L`uso dei vecchi e dei nuovi antidepressivi

osservatorio farmaceutico
L’uso dei vecchi e dei nuovi antidepressivi
a cura di: M.Andretta, M. Font - Farmaciste, Servizio Farmaceutico Territoriale ULSS 20 Verona; A. Spolaor - Farmacista, Ospedale di Mirano (Ve);
E. Rossi, A. Covezzoli - Cineca, Gruppo Gestione Analisi dell’Informazione.
Premessa
I disordini depressivi, dalla depressione maggiore alla distimia, sono
tra le condizioni più frequenti nella
Medicina Generale. La maggior attenzione alla rilevazione di questi
disturbi, specialmente tra gli anziani,
e l’allargamento delle indicazioni
degli antidepressivi (AD) ad altri disturbi (disordini dell’alimentazione,
attacchi di panico, agorafobia, trastorni di ansietà, etc), oltre che alla
popolazione pediatrica, sono tra le
cause dello spiccato aumento dell’utilizzo di questi farmaci. Inoltre,
l’arrivo di AD con nuovi meccanismi d’azione e con una presunta migliore tollerabilità potrebbe spiegare un loro utilizzo per condizioni
prima non trattate almeno nell’ambito della Medicina Generale.
Il numero di AD attualmente disponibili è elevato, anche se il singolo
farmaco sembra essere efficace unicamente nel 50-60% dei pazienti1.
Per iniziare il trattamento antidepressivo, devono essere considerati
vari fattori tra i quali gli effetti avversi conosciuti di ciascun farmaco.
L’efficacia e la tollerabilità dei nuovi
agenti (SSRI e nuovi AD) rispetto
agli AD classici (triciclici ed eterociclici) sono state discusse in letteratura in numerosi dibattiti e pubblicazioni (vedi DsF n. 1/2000).
Un’analisi dell’uso degli AD tra il
1995 ed il 1999, pubblicata sempre
in Dsf n. 1/2000, mostrava un netto
incremento delle vendite dei nuovi
agenti sia in ambito territoriale che
ospedaliero. Tuttavia, una valutazione più approfondita del loro uso all’interno del SSN non è stata possibile finché la nota 80, introdotta nel
mese di aprile del 1999, non ha reso disponibili, limitatamente ad alcune indicazioni, la maggioranza dei
nuovi AD.
n. 4 • Luglio-Agosto 2001
Obiettivo del presente articolo è
quello di valutare come la rimborsabilità dei nuovi farmaci abbia modificato le caratteristiche e le modalità d’uso degli AD, senza per
questo pretendere di verificare l’aderenza o meno ai criteri indicati
dalla nota 80. L’analisi è stata sviluppata considerando due diversi
punti di osservazione (dati di vendita IMS e dati di prescrizione AR-
NO) per definire come attualmente sono usati gli antidepressivi per
qualsiasi indicazione.
Risultati
Dati di vendita IMS
Tra il 1998 e il 1999, il consumo degli AD classici (triciclici vecchi e
Farmaci considerati
Gruppo terapeutico
Principio attivo
ATC
amitriptilina
butriptilina
imipramina
trimipramina
clomipramina
desipramina
nortriptilina
dosulepina
maprotilina
mianserina
trazodone
N06AA09
N06AA15
N06AA02
N06AA06
N06AA04
N06AA01
N06AA10
N06AA16
N06AA21
N06AX03
N06AX05
SSRI e nuovi AD
citalopram
fluoxetina
fluvoxamina
paroxetina
sertralina
venlafaxina
mirtazapina
reboxetina
nefazodone
N06AB04
N06AB03
N06AB08
N06AB05
N06AB06
N06AX16
N06AX11
N06AX18
N06AX06
N06AX49
Altri AD*
ademetionina
dibenzepina
minaprina
opipramolo
oxitriptano
pivagabina
rubidio cloruro
viloxazina
AD triciclici
ed eterocicli
N06AA05
N06AX01
N06AX15
N06AX09
* questo gruppo terapeutico non è stato considerato nell’analisi dei dati del campione ARNO.
173
Materiale e metodi
Dati IMS
Descrizione
campione
Periodo
analizzato
Analisi
effettuate
• Territorio: dati di vendita forniti dal 95-96%
dei grossisti farmaceutici italiani.
Questi dati sono espressi come numero di
confezioni vendute per ogni specialità medicinale nel territorio.
• Ospedale: dati di vendita forniti da una rappresentativa di circa 150 ospedali, distribuiti
soprattutto nel Nord Italia.
Questi dati sono espressi come numero di
unità posologiche consumate per ogni specialità medicinale.
• 17 ASL del campione ARNO aventi a disposizione al momento dell’elaborazione i
dati degli anni 1998, 1999 e primo semestre
2000. Nel dettaglio: 12 Asl del Veneto (Belluno,
Bassano, Ovest Vicentino, Vicenza, Venezia,
Chioggia, Alta Padovana, Este, Rovigo, Adria,
Verona, Bussolengo), 4 Asl della Toscana (Lucca, Pistoia, Livorno,Viareggio), 1 Asl della Liguria (Imperia).
• Tutte le Asl hanno autorizzato l’impiego dei
loro dati di prescrizione farmaceutica per le
analisi relative a questo studio, in conformità
alla legge 675/96 e successivi provvedimenti,
sulla tutela dei dati personali.
• Popolazione media del periodo del campione
analizzato: 3.711.083.
N.B. le differenze nell’ammontare della popolazione nei vari periodi di analisi sono minime (± 0,01%).
• maggio – dicembre 1998
• maggio – dicembre 1999
maggio 1998 – giugno 2000 suddiviso nei seguenti sottoperiodi:
• maggio – dicembre 1998
• maggio – dicembre 1999
• maggio 1998 – giugno 1999
• maggio 1999 – giugno 2000
Analisi delle vendite nel territorio e in ospedale
espressa come numero di confezioni vendute.
nuovi ed eterocicli) è lievemente diminuito nel numero di confezioni
vendute (-3% circa), sia in ospedale
che nel territorio (tabella 1). In
particolare si nota che nel territorio il decremento riguarda tutti e
174
Dati ARNO
Analisi della prescrizione espressa come numero di confezioni prescritte e come numero di
soggetti trattati, sia complessivamente che disaggregati per fasce di età e sesso.
Sono stati considerati soggetti trattati coloro
che, nel periodo in esame, hanno ricevuto almeno una prescrizione di uno o più farmaci appartenenti ai gruppi ATC considerati.
L’analisi della durata del trattamento antidepressivo è avvenuta osservando come erano
distribuite nel corso dell’anno le ricette di ciascun paziente. La durata è stata calcolata contando il numero di mesi successivi nei quali il
soggetto aveva prescrizioni, ammettendo al
massimo un mese di sospensione tra una ricetta e l’altra.
tre i sottogruppi, mentre in ospedale si registra un aumento dei nuovi
triciclici a scapito dei vecchi e degli
eterociclici.
Gli SSRI e i nuovi AD mostrano, invece, un notevole aumento nelle vendi-
te, molto più spiccato nel territorio
(+ 70%) rispetto all’ospedale (+ 43%).
Tale incremento è dovuto sostanzialmente agli SSRI, seguiti da reboxetina
(NARI) e da venlafaxina (SNRI).
Gli “altri” AD (ademetionina, diben-
n. 4 • Luglio-Agosto 2001
Tabella 1 - Confezioni di farmaci antidepressivi vendute in Italia*
Gruppo
AD triciclici ed eterociclici
SSRI e nuovi AD
Altri AD
Totale
maggio dicembre
1998
Territorio
maggio dicembre
1999
variazione
%
maggio dicembre
1998
Ospedale
maggio dicembre
1999
variazione
%
5.629.244
4.839.328
1.614.409
12.082.981
5.484.305
8.213.350
1.614.483
15.312.138
-2,6%
69,7%
0,0%
26,7%
179.016
206.282
82.126
467.424
173.695
294.388
6.649
534.732
-3,0%
42,7%
-18,8%
14,4%
* dati di vendita IMS
zepina, viloxazina, oxitriptano, ecc.)
non hanno subito alcuna variazione
nel territorio, mentre in ospedale il
loro uso è calato (- 19%).
In definitiva, come era prevedibile, la
nuova rimborsabilità di farmaci prima
a carico del cittadino ha determinato
un forte aumento del loro consumo.
Tale incremento non è bilanciato da
una riduzione dell’uso dei vecchi AD,
che rimane pressoché inalterato, ma
verosimilmente, i nuovi AD sembrano essere destinati ad una “popolazione” di pazienti per i quali la nonrimborsabilità del farmaco era un deterrente al trattamento.
Per definire come sia composta la
popolazione trattata con i nuovi AD
e come questi farmaci possano aver
modificato le caratteristiche e le
modalità del trattamento antidepressivo, sono stati analizzati i dati
di prescrizione del campione ARNO.
Dati di prescrizione
del campione ARNO
Caratteristiche
della popolazione trattata
Nel periodo maggio-dicembre 1998
sono stati trattati con AD 61.420
pazienti (box 1). La metà ha più di
65 anni e le donne rappresentano
più dei due terzi della popolazione
trattata. Tra maggio e dicembre
1999, dopo l’entrata in vigore della
nota 80, i pazienti in trattamento
antidepressivo sono saliti a 94.992;
le caratteristiche di età e sesso si
sono mantenute abbastanza simili
rispetto al periodo precedente.
Per qualsiasi fascia di età, la popolazione trattata femminile è comunque superiore al doppio di quella
maschile, eccetto che in età pediatrica e nella fascia dai 15 ai 44 anni,
dove le pazienti in trattamento prevalgono sui maschi senza però raddoppiarne il numero (tabella 2).
Tra gli ultraottantenni, le donne
rappresentano il 75% dei trattati,
andamento che tuttavia rispecchia
la reale ripartizione della popolazione in età anziana.
Analizzando l’incidenza del trattamento antidepressivo nella popolazione, si vede che dopo i 65 anni sei
soggetti su cento assumono AD
classici o nuovi AD (box 1). Prima
dell’entrata in vigore della nota 80
(maggio - dicembre 1998), la proporzione era di quattro ogni cento.
Nella popolazione più giovane l’incidenza riscontrata è dell’1% nel
primo periodo e dell’1,6% nel periodo successivo.
Il trattamento antidepressivo
Nel primo periodo, i 61.420 pazienti trattati con triciclici o eterociclici hanno assunto un totale di
298.335 confezioni di farmaci (tabella 3). Nel periodo successivo, la
prescrizione di AD classici è rimasta invariata, ma si è aggiunta una
nuova popolazione di soggetti in
trattamento con i nuovi AD per un
totale di 542.680 confezioni pre-
Box 1 - Distribuzione dei pazienti trattati con farmaci antidepressivi*
uomini
donne
Totale
MAGGIO - DICEMBRE 1998
meno di 65 anni
65 anni o più
%
% su
%
% su
trattati su pop. pop. della trattati su pop. pop. della
trattata fascia
trattata fascia
9.172 14,9% 0,6%
8.963 14,6%
3,0%
19.052 31,0% 1,3% 24.233 39,5%
5,4%
28.224 46,0% 1,0% 33.196 54,0%
4,4%
MAGGIO - DICEMBRE 1999
meno di 65 anni
65 anni o più
%
% su
%
% su
trattati su pop. pop. della trattati su pop. pop. della
trattata fascia
trattata
fascia
15.646 16,5% 1,0% 13.488 14,2% 4,5%
32.522 34,2% 2,2% 33.336 35,1% 7,5%
48.168 50,7% 1,6% 46.824 49,3%
6,3%
*dati di prescrizione del campione ARNO
n. 4 • Luglio-Agosto 2001
175
Tabella 2 - Suddivisione per età e sesso dei pazienti trattati con farmaci antidepressivi*
maggio-dicembre 1998
15-44
45-64
M
F
M
F
0-14
AD triciclici
ed eterociclici
SSRI e nuovi AD
AD triciclici ed
eterociclici + SSRI
e nuovi AD**
Totale
M
F
107
90
3.593
6.217
5.472
-
-
-
-
-
-
-
107
90
3.593
AD tricicli
ed eterociclici
SSRI e nuovi AD
AD triciclici ed
eterociclici + SSRI
e nuovi AD**
Totale
M
F
M
F
12.745
6.262
15.836
2.701
8.397
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
6.217
5.472
12.745
6.262
15.836
2.701
8.397
maggio-dicembre 1999
15-44
45-64
M
F
M
F
0-14
≥80
65-79
M
F
110
75
3.197
5.603
4.886
30
35
2.988
5.765
1
3
380
141
113
6.565
≥80
65-79
M
F
M
F
11.622
5.512
14.179
2.107
7.246
3.514
7.529
3.844
7.534
1.161
2.434
660
540
1.230
668
1.511
196
432
12.028
8.940
20.381
10.024
23.224
3.464
10.112
*dati di prescrizione del campione ARNO
**pazienti che associano i due trattamenti (si ignora se l’assunzione avvenga in contemporanea)
scritte.Tra i soggetti che nel periodo maggio – dicembre 1999 sono
in trattamento antidepressivo
(94.992), un 6% (5.621) assume entrambe le categorie di AD. Di questi, dai dati a nostra disposizione,
non è stato possibile stabilire se si
tratti di assunzione contemporanea oppure di trattamenti avvenuti
sequenzialmente.
Follow-up della popolazione
trattata con AD classici
Tra giugno 1999 e luglio 2000, ossia
dopo l’entrata in vigore della nota 80,
è stato condotto un follow-up dei
pazienti precedentemente trattati
con AD classici. Si è riscontrato che
di questi più del 50% interrompe
ogni trattamento antidepressivo, il
39% prosegue con i triciclici o gli ete-
rociclici e unicamente il 4% passa ai
nuovi AD (tabella 4). Una percentuale simile (4,4%) viene trattata con
entrambe le categorie di farmaci e,
come già precisato nel paragrafo precedente, potrebbe trattarsi di uso
concomitante, una pratica sconsigliata da tutte le linee-guida, oppure potrebbe trattarsi di un passaggio sequenziale da una categoria all’altra,
Tabella 3 - Prescrizione di farmaci antidepressivi*
TIPO DI TRATTAMENTO
AD triciclici ed eterociclici
SSRI e nuovi AD
AD triciclici ed eterociclici
+ SSRI e nuovi AD**
Totale
Confezioni prescritte
maggio
maggio variazione
dicembre dicembre
%
1998
1999
298.335
298.376
0,0%
244.304
-
Pazienti trattati (e % su popolazione complessiva)
maggio maggio variazione
dicembre
dicembre
%
1998
1999
61.420 (1,7%) 54.537 (1,5%) -11,2%
34.834 (0,9%)
-
-
***
-
-
5.621 (0,2%)
-
298.335
542.680
81,9%
61.420 (1,7%)
94.992 (2,6%)
54,7%
*dati di prescrizione del campione ARNO
**pazienti che associano i due trattamenti (si ignora se l’assunzione avvenga in contemporanea)
***31.650 confezioni di AD triciclici ed eterociclici e 41.028 di SSRI e nuovi AD tra quelle sopra riportate sono state assunte da pazienti che associano i due trattamenti
176
n. 4 • Luglio-Agosto 2001
Tabella 4 - Follow-up dei pazienti in trattamento con antidepressivi
triciclici*
Tipo di trattamento
Interruzione del trattamento
antidepressivo
Proseguimento con triciclici
Passaggio a SSRI
Associazione triciclici e SSRI
Totale
Trattati
% su totale
32.239
52,5%
23.973
2.507
2.701
61.420
39,0%
4,1%
4,4%
100,0%
*dati di prescrizione del campione ARNO
Tabella 5 - Dopo l’entrata in vigore della nota 80, quale farmaco an-
tidepressivo viene prescritto ai pazienti non precedentemente
trattati?*
Tipo di trattamento
SSRI e nuovi AD
AD triciclici ed eterociclici
AD triciclici ed eterociclici
+ SSRI e nuovi AD**
Totale
Trattati
32.327
30.564
% su totale
49,1%
46,5%
2.920
4,4%
65.811
100,0%
*dati di prescrizione del campione ARNO
**pazienti che associano i due trattamenti (si ignora se l’assunzione avvenga in contemporanea)
avvenuto durante il follow-up.
Se il passaggio ai nuovi AD sembrerebbe favorito nell’età anziana, i dati non supportano questa ipotesi:
infatti, passano ai nuovi AD il 5,5%
dei trattati della fascia dai 15 a 44
anni e unicamente il 3% degli ultraottantenni. Al contrario, prosegue con i vecchi farmaci il 31% dei
“giovani” e il 45% degli over 80.
In definitiva, la disponibilità dei nuovi AD non sembra aver modificato il
trattamento precedente e ciò a
supporto dell’ipotesi che la popolazione trattata con i nuovi farmaci
sia una popolazione non precedentemente trattata e non prevalentemente geriatrica.
Pazienti che iniziano il trattamento
dopo l’entrata in vigore della nota 80
Ai pazienti che iniziano il trattamento antidepressivo dopo l’entrata in vigore della nota 80, la prescrizione è equamente distribuita tra
nuovi AD e AD classici. Il 49% dei
pazienti “naive”, infatti, inizia il trattamento con i nuovi AD, il 46,5%
n. 4 • Luglio-Agosto 2001
con i classici e il 4,4% utilizza entrambe le categorie (tabella 5).
Anche in questo gruppo di pazienti,
triciclici ed eterociclici sono prescritti in misura proporzionalmente
maggiore agli anziani, mentre per la
fascia giovane vengono preferiti i
nuovi AD. Ad esempio, dei trattati
con più di 80 anni, il 56% assume
AD classici e il 40% i nuovi AD,
mentre, nella fascia che va dai 15 ai
45 anni, le percentuali risultano essere esattamente invertite.
La durata del trattamento
antidepressivo
Per conoscere la durata della terapia antidepressiva è stato valutato
un periodo di follow-up di un anno
(luglio 1999 - giugno 2000), prendendo come riferimento i pazienti
in trattamento nel bimestre maggio - giugno 1999, ossia nel periodo immediatamente successivo all’entrata in vigore della nota 80.
Sono state definite tre modalità di
trattamento:
• trattamento breve: trattamento
fino a 3 mesi;
• trattamento standard: trattamento da 4 a 6 mesi;
• trattamento prolungato: trattamento da 7 a 12 mesi.
I pazienti in trattamento con AD
triciclici o eterociclici nel bimestre
maggio - giugno 1999 sono risultati essere 29.4 1 4 (tabella 6). Di
questi, quasi il 62% sospende o
prosegue per breve tempo la terapia, circa il 1 4% attua un trattamento standard ed il 24,5% continua ad assumere AD per più di 6
mesi.
Nello stesso bimestre, prendendo
come popolazione di riferimento i
pazienti in trattamento con SSRI e
nuovi AD (15.594), si osserva un aumento della percentuale di pazienti
che prosegue nel tempo la terapia
antidepressiva. La proporzione di
soggetti in trattamento breve e
standard scende (rispettivamente al
Tabella 6 - Durata del trattamento antidepressivo*
Durata
Trattamento breve
(fino a 3 mesi)
Trattamento standard
(da 4 a 6 mesi)
Trattamento prolungato
(più di 6 mesi)
Totale
AD triciclici
ed eterociclici
trattati % su totale
SSRI e
nuovi AD
trattati % su totale
18.116
61,6%
8.465
54,3%
4.087
13,9%
1.804
11,6%
7.211
24,5%
5.325
34,1%
29.414
100,0%
15.594
100,0%
*dati di prescrizione del campione ARNO
177
54% e al 12%), a vantaggio del trattamento prolungato (34%).
Nella pratica, pertanto, sembra delinearsi una maggioranza di pazienti
che predilige i trattamenti brevi, sia
che si tratti di AD classici che di
nuovi. Questa tendenza contrasta
con le linee guida e raccomandazioni più comuni che propongono per
la depressione trattamenti di almeno 6 mesi. Il trattamento standard
sembra essere il meno comune, attuato unicamente da una minoranza
di pazienti (12-14%). Per i trattamenti prolungati, invece, si osserva
una discreta differenza a favore dei
nuovi AD: dal 24% di soggetti che
proseguono per più di 6 mesi il trattamento con i vecchi, si arriva ad un
34% con i nuovi.
Discussione
La rimborsabilità dei nuovi farmaci
ha incrementato notevolmente l’uso degli AD, aumento riscontrato
sia a livello nazionale che nel campione ARNO.
In concreto, con l’entrata in vigore
della nota 80, nel campione ARNO
le prescrizioni hanno raggiunto un
+ 82%, corrispondente ad un aumento del 55% del numero di pazienti trattati.
Contrariamente a quanto ci si
aspettava, non si è verificato un passaggio sostanziale dai vecchi ai nuovi AD dei pazienti già in trattamento, ma si è aggiunta una nuova popolazione che probabilmente prima
178
non faceva ricorso a tali farmaci per
ragioni di tipo economico.
Questo è confermato dall’aumento
globale delle vendite degli AD
(+27%), ed in particolare da un
+70% per SSRI e nuovi AD.
Altro aspetto curioso è il target preferenziale dei nuovi AD. Dato che la
nota 80 si era curata di sottolineare il
valore terapeutico degli AD triciclici
ed eterociclici, considerati farmaci di
prima scelta nel trattamento della
depressione, e di autorizzare la rimborsabilità dei nuovi AD solo nei casi
in cui i vecchi fossero controindicati,
si supponeva che la prescrizione di
questi farmaci si sarebbe indirizzata
soprattutto all’anziano. In realtà, si è
visto che proporzionalmente i nuovi
farmaci sono prescritti più alle fasce
giovani (15 – 44 anni). Le ragioni alla
base di tale tendenza sono varie, tra
queste sono da annoverare: il minor
effetto sedativo dei nuovi AD, che risultano pertanto più sicuri in persone che lavorano e guidano; la maggior
facilità di individuazione della dose
efficace (senza dover cercare in un
range che può variare fino a 10 volte!); l’aumentata sensibilità verso
problemi un tempo sottotrattati e
che colpiscono soprattutto i più giovani (attacchi di panico, bulimia, disturbi ossessivo – compulsivi) e, ultima ma non meno importante, la
prassi ormai diffusa tra gli specialisti
di privilegiare i nuovi AD.
La presente analisi suggerisce anche
un miglior profilo di tollerabilità dei
nuovi AD rispetto ai vecchi. Il followup dei pazienti ha infatti dimostrato
che, nonostante la tendenza più diffu-
sa sia di seguire trattamenti di brevi
periodi, i pazienti trattati con i nuovi
AD assumono più a lungo il farmaco.
Alcuni aspetti dell’utilizzo degli AD,
appena accennati nel presente articolo, rimangono tuttavia poco chiari e meriterebbero ulteriori approfondimenti.
In particolare:
- l’associazione di vecchi e nuovi
AD, pratica per la quale non ci sono evidenze di efficacia2 e che risulta essere sconsigliata in alcune
linee-guida3;
- l’uso dei trattamenti brevi destinati alla depressione oppure impiegati per altre indicazioni.
Probabilmente uno studio osservazionale condotto sul territorio (che
prenda in esame la diagnosi e lo
schema posologico seguito dai pazienti in trattamento con AD) potrebbe essere uno strumento determinante per chiarire le modalità
di utilizzo di questi farmaci.
BIBLIOGRAFIA
1. Whooley MA & Simon GE: Managing
depression in medical outpatients. N
Engl J Med 2000; 343:1942-50.
2. Evidence Report/technology Assessment Number 7: Treatment of Depression: Newer pharmacotherapies.
Agency for Health Care Policy and Research. http://www.ahcpr.gov. February 1999
3. Etude de la prescription et de la consommation des antidepresseurs en ambulatoire. Agence du Medicament. Observatoire National des Prescriptions
et Consomations des Medicaments.
Juillet 1998.
n. 4 • Luglio-Agosto 2001