Novità nel trattamento del diabete di tipo 1

Ottobre-Dicembre 2012 • Vol. 42 • N. 168 • pp. 231-235
diabetologia
Novità nel trattamento del diabete di tipo 1:
dal microinfusore al pancreas artificiale
Stefano Tumini, Silvia Carinci
Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Chieti
Riassunto
L’introduzione della Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) e del Continuous Glucose Monitoring (CGM) ha comportato un miglioramento nella
cura del diabete. Tuttavia l’impegno richiesto ai pazienti e/o alle famiglie rimane considerevole (controlli glicemici capillari, calcolo dei carboidrati, gestione
dell’attività fisica e calcolo della dose d’insulina). Il rischio di ipoglicemia rimane inoltre un fattore limitante nel raggiungimento di un controllo glicemico
ottimale e si associa a compromissione della qualità della vita. Le nuove tecnologie hanno riaperto le ricerche di un sistema ad ansa chiusa (Closed-Loop):
il pancreas artificiale. Teoricamente l’utilizzo di un sistema CGM Real-Time (RT-CGM) associato ad un microinfusore, gestiti da un algoritmo computerizzato,
è oggi fattibile. Per un uso clinico diffuso saranno necessari molti studi per superare le attuali limitazioni legate alla latenza con la quale viene rilevata la
glicemia nel comparto interstiziale rispetto al sangue circolante e auspicabilmente saranno utili insuline con farmacocinetica ancora più favorevole rispetto
agli attuali analoghi rapidi.
Summary
Since their introduction in clinical practice, CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) and CGM (Continuous Glucose Monitoring) have contributed
to a significant improvement in daily care of diabetes. However, they require an intensive involvement of patients and families (self-monitoring of blood
glucose, carbohydrates counting, management of physical activity and decisions about insulin dose). The risk of hypoglycaemia remains a limiting factor
in the achievement of an optimal glycaemic control and it leads to a decreased quality of life. New technologies have stimulated research towards the
development of a closed-loop system: the artificial pancreas. In theory, the use of a real-time CGM system (RT-CGM), associated to a pump, managed by
a computerized algorithm, is feasible. For a larger clinical daily use, further studies are needed to overcome the actual technical limitations, consisting in
delayed detection (by glucose sensor) of glucose value in the interstitial fluid, despite of rapid changes of glucose concentration in blood. Moreover new
insulin molecules having a better farmacokinetic profile will be useful in clinical practice.
Obiettivo
L’obiettivo di questo articolo è di evidenziare le enormi ricadute che
l’introduzione delle nuove tecnologie avrà nel prossimo futuro sulla
cura del diabete in età pediatrica.
Metodologia della ricerca bibliografica
La ricerca degli articoli rilevanti è stata effettuata sulla banca bibliografica Medline utilizzando il motore di ricerca PubMed. Sono state
utilizzate le seguenti parole chiave: CSII, CGM, RT-CGM, Closed-loop.
Sono stati considerati gli articoli comparsi negli ultimi 5 anni. È stato
dato particolare rilievo alle linee guida delle società scientifiche (SIEDP, AACE, ESPE-LWPES-ISPAD) e alle revisioni sistematiche (Health
Technology Assessment, Cochrane database of systematic reviews).
Sono stati citati alcuni articoli storici.
cializzazione del primo analogo rapido nel 1996, il potenziale terapeutico della microinfusione è stato rivalutato suscitando nuovo
interesse anche in età pediatrica (Pickup et al., 2002) (Fig. 1). Gli
analoghi rapidi hanno ridotto le dimensioni del deposito di insulina
nel sito di infusione rendendo più prevedibile l’assorbimento della
stessa anche in età pediatrica.
La terapia con CSII ha presentato negli ultimi dieci anni una progressiva diffusione in età pediatrica, dimostrandosi sicura ed efficace
anche per il notevole miglioramento delle caratteristiche tecniche
dei microinfusori (Tab. I).
Nel contempo sono state diffuse linee guida nazionali ed internazionali che hanno contribuito a definire le modalità di utilizzo anche
considerando il rapporto costo/efficacia (Pinelli et al., 2008; Cummins et al., 2010; Grunberger et al., 2010).
Microinfusione
Cenni storici
Gli obiettivi della terapia del diabete prevedono il mantenimento dei
livelli glicemici in un range prossimo ai livelli fisiologici (DCCT, 1993)
evitando le iperglicemie e particolarmente nei bambini in età prescolare le ipoglicemie protratte, che condizionano in maniera negativa lo sviluppo cognitivo.
Dopo l’introduzione nella pratica clinica della Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) negli anni Ottanta e con la commer-
Figura 1.
Principali tappe nello sviluppo tecnologico della CSII e del CGM.
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S. Tumini, S. Carinci
Tabella I.
Caratteristiche tecniche generali dei microinfusori attualmente in commercio.
Caratteristica
Descrizione
Incremento basale
Incremento dell’erogazione basale a partire da 0,025 U/ora
Basale temporanea
Possibilità di modulare l’erogazione basale in maniera temporanea per intervalli prestabili (minimo 15-30’)
rispetto alla basale attuale
Incremento dei boli
Da un minimo di 0,05 U
Fattore di correzione per i carboidrati
Può essere inserito manualmente o attraverso i software di gestione
Durata di erogazione del bolo
Da 1 a 40”
Peso a vuoto
80-115 gr
Insulina residua
Tiene conto dell’insulina precedentemente erogata per il calcolo dei boli
Profili basali
È possibile preprogrammare profili basali diversi da utilizzare in giorni specifici
Tipi di bolo
Standard, esteso, doppio (esteso + standard), correttivo, onda quadra, ecc.
Sofware di gestione
Generalmente in versione per il paziente e per il medico, con la possibilità di visualizzare i dati in remoto
Selezione dei pazienti
La selezione dei pazienti pediatrici deve tener conto di caratteristiche individuali e familiari. Ai pazienti e alle famiglie è richiesto un
grado elevato di motivazione e una spiccata capacità di autogestione. Infatti in molti casi sono necessarie anche 6-8 glicemie al giorno
(Tab. II). Nel contempo le aspettative dei bambini e delle famiglie
Tabella II.
Indicazioni all’uso e caratteristiche dei centri e pazienti/famiglie che
utilizzano la CSII.
Indicazioni per l’uso della CSII nelle varie età
Età prescolare e scolare
Ipoglicemia ricorrente
Marcata variabilità glicemica
Basse dosi di insulina con difficoltà di
frazionamento
Agofobia
Età neonatale
Adolescenza
Ipoglicemia ricorrente
Fenomeno alba
Insulino resistenza
Miglioramento della qualità della vita
devono essere realistiche in quanto spesso la CSII viene considerata
come di per sé in grado di ottimizzare il controllo glicemico.
Negli ultimi anni si è diffuso l’uso della CSII nei pazienti in età prescolare, visti gli evidenti vantaggi in termini di prevenzione delle ipoglicemie e miglioramento della qualità della vita (Phillip et al., 2007)
(Misso et al., 2010). In epoca neonatale la CSII si è affermata come
terapia di elezione (Phillip et al., 2007) (Fig. 2).
La diffusione della CSII ha permesso di definire dei pattern di fabbisogno basale caratteristici delle varie fasce di età con indubbio
vantaggio nell’approccio clinico pratico nell’avvio della CSII (Maahs
et al., 2010).
I fattori predittivi del successo terapeutico della CSII (riduzione
dell’HbA1c e delle ipoglicemie, miglioramento della qualità della
vita) sono rappresentati da (Shalitin et al., 2010):
• alti livelli di HbA1c all’inizio della terapia (in questi pazienti si
osserva una significativa e persistente riduzione dell’HbA1c);
• età prescolare;
• elevata frequenza dell’autocontrollo glicemico (SMBG);
• bassi livelli di HbA1c all’inizio della terapia (in funzione del grado
dell’elevata motivazione questa tipologia di pazienti).
In termini assoluti il miglioramento dei livelli di HbA1c è modesto
(0,3-0,9%) ma bisogna tener conto degli obiettivi terapeutici specifici ed individuali prefissati, in particolare della riduzione marcata
degli episodi di ipoglicemia grave (Misso et al., 2010) (Pańkowska
et al., 2009).
Scarso controllo metabolico
Caratteristiche e prerequisiti dei centri che utilizzano la CSII
Team pediatrico specializzato anche in
grado di gestire l’istruzione
Reperibilità 24/24 ore
Interazione con personale scolastico
Caratteristiche e prerequisiti dei pazienti e delle famiglie
Consenso e assenso all’utilizzo
Elevato livello di motivazione
Elevato livello di istruzione
all’autogestione
Propensione all’esecuzione di 5-8
glicemie al giorno
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Figura 2.
A: Sensore per glicemia Medtronic
ENLITETM (Medtronic Minimed, Northridge, USA);
B: Microcannula per infusione sottocutanea d’insulina ComfortTM Short (Unomedical, Lejre, Denmark);
C: Ago per iniezione sottocutanea di
insulina 0,23 mm, 32 G.
Novità nel trattamento del diabete di tipo 1: dal microinfusore al pancreas artificiale
Monitoraggio continuo della glicemia
Vantaggi dell’RT-CGM
Il monitoraggio glicemico continuo utilizza un sensore sottocutaneo
che rileva i livelli di glucosio nei liquidi interstiziali e fornisce una stima della glicemia plasmatica. La differente concentrazione nei due
distretti (plasma e liquidi interstiziali) e la latenza con la quale i livelli
di glucosio nei liquidi interstiziali si allineano a quelli plasmatici, rendono indispensabile una calibrazione attraverso l’esecuzione di glicemie capillari con reflettometri convenzionali (Mazze et al., 2009).
Lo studio STAR 3 ha dimostrato l’efficacia con l’uso assiduo del monitoraggio RT-CGM associato a CSII nel migliorare i livelli di HbA1c
rispetto alla terapia multiiniettiva (Bergenstal et al., 2010) (Szypowska et al., 2012).
I vantaggi dell’RT-CGM sono stati evidenziati anche in studi su casistiche di pazienti in buon controllo metabolico in cui si riducono soprattutto le escursioni glicemiche (Beck et al., 2009). Ulteriori studi
con RT-CGM hanno evidenziato come il problema delle ipoglicemie
notturne rappresenti ancora un ostacolo al raggiungimento di glicemie vicine alla norma (Roup et al., 2010). I sistemi attualmente in
commercio sono il Paradigm Veo (Medtronic, Northridge, CA, USA),
l’Animas Vibe (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ, USA) e il
DexCom SevenPLUS CGM system che può essere utilizzato anche
nei pazienti in terapia multiiniettiva (Carg et al., 2011).
Aspetti tecnici
Allo steady state la glicemia nei fluidi interstiziali è sovrapponibile a
quella plasmatica ma in corso di rapido aumento o diminuzione della
stessa la differenza tra i due distretti è direttamente proporzionale
alla velocità di variazione dei livelli glicemici plasmatici (Cengiz et
al., 2009). Le decisioni cliniche richiedono la conferma dei livelli di
glucosio tramite esecuzione della glicemia capillare. I livelli di glucosio interstiziale presentano una latenza di 15-25 minuti rispetto alla
glicemia plasmatica. L’errore percentuale medio degli attuali sistemi Continuous Glucose Monitoring (CGM) si aggira intorno al 15%
(Cengiz et al., 2009). Il monitoraggio continuo rileva l’andamento
delle glicemie in maniera non evidenziabile con le metodologie tradizionali (Fig. 3).
Monitoraggio glicemico “real-time”
Dopo l’introduzione dei primi modelli, come ad esempio il MiniMed
Continuous Glucose Monitoring System (CGMS©) (Northridge, CA)
che misuravano i livelli di glucosio ogni 5 minuti per tre giorni e che
fornivano l’analisi a posteriori ad uso prevalente dei centri di diabetologia, sono comparsi sul mercato i modelli Real-Time-CGM (RTCGM), che presentano caratteristiche tecniche evolute (peso 7-10
gr, trasmissione dei dati tramite tecnologia wireless (generalmente
onde radio)) e utilizzo di metodiche elettrochimiche basate sulla glucosio-ossidasi. I sistemi attualmente in commercio (Paradigm Veo
(Medtronic, Northridge, CA, USA), l’Animas Vibe (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ, USA) e il DexCom SevenPLUS CGM system)
consentono una rilevazione continua della glicemia per intervalli di
tempo di 7-10 giorni. I dati vengono visualizzati direttamente su un
apposito display o sul display del microinfusore e consentono al
paziente di adeguare l’infusione di insulina anche sulla base della
velocità con la quale la glicemia aumenta o si riduce che viene segnalata con apposite frecce di tendenza. I sistemi attualmente in uso
permettono di impostare limiti di sicurezza e quindi di segnalare gli
episodi di ipo o iperglicemia con appositi allarmi.
Figura 3.
Monitoraggio glicemico continuo (7 giorni) in un paziente con ipoinsulinizzazione prevalentemente notturna ed ampia variabilita glicemica
(Ipro TM, Medtronic Minimed, Northridge, CA, USA).
Rilevazione non invasiva delle ipoglicemie
Recentemente è stato proposto un interessante prototipo non invasivo per la rilevazione degli episodi di ipoglicemia notturna, basato sulla rilevazione di parametri vitali quali: frequenza cardiaca,
sudorazione, temperatura cutanea e tremori attraverso l’utilizzo di
normali sensori transcutanei (privi quindi di aghi sottocutanei) ed
un algoritmo in grado di prevedere le ipoglicemie (Schechter et al.,
2012).
Verso la chiusura dell’ansa: CGM + CSII
I progressi realizzati nel campo della microinfusione e del monitoraggio glicemico hanno portato all’implementazione di funzioni
evolute combinando i due sistemi (Tab. III). Il primo risultato è stato quello della commercializzazione di un sistema (Paradigm Veo –
Medtronic, Inc., Northridge, CA) in grado di sospendere l’erogazione
di insulina in caso di ipoglicemia (O’Grady et al., 2012). Tali sistemi si
sono dimostrati efficaci nel ridurre il numero di episodi ipoglicemici
notturni (Choudhary et al., 2011).
Un’ulteriore evoluzione verso la realizzazione di un pancreas artificiale che utilizzi sistemi commerciali è rappresentato dall’integrazione di CSII e CGM attraverso un algoritmo residente su smartphone e attivo solo durante la notte (Medtronc Portable Glucose Control
System – PGCS) (O’Grady et al., 2012). Tale finestra di applicazione
temporale è favorevole in quanto le escursioni glicemiche sono minori, permettendo di superare i limiti di latenza con i quali i sistemi
CGM stimano la glicemia plasmatica e il ritardo con il quale gli attuali analoghi rapidi vengono assorbiti. Inoltre, per gli stessi motivi
gli algoritmi utilizzati sono relativamente più semplici.
Per le stesse ragioni si ritiene che nel prossimo futuro i sistemi semiautomatici, cioè con annuncio manuale del pasto potranno evolversi
più rapidamente rispetto ai sistemi 24h closed-loop in quanto permettono di anticipare la dose preprandiale manualmente, evitando
l’eccessiva latenza nel rilevare le escursioni glicemiche dei sistemi
completamente automatici.
Al momento le esperienze con sistemi bi-ormonali (insulina e glucagone) sono state realizzate solo in casistiche limitate di pazienti
adulti (El Khatib et al., 2009) (Jacobs et al., 2011). Allo stesso modo
gli studi con sistemi closed-loop ed infusione intraperitoneale attraverso pompe impiantabili in addome sono utilizzati solo da alcuni
gruppi di ricerca anche per il rischio di occlusioni e sovrainfezioni
associati a quest’ultimo tipo di approccio.
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S. Tumini, S. Carinci
Tabella III.
Esperienze con sistemi Closed-loop nei bambini e negli adulti.
Esperienze in età pediatrica
Sistema
Metodologia
Riferimento
Sospensione per ipoglicemia
Sospensione notturna dell’erogazione d’insulina
in caso di ipoglicemia
Danne et al., 2011; Buckingham et al.,
2009; Buckingham et al., 2010
Closed-loop notturno
Il sistema controlla in autonomia la glicemia
durante le ore notturne
Hovorka et al., 2010
Closed-loop con segnalazione preprandiale manuale
Il paziente informa il sistema dell’intenzione di
cominciare il pasto
Elleri et al., 2011
Closed-loop
Il sistema gestisce in completa autonomia le
glicemie
Weinzimer et al., 2008
Closed-loop bi-ormonale
Il sistema controlla in autonomia la glicemia
attraverso l’infusione d’insulina o, in caso di
ipoglicemia, di glucagone
El Khatib et al., 2009; Jacobs et al., 2011
Closed-loop con infusione intraperitoneale
L’erogazione d’insulina avviene attraverso una
pompa impiantabile intraperitoneale
Renard et al., 2010
Esperienze in età adulta
Prospettive future
Figura 4.
Utilizzo del microinfusore in un caso di diabete neonatale.
Gli sviluppi attesi per i sistemi CGM riguardano i miglioramenti
dell’accuratezza, precisione e affidabilità complessiva. Sono in atto
studi sulla fattibilità della rilevazione CGM in prossimità della sede di
infusione dell’insulina (Rodriguez et al., 2011). Tali studi potrebbero
essere il preludio all’introduzione di un’unica via di infusione/stima
glicemica interstiziale e viste le dimensioni raggiunte da microcannule e sensori tale possibilità non appare remota (Fig. 4). Mentre per
la via d’infusione sottocutanea sono importanti gli studi su nuove
insuline ad azione ultra rapida e con inizio di azione molto anticipato rispetto agli attuali analoghi rapidi (Pohl et al., 2012) (Steiner
et al., 2008). Queste insuline permetterebbero di superare i limiti
imposti dalle caratteristiche farmacocinetiche degli attuali analoghi
rapidi troppo “lenti” per mimare la secrezione insulinica fisiologica
prandiale, riducendo nel contempo le dimensioni del deposito sottocutaneo e conseguentemente il rischio di ipoglicemia legato alla
variabilità di assorbimento.
Box di orientamento
Che cosa si sapeva prima
La microinfusione era considerata terapia di nicchia ed associata a quadri più gravi di malattia.
Cosa sappiamo adesso
Le nuove tecnologie stanno rivoluzionando la cura del diabete del bambino.
La microinfusione è entrata a pieno titolo tra le opzioni terapeutiche per la cura del diabete in età pediatrica.
I sistemi RT-CGM permettono di prevenire le ipoglicemie che condizionano la possibilità di ottenere valori glicemici vicini alla norma.
Gli ostacoli allo sviluppo di sistemi closed-loop sono legati alla farmacocinetica degli attuali analoghi rapidi e ai limiti tecnici dei sistemi RT-CGM.
Quali ricadute sulla pratica clinica
I servizi dedicati alla cura del diabete nel bambino devono assicurare un percorso educativo che consenta di fornire ai pazienti e alle famiglie le migliori
opzioni terapeutiche comprese la CSII e il CGM.
Le figure professionali anche territoriali coinvolte nella cura del diabete dovranno diventare più confidenti con le nuove tecnologie e conoscerle ciascuna
per il proprio ambito di intervento.
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Novità nel trattamento del diabete di tipo 1: dal microinfusore al pancreas artificiale
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Corrispondenza
Stefano Tumini, Clinica Pediatrica, Ospedale policlinico, Via dei Vestini 5, 66100 Chieti. Tel.: + 39 0871 358014/338 7621977. Fax +39 0871 574831.
E-mail: [email protected]
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