Proposta di Protocolli Essenziali a Valenza Nazionale per

Corso Nazionale AIMN
3-6 giugno 2005
Le Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci in Medicina Nucleare
--------------------------------Adeguamenti procedurali e strutturali alla nuova normativa
Proposta di Protocolli Essenziali a Valenza Nazionale
per i Controlli di Qualità dei Radiofarmaci in kit
(quali indispensabili, quando e perché?)
Licia Uccelli (Ferrara), Mattia Asti (Reggio Emilia)
Laboratorio di
Produzione dei
Radiofarmaci
paziente
Sistema di Assicurazione della Qualità:
garantisce
la corretta esecuzione dell’indagine diagnostica
e il massimo vantaggio per il paziente.
99mTcTc-MIBI
Direttiva 97/43/EURATOM
Quality assurance: all those planned and
systematic actions necessary to provide adequate
confidence that a structure, system, component
or procedure will perform satisfactory complying
with agreed standars.
Quality control: is a part of quality assurance.
The set of operations (programming,
coordinating, implementing) intended to maintain
or to improve quality. It covers monitoring,
evaluation and maintenance at reqired levels of all
characteristics of performance of equipment
that can be defined, measured, and controlled.
Elevati standards qualitativi:
• protezione del paziente da ogni
tipo di esposizione indebita al
rischio radiologico
• massima efficacia diagnostica
Radiofarmaci
Radiofarmaci registrati, pronti per l’uso
201TlCl
2
67GaGa-citrato
etc.
Radiofarmaci preparati industrialmente e forniti in soluzione iniettabile, sterile, isotonica e apirogena
Responsabilità dell’Utilizzatore
9 Verifica della conformità del preparato radiofarmaceutico a quanto
dichiarato dal Produttore;
9 Utilizzazione di strumenti e modalità di dispensazione atte a garantire il
mantenimento della sterilità e dell’apirogenicità del radiofarmaco.
Radiofarmaci ottenuti per mezzo di kit registrati, per l’uso diretto in vivo
Na[99mTcO4],
Kit “freddo”
Liofilizzato
Radiofarmaco
111InCl
3
Al momento ogni struttura decide, il programma dei controlli in base alla propria
organizzazione, al tipo di prodotto, al tipo di strumentazione necessaria,
eseguendoli in modo:
9statistico : su un certo numero di campioni provenienti da uno stesso
lotto
9saltuario : su un campione qualsiasi ad un intervallo regolare di tempo
9su richiesta : per motivi particolari, come una biodistribuzione anomala
9di routine : su ogni prodotto somministrato
“NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI
IN MEDICINA NUCLEARE”
In esse si tiene conto, per tutti i Radiofarmaci ottenuti a mezzo kit,
che :
9 tutti i produttori eseguono controlli di qualità approfonditi ed
attendibili su ogni lotto di produzione
9 il rispetto delle istruzioni relative alla preparazione ed al controllo di
qualità dei radiofarmaci fornite dal produttore del kit,e descritte
nell’apposita scheda tecnica allegata, unitamente all’applicazione delle
norme di buona preparazione, sono sufficienti a garantire che la qualità
della preparazione del prodotto radiomarcato finale venga mantenuta
come indicato dal produttore.
1. Predisposizione di un adeguato sistema di documentazione, che deve comprendere, tra le
altre, la redazione di POS (Procedure Operative Standard) relative alle modalità di esecuzione
dei controlli di qualità, redatte dal Responsabile, sulla base della scheda tecnica allegata al kit.
2. Esecuzione dei controlli di qualità sul prodotto finale del lotto (1 preparazione per lotto),
facendo riferimento alle modalità ed ai limiti di accettazione riportati nell’apposite procedure.
I risultati di tali controlli devono essere raccolti in certificati di analisi, datati e firmati dal
Responsabile, ciò ai fini del rilascio di ciascun lotto per l’utilizzo clinico.
3. Impiego di operatori, che abbiano ricevuto un’ adeguata formazione.
4. Esecuzione dei controlli di qualità in un luogo diverso da quello in cui viene effettuata la
preparazione. Pertanto, deve essere predisposto un apposito spazio all’interno del Laboratorio
di Preparazione dei Radiofarmaci dove alloggiare gli strumenti e i materiali necessari alle
operazioni di controllo.
5. Predisposizione di procedure per la gestione dei preparati risultati non conformi
„
„
Tests fisico-chimici:
¾ Esame visivo
¾ Controllo del pH*
¾ Controllo della dimensione/numero delle particelle di una
sospensione*
¾ Controllo dell’osmolarità*
¾ Controllo della Purezza Chimica*
¾ Controllo della Purezza Radionuclidica
¾ Controllo della Purezza Radiochimica
Tests biologici:
„ Controllo della sterilità*
„ Controllo della pirogenicità*
* Garantiti dal produttore
Controllo della Purezza Chimica:
l’allumina può conferire tossicità
tossicità alla soluzione da somministrare e interferire nella produzione del radiofarmaco
Controllo della Purezza Radionuclidica:
Le impurezze radionuclidiche presenti in un radiofarmaco determinano un aumento della dose di radiazioni senza contribuire
contribuire
all’
all’informazione diagnostica e possono in qualche caso interferire con
con la marcatura.
Controlli da eseguire sul prodotto finale del kit
¾
¾
Esame visivo
Controllo della Purezza Radiochimica
Ogni variazione rispetto alle specifiche indicate dal produttore deve essere segnalata
ed il Radiofarmaco non va somministrato.
Anche se non previsto dal foglietto illustrativo l’esame visivo , è un
controllo che è consigliabile eseguire su ogni kit in due diversi
momenti:
„
„
prima di procedere alla marcatura, dove un controllo esteriore del
flacone consente di verificare sia la corrispondenza del prodotto a
quello richiesto che l’integrità della confezione (fondamentale per il
buon esito della marcatura).
prima della somministrazione, dove un controllo visivo del contenuto
del flacone permette di verificare parametri quali limpidezza,
colore, presenza di materiale solido estraneo o disomogeneità
grossolana delle dimensioni delle particelle in sospensione nelle
formulazioni colloidali.
Definizione: rapporto percentuale tra la radioattività del radionuclide considerato
nella forma chimica dichiarata (Radiofarmaco) e la radioattività totale del
medesimo radionuclide nella preparazione radiofarmaceutica.
Es: Radiofarmaci del Tc-99m
In una preparazione radiofarmaceutica possono essere presenti le seguenti specie:
99m
Tc(L)n : che è il composto desiderato (radiofarmaco), ottenuto dalla coordinazione di un
opportuno legante (L) al “core” metallico di 99mTc ridotto;
Na99mTcO4 : prodotto di partenza non ridotto dallo Sn2+;
99m
TcO2 : 99mTc-ridotto/idrolizzato, che non è in grado di reagire con il legante
Il parametro valutato in questo test è fondamentale per il buon esito della
procedura diagnostica, la presenza di un’elevata quantità di impurezze, può
infatti determinare una biodistribuzione anomala con conseguente compromissione
del risultato diagnostico e grave danno per il paziente.
Il valore della purezza radiochimica può essere
ottenuto attraverso due fasi:
„
„
Separazione dei vari componenti presenti
nella preparazione radiofarmaceutica
Rilevamento, identificazione e
quantificazione dei componenti separati
Separazione dei vari componenti
della miscela
Piccola aliquota
Di Radiofarmaco
„
„
I controlli sono eseguiti di norma su piccoli volumi , che vengono prelevati in modo
asettico utilizzando siringhe sterili monouso
La metodologia analitica è la cromatografia ascendente (direzione del flusso verso
l’alto): rapida, poco costosa e facilmente realizzabile in qualunque Medicina Nucleare
Principi di Cromatografia:
Migrazione differenziale dovuta alla combinazione di due sistemi di forze:
ritenzione su una fase stazionaria (carta, ITLC-SG, TLC)
trascinamento di una fase mobile (solventi puri o miscele di solventi)
Fase stazionaria
Fase mobile
Rilevamento ed identificazione dei
componenti separati
L’identificazione dei composti separati
avviene mediante valutazione del Relative
front (Rf)
Rf (0<Rf<1)
Rf =
Fc (distanza dall’origine al centro della macchia, cm)
Lastrina
(dopo la separazione)
Gamma –cromatografo*
Fs
Fc
*alternative:
1. gamma-camera;
2. gamma-contatori.
Radioattività cpm
Fs (distanza dall’origine al fronte del solvente, cm)
origine
Fronte del
solvente R (radiofarmaco)
I (impurezza)
Distanza dall’origine (cm)
R (%)
Rf=1: corrisponde ad una posizione del prodotto marcato solidale con il fronte del solvente;
Rf=0: corrisponde con una posizione del prodotto solidale con il punto di deposito
R (cpm o Ci)
=
R+I (cpm o Ci)
x100
GESTIONE CAMERA CALDA
- LE POS ESSENZIALI Ricevimento/accettazione Generatori
Ricevimento/accettazione kit
Preparazione radiofarmaci
Preparazione dosi iniettabili
Controlli di qualità
Gestione del magazzino
Smaltimento radioattivi
Formazione del personale
POS di Controllo Qualità :
contengono le istruzioni che
definiscono lo svolgimento di tutte le
fasi tecniche
Titolo
Scopo
Campo di applicazione
Definizioni
Istruzioni operative
Registrazione e Archiviazione
Eventuali allegati (ivi inclusi i moduli)
ARCISPEDALE S. ANNA - AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA DI FERRARA
Servizio Sanitario Nazionale
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
STRUTTURA COMPLESSA DI MEDICINA NUCLEARE
Direttore: Dr. Luciano M.Feggi
Radiofarmaco : 99mTc-MDP
Nome commerciale: Medronate II
Ditta: Amersham
[99mTcO4]Na
MARCATURA (da effettuare dentro la cella schermata)
1.
Medronate
2.
3.
4.
5.
5.
Porre il kit (fiala) contenente il liofilizzato (dopo aver rimosso il
dischetto di plastica o di metallo) in un contenitore schermato ed
etichettato
Con una siringa aggiungere il pertecnetato (99m[TcO4]Na):
att. max 500 mCi*; volume finale 2-8 ml
(* diluire il pertecnetato con fisiologica prima di aggiungerlo al kit)
Prima di togliere la siringa normalizzare la pressione nel kit aspirando un
ugual volume di aria
Agitare 10 secondi fino a completa dissoluzione del liofilizzato
Attendere 15 min a temperatura ambiente
Utilizzare entro 8 ore.
ISTRUZIONE OPERATIVA PER IL CONTROLLO DI QUALITA’
(vedi istruzione dettagliata)
Sono da eseguire entrambe
1.Fase mobile : 1 M acetato di sodio
Fase stazionaria: ITLC-SG
(Rf=0.8-1 per 99mTcO4, 99mTc-MDP), (Rf=0 per 99mTcO2)
2. Fase mobile: butan-2-one (MEK)
Fase stazionaria: ITLC-SG
(Rf=1 per 99mTcO4), (Rf=0 per 99mTc-MDP, 99mTcO2)
CQ
PAZIENTE
(v. attività da
somministrare)
ARCISPEDALE S. ANNA - AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA DI FERRARA
Servizio Sanitario Nazionale
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
STRUTTURA COMPLESSA DI MEDICINA NUCLEARE
Direttore: Dr. Luciano M.Feggi
Radiofarmaco : 99mTc-MDP
Nome commerciale: Medronate II
Ditta: Amersham
Materiali: sono da eseguire entrambe
Siringa da insulina
ago fisso
1.Fase mobile : 1.0M acetato di sodio
Fase stazionaria: ITLC-SG
2. Fase mobile: MEK
Fase stazionaria: ITLC-SG
Camera cromatografica: tubo falcon da 50 ml con coperchio
Metodo
•
•
Medronate
•
•
Saturare le camere cromatografiche con la fase mobile, almeno 30 min
prima dell’esecuzione dello sviluppo.
Deporre una piccola goccia della soluzione contenente il radiofarmaco al
centro della linea di deposito delle due lastrine
Inserire immediatamente le lastrine nelle falcon, facendo attenzione che
il livello della fase mobile sia inferiore alla linea di deposito.
Attendere il completamento dello sviluppo cromatografico ed estrarre la
fase stazionaria
Lasciare asciugare all’aria
Utilizzando il gamma-cromatografo (vedi istruzioni operative)
determinare il valore della PRC (vedi scheda CQ II)
Archiviare i dati relativi alla procedura effettuata nell’apposito
raccoglitore
1 cm
•
•
7 cm
•
2 cm
Valori Rf di riferimento:
1. (Rf=0.8-1 per 99mTcO4, 99mTc-MDP), (Rf=0 per
2. (Rf=0.8-1 per 99mTcO4), (Rf=0 per 99mTc-MDP,
Purezza Radiochimica richiesta > 95%
99mTcO
2)
99mTcO )
2
ARCISPEDALE S. ANNA - AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA DI FERRARA
Servizio Sanitario Nazionale
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
STRUTTURA COMPLESSA DI MEDICINA NUCLEARE
Direttore: Dr. Luciano M.Feggi
Radiofarmaco : 99mTc-MDP
Nome commerciale: Medronate II
Ditta: Amersham
Determinazione – Purezza Radiochimica (PRC)
1.Fase mobile : 1.0 M acetato di sodio
Fase stazionaria: ITLC-SG
(Rf=1 per 99mTcO4, 99mTc-MDP), (Rf=0 per
Siringa da insulina
ago fisso
99mTcO
4,
99mTc-MDP
99mTcO
99mTcO )
2
A%= 99mTcO2
B%=% (99mTcO4) + %(99mTc-MDP)
2
Medronate
2. Fase mobile: MEK
Fase stazionaria: ITLC-SG
1 cm
99mTcO
2
99mTc-MDP
C% = 99mTc- MDP + 99mTcO2
99mTcO
4
D% = 99mTcO4
7 cm
2 cm
PRC%(99mTc-MDP) = B% - D%
Non conformità rilevate mediante il Controllo visivo : difetti di confezionamento,
presenza di corpi estranei, non conformità in colore o limpidezza.
Cosa fare?:
¾Il radiofarmaco non va somministrato, e vanno stabiliti gli opportuni contatti interni per
segnalare l’accaduto
¾Conservare, il prodotto in condizioni ordinarie;
¾Verificare se il difetto riscontrato caratterizza altri preparati appartenenti allo stesso
lotto, ed in caso affermativo accantonare le eventuali altre confezioni
¾Compilare il modello predisposto dal Ministero (Modello A, reperibile in Farmacia
Ospedaliera) in tutte le sue parti;
¾Contattare la propria Farmacia Ospedaliera concordando con essa il da farsi prima di
procedere agli adempimenti di legge;
¾Compilare il “Report of Radiopharmaceutical Defect” (disponibile sul sito AIMN) da
spedire via fax alla Segreteria dell’AIMN, la quale provvederà successivamente ad inviarla
all’EANM.
Disposizioni da applicare in caso di rinvenimento di medicinali con difetti o contenenti corpi estranei (D.M.: 27/02/2001, GU n. 55 del 27/03/2001)
27/03/2001)
Non conformità rilevate mediante il Controllo della Purezza Radiochimica:
PRC % < a quanto indicato dal produttore
Cosa fare?
¾Ricontrollare il parametro accertandosi di eseguire correttamente l’istruzione operativa:
9 In caso la non conformità non sia confermata: procedere alla somministrazione
9Accertato il ripetersi della non conformità: il radiofarmaco non va somministrato;
stabilire gli opportuni contatti interni per segnalare l’accaduto; eseguire il controllo
della purezza radiochimica su un altro kit appartenete allo stesso lotto. In caso anche
per esso si rilevi una non conformità va sospeso l’utilizzo del lotto.
Per la segnalazione agli organi competenti si procede come nel caso precedente.
Disposizioni da applicare in caso di rinvenimento di medicinali con difetti o contenenti corpi estranei (D.M.: 27/02/2001, GU n. 55 del 27/03/2001)
27/03/2001)
•I requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia dei Radiofarmaci utilizzati nelle
metodiche diagnostiche medico-nucleari convenzionali devono essere
adeguatamente garantiti al fine di ottenere il massimo vantaggio per il
paziente.
•Le Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci in Medicina Nucleare, a
tale scopo, regolamentano anche i controlli di qualità. Tali controlli, non solo
non influenzano in modo sensibile la normale attività dei Reparti di Medicina
Nucleare, ma contribuiscono in modo determinante al processo generale di
assicurazione della qualità.