions
The results of this multicentre study appear
to indicate the good efficacy of combined
mesalazine + butyrate/inulin treatment in
mild to moderate forms of ulcerative colitis..
The study is naturally limited because it is
not a double-blind study against placebo,
but the large number of patients enrolled and
the small number of relapses reported over 6
months (approximately 20% less than those
expected according to currently published
data) indicate that this alternative treatment
using butyrate/inulin can be considered for
the prevention of relapses.
234
0
2
4
6
Months
Figure 3.—The chart shows the median score for the severity index at each check-up appointment after baseline
study entry obtained using UCDAI scores.
This treatment does not appear to be effective in the most serious forms of the disease,
for which more complex treatment is
required. Indeed, of the 216 patients who
started the study, 4 immediately had their
treatment suspended owing to inefficacy and
were subsequently treated with immunosuppressives. It is important to take account
of the fact that 14 patients did not attend the
check-up. When telephoned later to ask for
information, 7 stated that they did not find
treatment amenable because of the “excessive
number of pills”, 3 because their personal
doctor did not agree with the treatment
offered by the study, and 4 did not provide
further details.
Moreover, the analysis of the results
obtained allows a further speculation. The
treatment can be defined as efficacious not
only in the prevention, but also from a therapeutic point of view. In practice, this result
was neither expected nor foreseeable at 2
months from the start of treatment, but data
reported by patients appears to indicate a
marked anti-inflammatory efficacy that
enhances the effect of mesalazine. It cannot
be ruled out that part of the effect is linked to
improved patient compliance with treatment
and with the fact that they kept daily diaries
of symptoms. The unique feature of the study
lies in the use of an innovative technique of
administering the drug: the MNX system guarantees uniform distribution of butyrate over
the surface of the colon and not only minimal
release in the terminal ileum where, in any
case it might exercise a therapeutic role during backwash ileitis, namely retrograde
September 2008
6.
7.
carbohydrates in patients with familial adenomatous
polyposis. Gut 1993;34:630-6.
D’Argenio G, Mazzacca G. Short-chain fatty acid in the
human colon. Relation to inflammatory bowel diseases
and colon cancer. Adv Exp Med Biol 1999;472:149-58.
Finnie IA, Dwarakanath AD, Taylor BA, Rhodes JM.
Colonic mucin synthesis is increased by sodium
butyrate. Gut 1995;36:93-9.
Rodríguez-Cabezas ME, Gálvez J, Lorente MD, Concha
A, Camuesco D, Azzouz S et al. Dietary fiber down-regulates colonic tumor necrosis factor alpha and nitric
oxide production in trinitrobenzenesulfonic acidinduced colitic rats. J Nutr 2002;132:3263-71.
Klampfer L, Huang J, Sasazuki T, Shirasawa S, Augenlicht
L. Inhibition of interferon gamma signaling by the short
chain fatty acid butyrate. Mol Cancer Res 2003;1:855-62.
Menzel T, Lührs H, Zirlik S, Schauber J, Kudlich T,
Gerke T et al. Butyrate inhibits leukocyte adhesion to
endothelial cells via modulation of VCAM-1. Inflamm
Bowel Dis 2004;10:122-8.
Kobayashi H, Tan EM, Fleming SE. Sodium butyrate
inhibits cell growth and stimulates p21WAF1/CIP1 protein in human colonic adenocarcinoma cells independently of p53 status. Nutr Cancer 2003;46:202-11.
Orchel A, Dzierzewicz Z, Parfiniewicz B, Weglarz L,
Wilczok T. Butyrate-induced differentiation of colon
cancer cells is PKC and JNK dependent. Dig Dis Sci
2005;50:490-8.
Ruemmele FM, Schwartz S, Seidman EG, Dionne S,
Levy E, Lentze MJ. Butyrate induced Caco-2 cell apoptosis is mediated via the mitochondrial pathway. Gut
2003;52:94-100.
Vernia P, Marcheggiano A, Caprilli R, Frieri G, Corrao
G, Valpiani D. Short chain fatty acid topical treatment
in distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther
1995;9:309-13.
Vernia P, Monteleone G, Grandinetti G, Villotti G, Di
Giulio E, Frieri G et al. Combined oral sodium butyrate
and mesalazine treatment compared to oral mesalazine
alone in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2000;45:976-81.
Scheppach W. Treatment of distal ulcerative colitis with
short chain fatty acid enemas. A placebo controlled
trial. Dig Dis Sci 1996;41:2254-9.
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inflammation of the ileum in cases of pancolitis. In addition, the formulation used
solved the difficult issue of butyrate’s smell of
rancid butter, which makes its administration
either orally or in an enema particularly
unpleasant. This explains why patient compliance was very high throughout the study
(92%).
This pilot study must be taken as a stimulus for further multicentre random trials which
could provide a clearer definition of both the
efficacy of combined mesalazine, butyric acid
and inulin treatment, and the target group of
patients that would benefit most from this
therapeutic combination.
ASSISI
References
8.
9.
10.
11.
12.
1. Mortensen PB, Clausen MR. Short-Chain Fatty Acid in
the human colon: relation to gastrointestinal health
and disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1996;216:132482.
2. Wächtershäuser A, Stein J. Rationale for the luminal
provision of butyrate in intestinal disease. Eur J Nutr
2000;39:164-71.
3. Velazquez OC et al. Butyrate and the coloncyte. Dietary
fiber in healt and Disease. In: Vahouny GV, Kritchevsky
D, editors. New York: Plenum Press; 1977. p. 123-34.
4. Weaver GA, Tangel CT, Krause JA, Parfitt MM, Stragand
JJ, Jenkins PL et al. Biomarkers of human colonic cell
growth are influenced differently by a history of colonic
neoplasia and the consumption of acarbose. J Nutr
2000;130:2718-25.
5. Bradburn DM, Mathers JC, Gunn A, Burn J, Chapman
PD, Johnston ID. Colonic fermentation of complex
13.
14.
15.
16.
APPENDIX 1
Evaluating severity of ulcerative colitis: UCDAI scores
Number of weekly evacuations
<18
19-35
36-60
>60
Blood in feces
Absent
Occult
Evident
Abundant
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0
1
2
3
Overall evaluation of symptoms
Good
Mediocre
Poor
Very bad
0
1
2
3
0
1
2
4
Abdominal pains/cramps
Absent
Sporadic/slight
Intense
Very intense
0
1
2
3
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0
1
3
Laboratory tests
ESR <20
21-50
>50
0
1
2
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Temperature (UC correlated)
<37
37-38
>38
Extraintestinal manifestations
Absent
Iritis
Erythema nodosum
Arthritis
0
3
3
3
Hemoglobin <10
APC
— Negative
— Positive
2
0
2
Trattamento combinato acido butirrico/mesalazina
nella rettocolite ulcerosa in attività lieve-moderata
L
’acido butirrico è un acido carbossilico a quattro
atomi di carbonio (famiglia degli acidi grassi a
catena corta [small chain fatty acids, SCFA]) naturalmente presente nel burro rancido, in alcune piante e
nel grasso animale. Numerosi studi hanno evidenziato un suo ruolo sul processo replicativo e sulle funzioni vitali del colonocita in condizioni fisiologiche.
Tuttavia, solo dalla metà degli anni ’90 sono stati condotti studi più approfonditi sull’acido butirrico, che
hanno permesso di definire il suo ruolo sulle funzioni intestinali e in particolare gli effetti benefici sui
processi infiammatori a carico del colon.
Tra gli SCFA il propinato, l’acetato e il butirrato, costituiscono circa l’80% della concentrazione anionica
del colon, e si generano dalla fermentazione anaerobica, da parte di alcuni componenti della microflora intestinale, quali eubacteri, bifidobacteri e alcuni
ceppi di lattobacilli, che sono i maggiori fornitori di
energia metabolica per i colociti.
Numerosi sono gli studi 1-5 che hanno dimostrato
come una ridotta concentrazione di SCFA nel colon
sia evidenziabile nelle patologie caratterizzate da infiammazione, alterazioni motorie e tumori colorettali.
Inoltre, la somministrazione di sostanze che impediscono l’ossidazione di questi acidi, aumentandone di
conseguenza la concentrazione, risulta efficace nel
trattamento di processi infiammatori a carico del colon
anche in studi animali 6.
La quantità minima giornaliera di acido butirrico
per un buon metabolismo energetico del colon è di
circa 400 mmol/die e viene prodotto dalla fermentazione di 40 g di carboidrati che giungono indigeriti nel colon, in piccola parte nell’ileo terminale, in
massima parte nel cieco e gradatamente meno nel
restante colon. L’acido butirrico infatti entra nel metabolismo cellulare producendo acetil CoA, essenziale nel
rifornimento energetico cellulare e in particolare del
colocita. Inoltre, ha un ruolo considerevole nell’assorbimento dell’acqua e degli elettroliti nel colon,
236
risultando utile nel controllo della diarrea, ed è un
regolatore della motilità, del flusso ematico e dell’ossigenazione della mucosa del grosso intestino.
L’acido butirrico, oltre a fornire energia metabolica ai
colociti e a regolare il loro processo replicativo ha altre
rilevanti proprietà che ne giustificano un razionale
impiego terapeutico in svariate patologie. È stato
dimostrato che induce un aumento della sintesi della mucina e delle proteine cellulari 7, una ridotta produzione locale di mediatori della infiammazione quali
il TNF-α e l’ossido nitrico 8, l’INF-γ, e l’IL-2 9 e
l’inibizione dell’adesione leucocitaria all’endotelio 10.
Recentemente diversi studi 11-13 hanno accertato
che l’acido butirrico controlla anche l’accrescimento
patologico delle cellule del colon, regolandone la
loro replicazione, attraverso meccanismi di blocco
della sintesi del DNA e il ripristino dell’apoptosi.
Queste proprietà ne giustificano l’impiego in
numerose patologie infiammatorie del colon, quali
rettocolite ulcerosa (RCU), colite attinica, sindromi
diarroiche, malattia diverticolare.
Vernia ha dimostrato, in uno studio che ha coinvolto 40 pazienti affetti da RCU distale, che il trattamento topico con clisteri di butirrato sodico in aggiunta alla mesalazina, era più efficace di un trattamento
con la sola mesalazine 14. Tuttavia, la scarsa compliance dei pazienti per il nauseante odore del prodotto e l’obbligatorietà della somministrazione per via rettale hanno limitato molto la diffusione di questa combinazione terapeutica. Nel 2000 Vernia et al., in uno
studio pilota in doppio cieco su pazienti affetti da
RCU da lieve a moderata, hanno somministrato a un
gruppo di 12 pazienti mesalazina (2,4 g) e compresse
di butirrato sodico (4 g) rivestite di un polimero solubile Ph dipendente e a 13 pazienti (gruppo di controllo) mesalazina e placebo. Dopo sei settimane di
terapia in ambedue i gruppi si aveva un netto miglioramento della sintomatologia clinica, senza alcun
effetto collaterale. Anche lo score endoscopico e isto-
September 2008
307 mg di butirrato + 250 mg di inulina) per sei mesi.
Ogni otto settimane sono stati eseguiti dei controlli
ambulatoriali; il controllo degli esami di laboratorio
è stato eseguito alla fine del periodo di osservazione,
o prima, in caso di riacutizzazione della malattia.
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logico di gravità migliorava nei due gruppi con una
modesta prevalenza nei pazienti trattati con mesalazina e butirrato 15. Questi non soddisfacenti risultati erano probabilmente da attribuirsi sia al numero limitato di pazienti trattati, sia al rilascio dell’acido butirrico in maniera massiva a livello dell’ileo terminale
senza una uniforme distribuzione del colon.
Recentemente si è resa disponibile una formulazione per os di acido butirrico, o meglio del suo
sale, il butirrato sodico, che mediante una tecnica
innovativa (NMX) raggiunge inalterato l’ileo terminale iniziando una graduale liberazione del principio
attivo nel cieco, distribuendolo poi a tutto il colon fino
al retto. In questa formulazione, inoltre, è stato aggiunto come prebiotico l’inulina, nutrimento alla flora
batterica intestinale, che contribuisce a incrementare
la produzione di acido butirrico. Si rende necessaria
la valutazione dell’efficacia clinica di tale formulazione, che garantirebbe di superare la difficoltà della somministrazione per via topica a mezzo clistere 16.
Il presente studio si propone di valutare l’efficacia
del butirrato in questa innovativa formulazione, in
associazione alla mesalazina nella rettocolite ulcerosa
in attività lieve-moderata.
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Materiali e metodi
Diciannove centri italiani di Gastroenterologia aderenti al Gruppo Italiano di Studio sulle Dismotilità
Intestinali (GISDI) hanno partecipato a uno studio
osservazionale aperto, non controllato, per verificare
l’efficacia di una terapia combinata mesalazina + compresse di acido butirrico e inulina (ZACOL™ NMX,
Bioactival).
Non avendo dati in letteratura su questo specifico
trattamento si è calcolato che analizzando almeno
200 pazienti si sarebbe potuto osservare, in sei mesi,
un possibile effetto terapeutico, avendo come endpoint la recidiva clinica ed endoscopica. Non è stata
prevista sponsorizzazione per i gruppi partecipanti. I
farmaci sono stati ordinati con regolare prescrizione
in pazienti ambulatoriali visti consecutivamente nel
periodo febbraio 2004-febbraio 2006. I criteri di inclusione erano: diagnosi di RCU lieve-moderata, in cura
da almeno sei mesi con mesalazina, senza significativi miglioramenti; età compresa tra i 18-65 anni;
assenza di altro trattamento di tipo continuativo specifico o per altra patologia. Per ogni paziente si è eseguita una valutazione endoscopica, di laboratorio e
clinica, con calcolo di indice di gravità (UCDAI, come
in Appendice I) che attribuisce un punteggio a ogni
singolo sintomo. A ogni paziente è stato chiesto di
tenere un diario quotidiano dei sintomi, dell’assunzione delle compresse e delle evacuazioni, descrivendo la consistenza delle feci e la presenza di sangue.
Ai pazienti idonei, alla terapia con mesalazina standard (800 mg×3) sono state aggiunte tre compresse/die di butirrato/inulina (per ogni compressa
Vol. 54, No. 3
Risultati
La terapia mesalazina + butirrato/inulina è stata
proposta a 240 pazienti, ma solo 216 sono risultati
idonei (94 donne e 122 uomini, età media anni
35±5,3) e tutti hanno accettato di partecipare allo studio. La figura 1 descrive le fasi dello studio e i pazienti che sono giunti alla fine del protocollo terapeutico. Alla visita di controllo del secondo mese, 18
pazienti sono stati esclusi: 14 perché non si sono presentati alla visita e quattro per peggioramento dei
sintomi (due per diarrea e due per dolore addominale). Quindi, solo 196 pazienti hanno completato
lo studio. L’analisi dei diari clinici ha permesso di
accertare che la compliance al trattamento è stata in
media del 92% (con un minimo del 67% e un massimo del 100%). La figura 2 descrive la valutazione sulla base dei sintomi riferiti e sui dati tratti dai diari dei
pazienti alla seconda visita (dopo due mesi di trattamento). La tabella I evidenzia, invece, i risultati principali del trattamento a sei mesi. I giudizi sono stati
espressi per ogni paziente dallo sperimentatore sulla base del valore dell’UCDAI, del giudizio clinico
del medico alla fine dello studio e tengono conto
anche del giudizio del paziente stesso.
La figura 3 rappresenta la riduzione progressiva
nel tempo del valore dell’UCDAI, che scende del 57,6
% dopo due mesi (sono stati esclusi dall’analisi i quattro pazienti drop-out per inefficacia del trattamento), del 75% dopo quattro mesi e dell’82,4% dopo sei
mesi di terapia. Il punteggio UCDAI dei pazienti a
fine trattamento era significativamente inferiore al
punteggio registrato al momento dell’arruolamento
(P=0,001 , test t di Student per dati appaiati).
Discussione e conclusioni
I risultati di questo studio policentrico sembrano
indicare una buona efficacia del trattamento combinato mesalazina + butirrato/inulina nelle forme di
rettocolite alcerosa in attività lieve e moderata.
Lo studio ha naturalmente il limite di non essere
uno studio in doppio cieco verso placebo, tuttavia l’elevato numero di pazienti inclusi e il modesto numero
di recidive che si sono registrate in sei mesi (circa il
20% in meno di quelle attese secondo i dati della
corrente letteratura) indicano che la terapia suppletiva con butirrato/inulina possa essere considerata
nella prevenzione delle recidive.
Tale procedimento terapeutico non sembra essere
efficace nelle forme più severe di malattia, per le
237
ASSISI
Riassunto
Obiettivo. L’acido butirrico ha un ruolo importante
sulle funzioni intestinali. La quantità minima giornaliera di acido butirrico per un buon metabolismo
energetico del colon è di circa 400 mmol/die. L’acido
butirrico viene prodotto dalla fermentazione dei carboidrati che giungono indigeriti nel colon. Alcuni
studi in vivo e in vitro suggeriscono che l’acido butirrico possa essere utile nel trattamento della rettocolite ulcerosa. Infatti, in pazienti affetti da rettocolite
ulcerosa sono state evidenziate basse concentrazioni
di acidi grassi a catena corta, acetil CoA e acido pantotenico. Scopo di questo studio è stato di valutare l’efficacia di un trattamento combinato mesalazina + acido butirrico + inulina pi nella prevenzione delle
recidive in corso di rettocolite ulcerosa.
Metodi. Diciannove centri italiani di Gastroenterologia aderenti al Gruppo Italiano di Studio sulle
Dismotilità Intestinali (GISDI) hanno partecipato a
questo studio aperto policentrico. Lo studio prevedeva la somministrazione di mesalazina (800 mg ×3) +
acido butirrico/inulina in compresse a rilascio del
principio attivo a partire dall’ileo terminale con graduale, uniforme distribuzione in tutto il colon fino al
cieco (ZACOL™ NMX, Bioactival) per sei mesi in pazienti adulti (18-65 anni) affetti da almeno un anno da
rettocolite ulcerosa con intensità da lieve a moderata.
Risultati. La terapia proposta ha ridotto le recidive
di malattia di circa il 30% rispetto alle attese, e ha
inoltre ha dimostrato di avere una spiccata efficacia
anitinfiammatoria, riducendo i sintomi e l’indice di
attività di malattia progressivamente già a partire dal
secondo mese di trattamento.
Conclusioni. Dati indicano un’efficacia del trattamento acido butirrico/mesalazina nella rettocolite
ulcerosa e incoraggiano un approfondimento dei
risultati ottenuti con uno studio a doppio-cieco.
M
C IN
O E
P R
Y V
R A
IG M
H E
T ® DI
C
A
quali è necessario un trattamento più complesso.
Infatti, dei 216 pazienti che hanno iniziato lo studio
quattro hanno sospeso il trattamento subito per inefficacia e sono stati poi trattati con immunosoppressori.
Inoltre, 14 pazienti non si sono presentati al controllo. Successivamente, chiamati al telefono per informazioni, sette hanno dichiarato che la terapia non
era gradita per “eccessivo numero di pillole”, tre perché il medico curante non aveva condiviso il trattamento previsto dallo studio e quattro non hanno dato
informazioni.
L’analisi dei risultati ottenuti consente inoltre un’ulteriore speculazione. La terapia si può definire efficace
sia dal punto di vista preventivo, che da quello terapeutico. In realtà, tale risultato non era atteso, né
prevedibile, a due mesi dall’inizio del trattamento,
ma i dati riferiti dai pazienti sembrano indicare una
spiccata efficacia antinfiammatoria, che potenzia l’effetto della mesalazina. Non si può escludere, tuttavia,
che una parte dell’effetto sia legata anche a una
migliore compliance dei pazienti stessi alla terapia e
al fatto che i pazienti tenessero un diario quotidiano
dei sintomi. La peculiarità dello studio sta nell’utilizzo di una tecnica di somministrazione del farmaco
innovativa: il sistema MNX garantisce una uniforme
distribuzione del butirrato sulla superficie del colon
e solo un minimo rilascio nell’ileo terminale, dove, in
ogni caso, potrebbe esercitare un ruolo terapeutico in
corso di backwash ileitis, cioè di infiammazione dell’ileo per via retrograda in caso di pancolite. La formulazione usata inoltre, risolve il difficile problema
dell’odore di burro rancido del butirrato che ne rendeva la somministrazione per os o per clisteri particolarmente sgradita. Questo spiega perché la compliance dei pazienti al trattamento, nel corso dei mesi,
è stata molto alta (92%).
Questo studio pilota dovrebbe motivare un’ulteriore sperimentazione policentrica randomizzata, che
potrebbe definire meglio sia l’efficacia della terapia
combinata con mesalazina, acido butirrico e inulina,
sia il target di pazienti che potrebbero giovare di tale
combinazione terapeutica.
238
Parole chiave: Acidi grassi a catena corta - Acido
butirrico - Rettocolite ulcerosa - Probiotico.
September 2008

MINERVA MEDICA COPYRIGHT

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