Androgen receptor polymorphisms and testicular cancer risk
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Androgen receptor polymorphisms and testicular cancer risk
Androgen receptor polymorphisms and testicular cancer risk Andrology 2015;3:27-33; DOI: 10.1111/j.2047-2927.2014.00252.x D. GRASSETTI, F. GIANNANDREA, D. PAOLI, P. MASCIANDARO, V. FIGURA, T. CARLINI, F. RIZZO, F. LOMBARDO, A. LENZI AND L. GANDINI Laboratory of Seminology-Sperm Bank, Department of Experimental Medicine, University of Rome “La Sapienza”, Rome, Italy Correspondence to: Loredana Gandini, Laboratory of Seminology-Sperm Bank, Department of Experimental Medicine, University of Rome “La Sapienza”, Rome, Italy, Viale del Policlinico 155, 00161 Roma, Italy. E-mail: [email protected] ! Testicular cancer (TC) is currently the most common malignant solid tumour in Caucasian males aged 15–39 years. Epidemiological evidence suggests that its onset may be due to an imbalance in the action of steroidal sex hormones and their receptors. A faulty androgen receptor signalling pathway can, in fact, cause various male reproductive disorders. The androgen receptor (AR) gene has two polymorphic segments consisting of CAG and GGC repeats. The length of CAG repeats has been shown to affect the regulation of AR activity. In our study, we used fragment analysis to evaluate the AR gene repeats of 302 TC patients and 322 controls, to establish if there is any association between repeat number and TC. This study of the largest Italian caseload investigated to date highlighted three particularly significant aspects. First, a CAG repeat number of ≥25 may be considered a risk factor for the onset of TC, given its greater frequency in patients in comparison with controls. This difference became significant for the non-seminoma group. Second, men with CAG repeats below 21 or above 24 were found to have a, respectively, 50% and 76% higher risk of TC than those with CAG 21–24, suggesting that these too can be considered a risk factor for TC. Finally, stage II patients were more likely to have a CAG repeat number <21 or >24 than stage I patients. ! I polimorfismi del recettore androgenico e il rischio di cancro testicolare Il cancro testicolare (TC) è attualmente il tumore solido maligno più comune nei maschi Caucasici di età compresa tra 15 e 39 anni. Gli aspetti epidemiologici suggeriscono che la sua insorgenza possa essere dovuta allo squilibrio dell’azione degli ormoni sessuali steroidei e del loro recettore. Un recettore androgenico difettoso nel percorso del segnale può, in fatto, causare vari disordini della riproduzione maschile. Il gene del recettore androgenico (AR) ha due segmenti polimorfici costituiti da ripetizioni CAG e GGC. E’ stato dimostrato che la lunghezza delle ripetizioni CAG interagisce con la regolazione dell’attività del AR. Nel nostro studio abbiamo impiegato l’analisi dei frammenti per valutare le ripetizioni nel gene AR in 302 pazienti con TC e in 322 controlli, per stabilire se vi fosse una associazione tra il numero delle ripetizioni e il TC. Questo studio su un largo gruppo di casi italiani ha consentito di far luce su tre aspetti particolarmente significativi. Il primo, un numero di ripetizioni CAG ≥25 può essere considerato un fattore di rischio per l’insorgenza del TC, data l’alta frequenza nei pazienti rispetto ai controlli. Tale differenza diventa significativa nel gruppo dei non-seminomi. Il secondo, negli uomini con ripetizioni CAG minori di 21 o maggiori di 24 si è rilevato che hanno rispettivamente un rischio di TC del 50% e del 76% maggiore rispetot a coloro con CAG tra 21 e 24, suggerendo che anche questi possano essere fattori di rischio per il TC. Infine, i pazienti con II stadio più frequentemente avevano un numero di ripetizioni CAG <21 o >24 rispetto ai pazienti con I stadio. ! Il commento - E’ bene ricordare che quando i ricercatori parlano di popolazione caucasica, siriferiscono alla popolazione bianca occidentale, quindi anche alla ancora prevalente popolazione italiana. L’analisi svolta dagli Autori è interessante perché pone l’attenzione su un fattore di rischio per l’insorgenza del cancro testicolare che è importante, per quanto non sia ovviamente unico: la variazione della struttura del recettore androgenico. In altri termini per quanto possano essere diversi e variabilmente agenti i fattori che possono indurre la formazione del cancro testicolare, tanto è che questo è presente in tutte le varianti della struttura del recettore androgenico, emerge che quando il recettore ha dimensioni o troppo grandi o troppo piccole il rischio aumenta in modo significativo sia sul fronte della frequenza di insorgenza sia sul fronte della gravità. Il recettore androgenico è una proteina che lega gli androgeni (testosterone e diidrotestosterone) e così può legarsi al DNA delle cellule per regolare le loro funzioni nel contesto di altre proteine regolatrici. Numerosi studi hanno evidenziato (anche qui negli scorsi anni ne abbiamo commentati alcuni) che le forme o troppo piccole o troppo grandi rendono instabile il legame e in fatto impediscono la corretta funzione di regolazione con effetti negativi sulla funzione genitale, spermiogenesi compresa. Gli Autori ora mettono in evidenza che l’instabilità prodotta da tali forme, alterando la regolazione androgenica, concorre alla insorgenza più frequente del cancro testicolare. La questione che emerge è quanto possa essere utile la determinazione del numero di ripetizioni nella prevenzione diffusa del cancro testicolare e quindi poi quanto possa concorrere a modificare i comportamenti o le condizioni ambientali e nutrizionali dei soggetti che dimostrino di essere a maggiore rischio, ovvero coloro con ripetizioni CAG <21 o >24, per quanto dobbiamo sottolineare che tale informazione possa tornare utile anche nella comprensione delle ragioni delle più generali disfunzioni genitali maschili, spermiogenesi compresa. La risposta non è certamente semplice, ma è bene che aumenti la sensibilità dell’andrologo a verificare la condizione delle ripetizioni in soggetti particolarmente esposti o i cui genitori siano stati esposti (ricordiamo che sta emergendo la relazione tra le condizioni genitoriali ambientali e nutrizionali e le patologie genitali dei figli maschi) a fattori di rischio per gli squilibri endocrini e per l’insorgenza di cancro. Sapere infatti che esistono maggiori e importanti condizioni di rischio consente di e non trascurare le microlesioni testicolari (per esempio le spesso trascurate microcalcificazioni a grappolo - Int J Andrology 2009; 32:279-287) e monitorare con maggiore attenzione la possibile insorgenza del cancro testicolare che oggi rappresenta la forma di cancro meglio curabile in modo stabile, soprattutto in soggetti giovani e quindi con un lungo futuro davanti a sé.