02 Francesco Oliva, Università di Torino Sede di Orbassano

Alcolismo: dalla neurobiologia al trattamento
Villa di Salute, 22 maggio 2015
Francesco Oliva
[email protected]
DEFINIZIONI: ASTINENZA
Adattamento incondizionato che è stato indotto
nell’organismo dagli effetti della presenza
prolungata della sostanza
ASTINENZA
Sbilanciamento dell’adattamento
incondizionato dovuto
all’allontamento della sostanza dal
cervello (the drug has left the
brain)
CRAVING
Sbilanciamento dell’adattamento
condizionato conseguente alla
mancata somministrazione della
sostanza (the drug has not been
administered)
DEFINIZIONI: CRAVING
Forte e persistente desiderio di assumere la
sostanza dovuto a un adattamento condizionato
TONICO
POSITIVO
Sensazione anticipatoria simile a
quella del rinforzo positivo dovuto
alla sostanza (incontrata per
stimoli sostanza dipendenti)
FASICO
NEGATIVO
Adattamento anticipatorio alla
sostanza in assenza della stessa
(sensazioni negativi o maggiore
tolleranza alla successiva
assunzione della sostanza)
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL
FARMACOLOGIA DELL’ALCOOL
↓ NMDA Rec
(Upregolation)
↑ DOPAMINA
Via mesolimbica
↑ GABAA Rec
↑ ANANDAMIDE
↑ CB1 Rec
(Downregolation)
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: GABAA
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: OPPIOIDI
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL:
OPPIOIDI e Reward Pathway
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: GLUTAMMATO
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: OPPIOID
DISTURBI DELL’UMORE E ALCOOL
Ipotesi Disforia
Disregolazione del sistema degli oppiodi
nell’alcoldipendenza
Dopo una ripetuta esposizione ad alte dosi di alcol, si verificano
neuroadattamenti in diversi sistemi di neurotrasmettitori/neuropeptidi, anche
nel sistema dei recettori per gli oppioidi, che portano a un consumo
continuo di alcol
Consumo acuto di alcol
Organismo non dipendente
Consumo
cronico di alcol
µ
Livello
affettivo
Dopo consumo cronico di alcol
Organismo dipendente
κ
µ
Ridotto
segnale µ
κ
Aumentato
segnale κ
Walker et al. Alcohol 2012; 46(4):359–370
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: CANNABINOIDI
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: CANNABINOIDI
NIH Public Access
Author M anuscript
Psychopharmacology (Berl). Author manuscript; available in PMC 2010 October 25.
NIH-PA Author Manuscript
Published in final edited form as:
Psychopharmacology (Berl). 2010 January ; 208(1): 37–44. doi:10.1007/s00213-009-1704-3.
Rimonabant (SR141716) has no effect on alcohol selfadministration or endocrine measures in nontreatment-seeking
heavy alcohol drinkers
David Ted George,
Laboratory of Clinical and Translational Studies, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism,
10 Center Drive, 10 CRC-Hatfield Center, Rm. 1-5330, MSC 1108, Bethesda, MD 20892-1108, USA
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: CANNABINOIDI
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
FARMACOLOGIA DELL’ALCOOL
↑ NMDA Rec
↓ DOPAMINA
(Upregolation)
Via mesolimbica
↓ GABAA Rec
↓ ANANDAMIDE
↓ CB1 Rec
(Downregolation)
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
(hangover)
sindrome
astinenziale minore
allucinosi alcolica
di Wernicke
delirium tremens
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
Hangover
Cefalea Nausea
Fotofobia Irritabilità
Iperemia congiuntivale
Indigestione Sete
Sensibilità al rumore
Stanchezza/Astenia
Difficoltà di concentrazione
Difficoltà decisionale
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
Sindrome da astinenza alcolica minore
• Tremori grossolani (mani, lingua, palpebre)
• Dist. digestivi (anoressia, nausea, vomito, diarrea)
• Dist. neurovegetativi (sudorazione, ipertensione,
tachicardia, tachipnea)
• Dist. dell’umore (ansia, depressione, irritabilità)
• Dist. del sonno (insonnia o sonno agitato con brutti sogni)
• (CONVULSIONI)
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
Convulsioni/Stato epilettico
• 25% circa dei pz astinenti da alcol manifestano fenomeni comiziali,
quasi sempre nelle 24 ore dalla cessazione (Kosten e O’Connor,
2003).
• 50% dei pz. traumatizzati hanno una storia di abuso alcolico (Kosten
e O’Connor, 2003).
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
Convulsioni/Stato epilettico
• L’Astinenza da alcool non genera parossismi EEG nel roditore
(Hunter et al., 1973 e Maxson et al., 1976)
• L’attività epilettiforme nell’EEG nell’uomo è raramente osservata
nella fase intercritica astinenziale (Sand et al., 2002 e Touchon et al.,
1981)
• Sono state identificate specifiche aree di attivazione a livello dei
collicoli superiori, inferiori e della sostanza grigia periacqueduttale
(Chaktavarty e Faingold, 1998 e Yang et al., 2001,2003)
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
DELIRIUM TREMENS
• stato confusionale
e disorientamento (suggestionabilità)
DISTURBI PSICHICI
• allucinazioni (microzooptiche)
• delirio (non sistematizzato)
• ansia e agitazione
• disturbi della tonalità affettiva
• disturbi della memoria e confabulazione
FARMACODINAMICA DELL’ALCOL: ASTINENZA
DELIRIUM TREMENS
DISTURBI NEUROLOGICI
•tremori a grandi scosse, irregolari, diffusi
•alterazioni della motricità (atassia e disartria)
•segni polinevritici
SINTOMI SOMATICI
•ipersudorazione (disidratazione)
•ipotensione e tachicardia
STRUMENTI DIAGNOSTICI:
Scale di Valutazione Astinenza Alcolica
Alcohol Withdrawal Syndrome (AWS)
I.S.P.N. International Society of Psychiatric-Mental Health Nurses, 2000
STRUMENTI DIAGNOSTICI:
Scale di Valutazione Astinenza Alcolica
The revised
Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar)
STRUMENTI DIAGNOSTICI:
Scale di Valutazione Astinenza Alcolica
The revised
Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar)
Sullivan, J.T.; Sykora, K.; Schneiderman, J.; Naranjo, C.A.; and Sellers,
E.M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised Clinical Institute
Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of
Addiction 84:1353-1357, 1989.
STRUMENTI DIAGNOSTICI:
Scale di Valutazione Astinenza Alcolica
The revised
Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar)
Sullivan, J.T.; Sykora, K.; Schneiderman, J.; Naranjo, C.A.; and Sellers,
E.M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised Clinical Institute
Withdrawal Assessment for Alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of
Addiction 84:1353-1357, 1989.
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
Astinenza
• Benzodiazepine (agonisti GABAA)
• GHB (Gammaidrossibutirrato o oxibato di
sodio)
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
BENZODIAZEPINE
• Non ci sono studi che abbiano dimostrato che una
sia meglio di un’altra
• Oxazepam-simili sono un vantaggio in caso di
insufficienza epatica-renale, ma possono esporre
maggiormente a convulsioni/sintomi psicotici
• I dosaggio possono essere superiori rispetto a
quelli considerati “normali” (sptt. in poliabuser con
BDZ)
(De Bellis et al., 2005)
sempre
BENZODIAZEPINE
ALCOVER
NEUROLETTICI
(Delirium)
sempre
BENZODIAZEPINE
ALCOVER
NEUROLETTICI
(Delirium)
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
Gamma-idrossi-butirrato (GHB)
• Simile strutturalmente al GABA, ma si lega al suo
recettore e al GABAB
• Induce liberazione dopamina a basso dosaggio
• Inibisce rilascio dopamina ad alto dosaggio (via
interazione GABAB)
• Potenziale d’abuso
• Discussa efficacia sui sintomi astinenziali maggiori
DELIRIUM TREMENS
Il delirium tremens e lo stato epilettico sono emergenze mediche e
dovrebbero trattati in unità infermieristiche di cura intensiva
(ICU –Intensive Care Nurse)
VALUTAZIONE e INTERVENTO:
•Parametri vitali
•Ipoglicemia
•Disidratazione (aumento Hb e Ematocrito)
•Disordini elettrolitici (IpoMg, IpoK, IpoP)
•CPK (valutare mioglobinuria e insorgenza di NMS)
•funz.epatica (+ Vit K)
•funz.pancreatica
•somministrare sempre e comunque Tiamina, altri complessi vitaminici
•escludere altre patologie e utilizzo di altre sostanze
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
ALCOLDIPENDENZA
•
•
•
•
•
DISULFIRAM
ACAMPROSATO
NALMEFENE
GHB
(NALTREXONE)
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI: NLX Vs. ACA
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI: NLX vs. ACA
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M O N O G RA PH
doi:10.1111/j.1360-0443.2012.04054.x
Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for
treating alcohol use disorders: when are these
medications most helpful?
Natalya C. Maisel1, Janet C. Blodgett 1, Paula L. Wilbourne1, Keith Humphreys1,2 &
John W. Finney1,2
Center for Health Care Evaluation, VA Palo Alto Health Care System (152MPD), Menlo Park, CA, USA1 and Depar tment of Psychiatr y and Behavioral Sciences,
Stanford University Stanford School of Medicine, Stanford, CA, USA2
A BST RA C T
Aims Although debates over theefficacy of oral naltrexoneand acamprosatein treating alcohol usedisorderstend to
focus on their global efficacy relative to placebo or their efficacy relative to each other, the underlying reality may be
more nuanced. This meta-analysis examined when naltrexone and acamprosate are most helpful by testing: (i) the
relativeefficacy of each medication given itspresumed mechanism of action (reducing heavy drinking versusfostering
abstinence) and (ii) whether different ways of implementing each medication (required abstinence before treatment,
detoxification before treatment, goal of treatment, length of treatment, dosage) moderate its effects. Methods A
systematic literature search identified 64 randomized, placebo-controlled, English-language clinical trials completed
between 1970 and 2009 focused on acamprosate or naltrexone. Results Acamprosate had a significantly larger
effect sizethan naltrexone on the maintenance of abstinence, and naltrexone had a larger effect sizethan acamprosate
on the reduction of heavy drinking and craving. For naltrexone, requiring abstinence before the trial was associated
with larger effect sizes for abstinence maintenance and reduced heavy drinking compared with placebo. For acamprosate, detoxification beforemedication administration wasassociated with better abstinence outcomes compared with
placebo. Conclusions In treatment for alcohol use disorders, acamprosate has been found to be slightly more efficacious in promoting abstinence and naltrexone slightly more efficacious in reducing heavy drinking and craving.
Detoxification before treatment or a longer period of required abstinence before treatment is associated with larger
medication effects for acamprosate and naltrexone respectively.
• ACAMPROSATO lievemente più efficace nel mantenere l’astinenza.
• NALTREXONE lievemente più efficace nel ridurre la severità del bere e nel contenere
il craving
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
Naltrexone
•
Il Naltrexone è un antagonista dei recettori oppiacei µ,
ma anche δ e κ, utilizzato per il trattamento della
dipendenza da oppioidi.
•
Il Naltrexone in Italia non ha indicazione per il
trattamento dell’alcoldipendenza.
─ Ha emivita lunga (24 ore)
─ Necessita di previa disintossicazione
─ Epatotossicità frequente
─ Può peggiorare depressione
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
Acamprosato
•
L’acamprosato è un modulatore del recettore NMDA del
glutammato (riduce ipereccitazione del recettore)
•
L’acamprosato in Italia ha indicazione per il
mantenimento dell’astinenza dall’uso di alcol.
─ Ha una scomoda posologia (2cpr X3)
─ Necessita di previa disintossicazione
─ Neuroprotettivo (es: insulto ischemico o tossico)
─ Pochi effetti collaterali gastrointestinali
TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
Nalmefene
•
Nalmefene è il primo e unico farmaco autorizzato per la
riduzione del consumo di alcol in pazienti con
alcoldipendenza
•
Nalmefene è indicato per la riduzione del consumo di
alcol in pazienti adulti con alcoldipendenza che:
─ hanno un consumo ad elevato rischio ( >60g/die
♂ >40g/die ♀)
─ non presentano sintomi fisici da sospensione
─ non richiedono interventi immediati di
disintossicazione
NALMEFENE e Disturbi dell’umore
• Nalmefene agisce sul sistema degli oppioidi con un distinto profilo
recettoriale µ, δ e κ
• Nalmefene è un ligando selettivo per i recettori degli oppioidi,
senza affinità significativa per altri tipi di recettori (dati in vitro)
AFFINITA’
•
affinità elevata per i recettori µ e κ
• affinità media per i recettori δ
ATTIVITA’ INTRINSECA
• antagonista dei recettori degli
oppioidi µ e δ
• agonista parziale dei recettori degli
oppioidi κ
Nalmefene: modulatore del sistema degli oppiodi
Agonismo parziale
sui recettori κ
Antagonismo sui
recettori µ, δ
Riduce gli effetti di rinforzo dell’
’alcol
Riduce il consumo di alcol
Spanagel 2013
Nalmefene RCP
Mann 2013
Keating 2013
NALMEFENE: studi clinici di fase III
• Tre studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco,
placebo-controllati, in pazienti con dipendenza da alcol
• Principio attivo: Nalmefene 18 mg
• Posologia: secondo necessità
Nome dello studio
ESENSE 1
Durata dello studio
(12014A)
24 settimane più 4
settimane di run-out
ESENSE 2
(12023A)
24 settimane più 4
settimane di run-out
SENSE
(12013A)
Pazienti
604
306: Nalmefene + BRENDA
298: placebo + BRENDA
718
358: Nalmefene + BRENDA
360: placebo + BRENDA
1997
pazienti
675
52 settimane
509: Nalmefene + BRENDA
166: placebo + BRENDA
40
Nalmefene EPAR 2012
NALMEFENE: Distribuzione geografica
• ESENSE 1 (604 pazienti):
•
Austria, Finlandia, Germania e
Svezia
• ESENSE 2 (718 pazienti):
•
Belgio, Rep. Ceca, Francia, Italia
(10), Polonia, Portogallo, Spagna
• SENSE (675 pazienti):
•
Rep. Ceca, Estonia, Ungheria,
Lituania, Lettonia, Polonia,
Russia, Slovacchia, Ucraina & UK
41
NALMEFENE: Obiettivi primari e secondari
SENSE
ESENSE 1 e ESENSE 2
•
Obiettivo primario
- Valutare l’effetto di Nalmefene secondo
necessità sul consumo di alcol a 6 mesi:
• Numero mensile di Heavy Drinking
Days (HDD)
• Consumo totale di alcol (TAC, g/die
nel corso di un mese)
•
Obiettivo primario
– Valutare la sicurezza e tollerabilità di
Nalmefene secondo necessità a 1 anno
– Valutare l’effetto di Nalmefene secondo
necessità sul consumo di alcol a 6 mesi (HDD,
TAC)
•
Obiettivi secondari
- Valutare l’effetto di Nalmefene secondo
necessità su:
• percentuale di responder
• sintomi della dipendenza da alcol e
stato clinico
• parametri della funzionalità epatica e
altri test di laboratorio
• outcome farmaco-economici
•
Obiettivi secondari
- analoghi agli studi ESENSE
- Efficacia a lungo termine (1 anno)
HDD=giorno in cui il consumo di alcol è ≥ 60
g per un uomo, ≥40 g per una donna
Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713;
Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:1432-42
van den Brink et al. Journal of Psychopharmacology 2014, 1-12
Keating GM. CNS Drugs 2013; 27: 761-772
NALMEFENE: ESENSE 1 e ESENSE 2
Popolazione totale
Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713;
Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print
van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):570–578
Popolazione target
NALMEFENE: SENSE
Popolazione totale e popolazione target
van den Brink et al. J Psychopharmacol 2014, 1-12
BRENDA: componenti
Valutazione
Biopsicosociale
Riferire i risultati della
Valutazione (Assessment) della risposta
del paziente al consiglio e adeguamento
delle raccomandazioni di trattamento
Consiglio Diretto su come
affrontare queste necessità
valutazione al paziente
Adottare un approccio
Empatico nei confronti dei
problemi del paziente
Dare al paziente la possibilità
di esprimere le Necessità che
desidera affrontare
Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT, O’Brien CP. Combining medication and psychosocial treatments for addictions;
the BRENDA Approach. New York, NY: The Guilford Press; 2001; Starosta et al. J Psychiatr Pract 2006;12:80–89
NALMEFENE VS. NALTREXONE
So, is there a meaningful difference between nalmefene and
naltrexone? The comparison of these two medications given the
current state of knowledge and treatment evidence suggestes that
are minimal if any differences in efficacy for reducing heavy
drinking. In terms of adverse events, nalmefene may offer an
advantage in no hepatotoxicity and the lack of need for liver
function testing. Both medications can produce significant adverse
events that lead to study dropout. Clearly, more research needs to be
conducted with nalmefene. Importantly, the study identifies
nalmefene as another effective pharmacotherapy to treat alcohol
dependence.
46
NALMEFENE VS. NALTREXONE
O
NALTREXONE
2
•
CH2
NALMEFENE
Negli animali alcoldipendenti, nalmefene è risultato significativamente più efficace nel
sopprimere l’assunzione di etanolo rispetto a naltrexone (1), in relazione a:
– Diverso profilo di affinità per i recettori oppioidi (2) (3) (4)
– Legame più efficace ai recettori centrali degli oppioidi (2) (3)
– Emivita più lunga (5)
– Maggiore biodisponibilità (2) (6)
– Assenza di tossicità epatica dose-dipendente (2) (6)
1. Walker BM, Koob GF. Neuro-psychopharmacology, 2008; 33:643-52
2. Soyka M. Int J Neuropsychipharmacol 2011;21:655-79
3. Emmerson PJ et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271:1630-7
4. Nutt DJ. J Psychopharmacol 2013 Sep 18
5. Niciu Mj, Arias Aj. CNS Drugs 2013;27:777-87
6. Mason BJ et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:719-24
INTERVENTI PSICO-SOCIALI
• Cognitive-Behavioral Therapy (CBT)
• Motivational Enhancement Therapy (MET)
• Twelve-step facilitation (TSF)