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TRASLOCAZIONI RECIPROCHE SCAMBI tra due coppie di
TRASLOCAZIONI RECIPROCHE SCAMBI tra due coppie di cromosomi NON omologhi La traslocazione tra i cromosomi X e 21 può interrompere la sequenza del gene DMD e causare la manifestazione della DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE in donne eterozigoti t(X;21) Inattivazione selettiva dell’X intatto TRASLOCAZIONI RECIPROCHE Chromosome painting con sonde fluorescenti per due cromosomi una marcata in rosa e l’altra marcata in azzurro Si vedono le porzioni traslocate che ibridano con le rispettive sonde TRASLOCAZIONI RECIPROCHE L’appaiamento dei cromosomi omologhi alla meiosi produce delle configurazioni a croce (quadrivalenti) I centromeri omologhi si disgiungono rispettivamente N1 e T1 della coppia 1 N2 e T2 della coppia 2 ma possono migrare in due modalità alternative segregazione adiacente segregazione alternata La conseguenza è la formazione di trisomie e monosomie parziali (semisterilità) TRASLOCAZIONI RECIPROCHE La traslocazione reciproca bilanciata t(5,11)(p15;q23) trovata nel genitore non affetto Il figlio risultava affetto dalla sindrome del cri du chat (5p del) e dalla sindrome associata a duplicazione del cromosoma 11 (11q dupl) segregazione adiacente monosomia parziale 5 e trisomia parziale 11 TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA E’ un particolare tipo di traslocazione reciproca bilanciata che consiste nella fusione tra bracci lunghi di due cromosomi acrocentrici Formazione di due metacentrici uno grande ed uno piccolo che spesso vien perso per cui diventa una traslocazione SBILANCIATA Il cromosoma traslocato può essere trasmesso alle generazioni successive anche da portatori non affetti TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA Il 5% dei casi di sindrome di DOWN non deriva da trisomia del cromosoma 21 ma da traslocazione tra il cromosoma 21 ed il 15 o il 14 Sindrome di Down da traslocazione In questi casi la sindrome di Down è ricorrente nell’ambito della famiglia Selezione gametica e post-zigotica Il rischio di figli affetti dalla sindrome di Down è 13% per la madre portatrice e 3% per il padre portatore TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA presenta alcune caratteristiche • eccesso di portatori • predominanza di t(13,14) e t(14,21) • riduzione di fertilità • ridotta segregazione adiacente nella madre Alterazioni della struttura dei cromosomi Particolari tipi di RIARRANGIAMENTI possono essere anche trasmessi alle generazioni successive CROMOSOMI AD ANELLO instabili alla mitosi - mosaicismo ISOCROMOSOMI due bracci uguali porta a monosomia o trisomia parziale i(Xq) sindrome di TURNER attenuata i(21q) sindrome di DOWN DICENTRICI soppressione funzionale di un centromero Questi riarrangiamenti creano problemi alla meiosi Perdita dei prodotti del concepimento 78% dei concepimenti va perduta prima dell’accertamento della gravidanza (stima) 25% prima dell’impianto 30% subito dopo l’impianto dopo l’accertamento della gravidanza (dati più affidabili) 15% tra la 6a e la 28a settimana di gestazione 1-2% nel periodo perinatale La gametogenesi femminile Le anomalie cromosomiche sono meno frequenti nei gameti maschili che nei gameti femminili oogonio Oogenesi Le divisioni degli oogoni sono completate prima della nascita e gli oociti alla fine del quinto mese di gestazione sono circa 7 milioni oocita nascita maturità sessuale I divisione meiotica espulsione del I globulo polare II divisione meiotica fecondazione espulsione del II globulo polare in tutto 22 divisioni cellulari fusione dei pronuclei zigote La gametogenesi maschile Le mutazioni puntiformi sono più frequenti nei gameti maschili che nei gameti femminili Spermatogenesi Le divisioni degli spermatogoni continuano dalla nascita alla pubertà in totale 30 divisioni cellulari= 109 cellule e poi per tutta la vita adulta ogni 16 giorni= 23 divisioni cellulari all’anno Dallo spermatogonio fino allo spermatozoo maturo 5 divisioni mitotiche + due divisioni meiotiche In tutto numero di divisioni cellulari=30+23(età -15)+5=380 (30 anni) La gametogenesi maschile spermatogonio primario dalla nascita alla pubertà 30 divisioni cellulari spermatogoni Ad spermatogoni Ap spermatogoni B spermatociti primari I divisione meiotica spermatociti secondari II divisione meiotica spermatidi spermatozoi per ogni spermatogonio Ad dopo la pubertà 23 cicli di divisioni cellulari all’anno da spermatogonio Ad a spermatozoo maturo 5 cicli di divisioni mitotiche + due meiotiche Stima delle anomalie cromosomiche % anomalie cromosomiche Spermatozoi Oociti Zigoti Embrioni preimpianto 10 30 40 23 Selezione post-zigotica Selezione post-zigotica Negli aborti clinicamente riconosciuti e nei morti perinatali Settimane di gestazione 5-7 8-11 12-15 16-19 20-27 >28-nascita Totale % anomalie cromosomiche 17.5 50.6 47 32.8 10.7 11.1 50% Stima delle anomalie cromosomiche Anomalie cromosomiche nei nati vivi per 1000 Numeriche autosomiche 1.45 eterosomiche 2.2 bilanciate 1.95 sbilanciate 0.6 Totale 6.2 Strutturali Stima delle anomalie cromosomiche Soggetti con % Anomalie cromosomiche Malformazioni 4-8 Anomalie cardiache 13-15 Ritardo mentale 12-15 Poliabortività 4-10 Sterilità maschile 5-15 Amenorrea primaria 10 Incidenza dei diversi tipi di anomalie cromosomiche Su 100.000 gravidanze 15.000 aborti 85.000 nati vivi Trisomia 13 128 17 Trisomia 18 223 13 Trisomia 21 350 113 Altre trisomie autosomiche 3176 0 Trisomie cromosomi sessuali 29 134 Monosomia X 1350 8 Traslocazioni Bilanciate 14 164 Sbilanciate 225 52 Poliploidie 1725 0 Altre (inclusi mosaici) 280 49 7500 (50%) 550 (0,6%) Per confronto i disordini genetici dovuti a mutazioni geniche hanno un’incidenza dell’1,2% nei nati vivi Il carico di mutazioni cromosomiche 1.000.000 concepimenti 850.000 nati vivi 883.000 bambini 5.500 anomalie cromosomiche 150.000 aborti 17.000 morti perinatali 75.000 anomalie cromosomiche Selezione gametica Gametogenesi maschile alto tasso di divisione cellulare alto tasso di mutazione forte selezione gametica Gametogenesi femminile basso tasso di divisione cellulare arresto in profase meiotica dalla 5a settimana di gestazione fino alla maturità sessuale alto tasso di alterazioni cromosomiche scarsa selezione gametica
