Studio del tratto QT nell` Anoressia ervosa

Studio del tratto QT nell’ Anoressia ervosa
G. BARRELLA, V. MEUTI, G. LELLI-CHIESA, S.M. DE MARCO, E. COSTA.
Centro per i Disturbi della Condotta Alimentare, Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica,
Università “La Sapienza” di Roma
RIASSUTO
Premessa: Complicanze cardiovascolari possono verificarsi in pazienti affette da AN, tra cui una riduzione della performance
del miocardio e un aumento del rischio di morte improvvisa. Quest’ultimo si è visto essere collegato ad un allungamento del
tratto QT, responsabile dell’insorgenza di aritmie ventricolari letali.
Obiettivo: Obiettivo del presente studio è verificare se esista una correlazione tra parametri biologici (BMI, K+, Fc) e
alterazioni della ripolarizzazione ventricolare (allungamento QT e QTc) in pazienti affette da AN.
Metodologia: L’analisi è stata compiuta sulle registrazione ECG e le analisi di laboratorio di un campione di 37
pazienti con diagnosi di AN (criteri DSM IV). Per il calcolo del QT e del QTc è stato utilizzato il regolo cardiologico.
Per la valutazione della correlazione è stata calcolata la retta di regressione lineare semplice e il grado di accostamento
R2.
Risultati: Un allungamento del tratto QT (>490ms) è presente solo in 3 pazienti; nel 32,5% dei casi si rileva una
bradicardia sinusale. Non è stata trovata una correlazione tra BMI, K+ ,QT e QTc. Il QT del campione risulta correlato
alla Fc, ma appare meno reattivo alle variazioni della stessa.
Conclusioni: Dall’analisi dei risultati si evince che le alterazioni dell’intervallo QT in pazienti anoressiche non sono
espressione di un danneggiamento della funzionalità cardiaca, riconducibile alla perdita di peso, ma complicanze
derivanti dalla malattia stessa, in particolare dai disturbi elettrolitici, nonché secondarie all’uso di farmaci o droghe.
SUMMARY
Background: Cardiovascular complications can occur in anorexic patients , like a reduction of myocardium
performance and an increase of sudden death’s risk, that is connected with a prolongation of the QT period, that is led to
lethal ventricular arrhythmias.
Aim: To evaluate a correlation between biological parameters (BMI, K+, FC) and alterations of ventricular
repolaritation (QT and QTc prolongation) in anorexic patients.
Methodology: The analysis has been led on electrocardiogaphic and laboratory data of a group of 37 patients. The
correlation has been calculated with the linear regression line.
Results: Only 3 patients present a prolongation of the QT trait (> 490 ms); a sinus bradycardia is present in 32,5% of
cases. No correlation between BMI, K+, QT and QTc has been found.
Conclusions: The QT period’s alteration does not express a cardiac functional damage, but is due to disease’s
complications, such as electrolytic disturbances, or to drugs.
Introduzione
L’Anoressia Nervosa (AN) colpisce circa l’1% della popolazione femminile con un’età compresa tra i 15 e i 25
anni. Nel sesso maschile e nelle altre fasce di età, il disturbo si presenta invece meno frequentemente. Gli studi
condotti sull’AN hanno evidenziato che la percentuale di mortalità in queste pazienti è stimata in un range che va
dal 5% al 20%. In un 30-50% dei casi, la principale causa di morte è il suicidio. Per il resto, le principali cause di
morte sono da attribuirsi alle conseguenze e alle complicanze della patologia stessa: la severa malnutrizione,
l’arresto cardiaco e gli squilibri elettrolitici sono da soli o in combinazione tra le maggiori cause di morte in
queste pazienti. Tra queste però, è stata trovata una piccola percentuale di pazienti colpite da morte improvvisa, in
1
cui negli esami post-mortem non veniva trovata alcuna apparente causa di morte. Una delle possibili spiegazioni
fornite finora è stata quella che individuava una forma di aritmia ventricolare, dovuta ad un allungamento del
tratto QT, come possibile causa di queste forme di morte improvvisa.
Dal momento che un allungamento dell’intervallo QT oltre i 460 ms nelle donne, e oltre i 440 ms negli uomini
induce il rischio di una pericolosa aritmia ventricolare, e dal momento che in letteratura ci sono dati contrastanti
riguardo l’allungamento del tratto QT in queste pazienti, ci sembra importante indagare se esista una evidente
correlazione tra AN e allungamento dell’intervallo QTc.
Obiettivo
Obiettivo del presente studio è quello di condurre su un campione di pazienti affette da AN un’analisi
retrospettiva basata sullo studio dei tracciati elettrocardiografici, focalizzando l’attenzione in particolare sullo
studio della ripolarizzazione cardiaca, nel tentativo di correlare i risultati dell’ECG con i parametri biologici
(BMI, Fc, K+, Na+, QT e QTc) e di evidenziare un’eventuale interdipendenza tra alterazione della ripolarizzazione
ventricolare e AN.
Materiali e Metodi
Il campione:
Sono state selezionate per il nostro studio 37 pazienti di sesso femminile e di età compresa tra i 15 e i 38 anni,
ricoverate durante gli anni 1999-2005, presso il Centro per i Disturbi della Condotta Alimentare - Servizio
Speciale di Psicologia Clinica e Psiofarmacologia del Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina
Psicologica del Policlinico universitario Umberto I - , cui era stata fatta diagnosi di Anoressia Nervosa secondo i
criteri del DSM IV.
Sono state escluse dal campione le pazienti affette da ipotiroidismo e quelle in trattamento con antidepressivi
triciclici, poiché entrambi risultano essere dei fattori responsabili di un allungamento del tratto QT.
Le pazienti prese in esame nel nostro studio presentano una età media di 23,9 anni (DS 5,7), un indice di massa
corporea (BMI) medio pari a 15,07 (DS 2,1), una frequenza cardiaca media di 62,43 bpm (DS 15,3).
La procedura:
Per il calcolo dell’intervallo QT è stato utilizzato un comune regolo cardiologico, e il valore cercato è stato
rilevato dall’inizio del complesso QRS fino al termine dell’onda T nelle dodici derivazioni elettrocardiografiche.
Mentre i pochi studi condotti finora e presenti in letteratura hanno utilizzato per la maggior parte la formula di
Bazett (QTc= QT/√RR dove QT è misurato in ms ed RR è misurato in s) per la correzione del tratto QT in
rapporto alla frequenza cardiaca, giungendo però a dei risultati contrastanti, nel presente studio abbiamo utilizzato
per il calcolo del QTc lo stesso regolo cardiologico, che permetteva di correggere il valore del QT trovato per la
frequenza cardiaca.
Le registrazioni ECG e le analisi di laboratorio prese in esame sono quelle effettuate al momento del ricovero.
2
L’analisi statistica:
I dati ottenuti relativi ai parametri biologici del campione (BMI, Fc, K+, Na+, QT e QTc) sono stati estrapolati dai
dati grezzi con l’ausilio di un foglio di calcolo elettronico.
Per mettere in evidenza una eventuale correlazione tra i diversi parametri biologici rilevati e il processo di
ripolarizzazione ventricolare è stata creata una retta di regressione lineare semplice.
La regressione è una tecnica statistica adatta a descrivere una relazione quantitativa tra una variabile indipendente
e una o più variabili dipendenti. Sono state create delle rappresentazioni grafiche utilizzando il cosiddetto
diagramma a punti, o diagramma a dispersione. In questi diagrammi ogni punto rappresenta la coppia di valori
assunta da ciascuna unità statistica. La configurazione assunta dalla nuvola di punti ci fornisce utili indicazioni
sull’esistenza e sul senso dell’associazione tra i due fenomeni considerati di volta in volta.
Per formalizzare analiticamente i risultati ottenuti dalla nuvola di punti è stata scelta la miglior retta interpolatrice
(retta di regressione) che passa tra i punti, usufruendo di un opportuno criterio di accostamento tra i valori
osservati e i valori teorici espressi dalla retta in corrispondenza dei singoli valori x1 e che si esprime con la
seguente formula: y = a + bx. Il criterio più usato è quello denominato “metodo dei Minimi Quadrati”.
Dal punto di vista geometrico il parametro a riguarda l’intercetta sull’asse delle y e b riguarda il coefficiente
angolare della retta. Il segno di b sta ad indicare il verso dell’inclinazione tra la retta e se il suo valore risulta
positivo si può affermare che tra le due variabili vi è concordanza, ovvero all’ aumentare o diminuire della
variabile indipendente anche la variabile dipendente aumenta o diminuisce. Mentre se assume un valore negativo
vi è discordanza e cioè all’aumentare o diminuire della variabile indipendente la variabile dipendente diminuisce o
aumenta.
Una volta calcolata la retta di regressione è stato calcolato il grado di accostamento R2, che esprime quanta parte
della devianza totale di y è spiegata dalla retta supposta rappresentativa del fenomeno. Quanto più R2 si avvicina a
uno tanto maggiore affidamento si può dare alla relazione lineare che lega le due variabili.
Tali operazioni sono state realizzate mediante l’uso del software Microsoft Exel.
Risultati
Mediante l’uso del normogramma cardiologico, il valore di QT medio rilevato è stato di 403,8 ms (DS 31,21),
mentre il valore QTc medio è stato pari a 405,1 ms (DS 40,6). Solamente tre pazienti presentavano un valore di
QTc oltre i limiti superiori della norma, pari a 490 ms, mentre tutte le altre presentavano valori che rientravano
perfettamente nei limiti della norma: 6 pazienti avevano un QTc compreso tra 340-360 ms, 8 un QTc compreso
tra 370-390 ms, 10 un QTc compreso tra 400-420 ms, e ancora 10 un QTc tra 430-450 ms. Inoltre in 12 di queste
pazienti è stata rilevata una bradicardia sinusale, mentre 2 presentavano una bradicardia con turbe dell’attivazione
ventricolare destra, in una percentuale che risultava pari al 32,5% del totale.
Tabella I – I parametri clinici :
3
DATI CLINICI
Min
Media
DS
Max
Età
15
23,9
5,7
38
BMI
10,9
15,07
2,01
20,3
Fc
38
62,43
15,3
98
K+
3,1
4,05
0,51
4,96
Na+
123
140,8
3,7
147
QT
360
403,8
31,2
500
QTc
340
405,1
40,6
490
Nella tabella I sono stati riportati tutti i parametri clinici rilevati nel campione in esame.
Fig.1 - Grafico QT - Frequenza cardiaca per il calcolo del QT corretto :
Relazione tra Fc e QT
QT Interval
54
52
50
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
Nel
figura 1
mostrati
tratto
grafico della
28
vengono
26
24
i valori del
Heart Rate
22
20
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
10 0
10 5
110
115
QTc
di
ciascun
paziente
ottenuti
correggendo
il valore di ogni QT riportato sulle ordinate, per la frequenza cardiaca riportata in ascisse.
La curva rappresentata in grigio mostra la correlazione tra le due variabili in esame, Fc e QT, dove all’aumentare
della prima, diminuisce la seconda. Infatti all’aumentare della frequenza cardiaca si riduce la distanza tra i vari
complessi QRS e di conseguenza la misura dell’intervallo QT sarà più corta.
4
Fig. 2 - Grafico QT - Frequenza cardiaca con interpolazione dei valori di QTc rilevati:
Relazione tra Fc e QT
QT Interval
54
y = 92,26x -0,20
R 2 = 0,41
52
50
48
46
44
42
40
38
36
34
32
30
28
26
24
Heart Rate
22
20
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
10 0
10 5
110
115
Nel grafico della figura 2 , l’ interpolazione dei dati ottenuti mette in evidenza come il QT delle nostre pazienti
risulti meno reattivo alle variazioni della frequenza cardiaca rispetto alla norma. Se la Fc aumenta, il QT
diminuisce meno che nella norma.
La bontà (R²) di adattamento è pari al 41%.
Fig. 3 - Retta di regressione lineare semplice tra BMI e QTc.
Relazione tra BMI e QTc
QTc
2,5
y = -0,18x - 0,00
2
R = 0,03
2,0
1, 5
1, 0
0,5
BMI
0,0
- 3,0
- 2,0
- 1, 0
0,0
- 0,5
- 1, 0
- 1, 5
- 2,0
1, 0
5
2 ,0
3,0
Fig. 4 - Retta di regressione lineare semplice tra K+ e QTc .
Relazione tra K+ e QTc
2, 5
y = -0,23x - 0,00
QTc
2
R = 0,05
2, 0
1, 5
1, 0
0, 5
K+
0, 0
- 3, 0
- 2, 0
- 1, 0
0, 0
1, 0
2, 0
3, 0
4, 0
- 0, 5
- 1, 0
- 1, 5
- 2, 0
Fig. 5 - Retta di regressione lineare semplice tra Fc e QT :
Relazione tra Fc e QT
3, 5
QT
3, 0
y = -0,59x - 0,00
2, 5
R = 0,35
2
2, 0
1, 5
1, 0
0, 5
Fc
0, 0
-2, 0
-1,5
-1, 0
-0, 5
0, 0
0, 5
1, 0
-0, 5
6
-1, 0
-1, 5
-2, 0
1, 5
2, 0
2, 5
3, 0
Fig. 6 - Retta di regressione lineare semplice tra Fc e QTc :
Relazione tra Fc e QTc
2, 5
QTc
2, 0
1, 5
1, 0
0, 5
Fc
0, 0
-2, 0
-1, 5
-1, 0
-0, 5
0, 0
0, 5
1, 0
1, 5
2, 0
2, 5
3, 0
-0, 5
-1, 0
y = 0,76x - 0,00
2
R = 0,58
-1, 5
-2, 0
Dalle figure precedentemente illustrate emerge chiaramente che non ci sono correlazioni tali per cui si possa
affermare che le variabili qui studiate si influenzino congiuntamente.
La figura 3 mette in relazione BMI e QTc, ma R2 è pari a 0,03 ed è un valore prossimo allo zero, pertanto si può
concludere che i due parametri presi in esame non hanno alcuna tendenza a variare congiuntamente e non sono
quindi variabili correlate. Lo stesso si può dire per le variabili K+ e QTc (Fig.4), il cui indice di accostamento è
sempre prossimo allo zero, con un valore di 0,05. Le figure 5 e 6, invece, dimostrano come la retta di regressione,
applicata per questo studio, riesca ben a spiegare la correlazione esistente tra frequenza cardiaca e QT e tra Fc e
QTc. Infatti nella fig. 5 R2 è pari a 0,35, mentre nella figura 6 R2 è pari a 0,58.
Conclusioni
7
Il presente studio nasce con l’ obiettivo di esaminare i diversi fattori clinici rilevati nelle pazienti affette da AN e
valutare l’esistenza di una correlazione tra essi e una variazione del tratto QT, condizione riferibile a un’ipotesi
che è stata postulata più volte in letteratura, ma la cui dimostrazione ha di volta in volta condotto a dei risultati
contrastanti. L’importanza di condurre uno studio su tale argomento nasce dall’evidenza in letteratura di studi che
documentano l’esistenza di casi di morte improvvisa in ragazze affette da AN, presumibilmente causata da una
forma di aritmia ventricolare maligna, e in particolare di casi di aritmia ventricolare dovuti ad una rapida perdita
di peso da ridotto introito di lipidi e proteine. Quindi, dato il rischio elevato di sviluppare una forma pericolosa di
aritmia ventricolare per un aumento del QTc oltre il valore di 460 ms, abbiamo ritenuto opportuno ricercare se una
eventuale alterazione della ripolarizzazione ventricolare potesse essere associata alla perdita di peso, e in
particolare al BMI, in queste pazienti.
Tuttavia i dati ottenuti mettono in evidenza soltanto una debolissima correlazione tra BMI e QTc , avvicinandosi
ai risultati di quegli studi presenti in letteratura che avvalorano l’ipotesi che tra i due parametri non vi sia alcun
legame.
Una conferma dei dati riportati in letteratura è stata il riscontro della presenza di bradicardia sinusale in una
percentuale di pazienti pari al 32,5 % ; tale bradicardia probabilmente è da attribuirsi ad una maggior attivazione
del nervo vago e non correlabile con alterazioni del quadro elettrolitico. È interessante notare, inoltre, come il QT
delle nostre pazienti risulti meno reattivo alle variazioni della frequenza cardiaca rispetto alla norma: se la Fc
aumenta, il QT diminuisce meno che nella norma.
Dai dati esposti si evince, dunque, che le alterazioni dell’intervallo QT in pazienti affetti da AN non dovrebbero
essere considerate come l’espressione di una alterazione cardiaca o di un danneggiamento della funzione
ventricolare indotta dalla perdita di peso, ma
sarebbero conseguenza delle varie complicanze che si
accompagnano all’AN. Quindi, per ridurre il rischio di morte improvvisa tra pazienti affette da AN, maggiore
attenzione andrebbe rivolta verso tutte le potenziali cause alla base di un’alterazione della ripolarizzazione
ventricolare: agli squilibri elettrolitici, ai quali sono esposte in particolare le pazienti che presentano condotte di
eliminazione, all’uso di farmaci, in particolare degli antidepressivi triciclici, che sappiamo essere cardiotossici a
dosi elevate, o ancora all’uso di droghe o alla presenza di anomalie genetiche, tutte condizioni che possono essere
responsabili di un allungamento del tratto QT all’ECG e dell’aumentato rischio di aritmia ventricolare che da esso
ne deriva.
Tuttavia, ulteriori studi risultano necessari in questo campo, nella realizzazione dei quali sarà importante però
individuare dei parametri univoci di misurazione; la maggior parte delle discrepanze tra i vari studi presenti in
letteratura nasce, infatti, dalla possibilità di adottare diverse metodologie per la misura del tratto QT, nonchè
dall’esistenza di diverse possibilità per la definizione dei limiti di “normalità” per gli intervalli del QT e del QTc.
Una standardizzazione di tali parametri risulta fondamentale per la realizzazione di studi futuri, al fine di ottenere
dei risultati che siano confrontabili e riproducibili.
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