incidenza di lla e lma

<0
5
5
1 0 -9
-1
20 5
25 25
-3
30 0
35 35
40 40
-4
45 5
50 50
55 55
-6
60 0
65 65
-7
70 0
75 75
80 80
-8
5
85
+
INCIDENZA DI LLA E LMA
PER CLASSI DI ETA'
20
15
10
5
0
LMA
LLA
www.fisiokinesiterapia.biz
LEUCEMIE ACUTE
Mutazioni che
aumentano la
sopravvivenza
Inibitori di
farnesil
trasferasi
Imatinib
Mutazioni che
frenano la
differenziazione
RAS
Imatinib
AML1-ETO
CBFbSMMHC
TEL-AML1
Inibitori
HDAC
C-kit
Chemioterapia
intensiva
Inibitori di
FLT3
PMLRARα
ATRA,
arsenico,
inibitori
HDAC
FLT3.itd
BCR-ABL
Fusioni
MLL,
trisomie,
delezioni
Non terapie
molecolari
9
9q+
Ph
22q-
22
Traslocazione
BCR
ABL
BCR
-ABL
ABLBCR
GENI DI FUSIONE MLL.
•
Le proteine di fusione MLL
(mixed lineage leukemia)
sono più di 40 e possono
causare leucemia con
meccanismo diversi.
Quando il fattore di
trascrizione MLL funziona
fisiologicamente, senza
partners fusi, si lega e
controlla i geni Hox, che a
loro volta regolano crescita
e differenziazione.
A
B
MYH11
MYH11
CBFβ
inv(16)(p13;q22)
e
CBFβ
M4Eo
CBF
(PEBP2β)
TA
Normale
AML1
geni bersaglio
sito legante il CBF
GM-CSF
Mieloperossidasi
Elastasi dei neutrofili
T-cell receptor
MYH11
t(8;21)
Proteine AML1
mutanti
Blocco della
trascrizione
ETO
AML1
inv16
TA
AML1
Proteine CBFβ mutanti
Trascrizione alterata
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
ACUTE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Leucemie acute linfatiche
Leucemia linfatica acuta pre-B precoce
Leucemia linfatica acuta pre-B
Leucemia linfatica acuta B
Leucemia linfatica acuta T
Leucemie acute mieloidi
Leucemia acuta mieloide con minima differenziazione (M0)
Leucemia mieloide acuta senza maturazione (M1)
Leucemia mieloide acuta con maturazione (M2)
Leucemia mieloide acuta promielocitica (M3)
Leucemia mieloide acuta mielomonocitica (M4)
Leucemia mieloide acuta monoblastica-monocitica (M5)
Eritroleucemia acuta (M6)
Leucemia megacarioblastica (M7)
Tabella 77 – CLASSIFICAZIONE DELLE
LEUCEMIE LINFATICHE ACUTE E LORO
FREQUENZA
Sottotipo
Frequenza
Frequenza
adulti
bambini
Pre-B precoce
50-60
57-65
Pre-B
15-25
20-25
Cellule B
4-6
2-3
Cellule T
20-25
13-15
Tabella 77 – CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
LINFATICHE ACUTE, FENOTIPO ED EVENTI
MOLECOLARI.
Sottotipo
Fenotipo
Eventi genetici
frequenti
Pre-B precoce
CD19, CD20, CD24,
CD10, TdT
t(12;21) (25-30%);
t(9;22)
Pre-B
CD19, CD20, CD24,
CD10(+/-), TdT, cIg
t(1;19)
Cellule B
SIg, CD19, CD20,
CD24
t(8;14), t(2;8),
t(8;22)
Cellule T
CD2, CD5, CD7,
cCD3, CD3, TdT
t(1;14)
Tab. 78 – CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE CON IMMUNOFENOTIPO
TIPO
F.A.B
Immunofenotipo
M0
HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+,
CD7+/-, TdT+/-
Blasti > 90%Talora marcatori
linfoidi
M1
Simile a M0 eccetto che per
CD15+/-
Blasti >90%
M2
HLA-DR+, CD13+, CD33+, più
CD15 e meno CD34 rispetto a M1
Blasti <90% Isolatamente CD19 in
forme con maturazione
M3
HLA DR-, CD33+, CD15+
M4
HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33
> CD13, CD34+/-, CD4 debole
M5
HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33
> CD13, CD34+/-, CD4 debole
M6
HLA-DR-, CD13+/-, CD33+/-,
CD34+, CD45 debole
M7
HLA-DR+/-, CD33+/-,
CD34+, CD41+, CD61+
COMMENTI
Le forme mature esprimono la
glicoforina Frequenti su base
displastica
Fenotipo critico per adesione di
piastrine ai blasti
CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE
NELLE L.M.A.
ANOMALIA
CITOLOGIA
t(8 ;21)(q22 ;q22) AML-1/ETO, 10-12%
L.M.A. M2 CD19+, talvolta TdT+
t(15;17)(q22;q12), PML-RAR alfa, 10-12%
L.M.A. M3
Inv (16)(p12;q22)
L.M.A. M4 eosinofila
t(6 ;9)(p23 ;q34), DEK-CAN, 1-2%
L.M.A. M2, L.M.A. 4 con displasia.
Eosinofila
t(1 ;7)(p11 ;p11) <1%
L.M.A., M.D.S.
t(9;2219)(q34;q11), C-ABL/BCL
L.M.A. M0, L.M.A. M1, Ibrida L.L.A.
T(1 ;3)(p36 ;q21) e inv(3)(q21;q26), <1%
L.M.A. e M.D.S. con dismegacariopoiesi
T(8;16)(p11;p13), <1%
L.M.A. M5 con eritrofagocitosi
8+ , 5-6%
L.M.A., M.D.S., M. mieloproliferative
CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE
NELLE L.L.A.
ANOMALIA
CITOLOGIA
t(9;22)(Q34,Q11) c-ABL-BCR 1525%
L.L.A ,B immatura, spesso
ibrida
t(4;11)(q21;q23) MLL/ALL, 10%
L.L.A. spesso bifenotipica
(linfoide e monocitaria)
del (6q), 8%
L.L.A., linfomi
t(8;14)(q24;q32), c-MYC-IgH, 67%
L.L.A., Burkitt
t(1;19)(q23;p13) PBX-E2A, 5%
L.L.A. L1, pre-B
t(11;14)(q13;q11), RCK locus, 12%
L.L.A. L2, T
t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1
LLA Pre-B precoce
MIELODISPLASIE – NUOVI
CASI/100.000/ANNO
PERIODO DI
STUDIO
DUESSELDORF (D)
JOENIKOEPPING (S)
EAST DORSET (GB)
1986-90
1988-92
1981-90
0,2
0,7
0,5
CLASSI DI
ETA’
<49
50-59
60-69
5,3
4,9
1,6
22,8
15
4,1
13,5
70-79
70<80
>80
GLOBALE
12,6
CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ED EVOLUTIVE
DELLE MIELODISPLASIE
• Mutazione della cellula staminale
o Da radiazioni
o Da virus
o Da agenti chimici
• Aberrazioni rispetto allo sviluppo normale
o Morfologiche
o Funzionali
o Citopenie
o Citogenetiche
• Evoluzione
o Morte per sepsi o emorragia
o Emocromatosi
o Leucemia acuta
SINTOMI INIZIALI DI
MIELODISPLASIA
80
60
40
20
0
ANEMIA
INFEZIONI
FEBBRE EMORRAGIA
EPATOMEGALIA SPLENOMEGALIA LINFOMI
DISFUNZIONI CELLULARI NELLE
MIELODISPLASIE
• EMAZIE
– Morfologia
• Inclusioni
– Funzioni
• Difetti enzimatici (PK)
• Variazione degli
antigeni di superficie
(A,B,H,I)
• Alterazioni simil-PNH
• Aumento HbF
• NEUTROFILI
– Morfologia
• Ipogranulazioni, Pelger
– Funzione
• Difetti enzimatici (MPO,
LAP)
• PIASTRINE
– Morfologia
• Ipogranulate, anomalie
di volume
– Funzione
• Anomalie dell’adesione
e aggregazione
Tab. 65 – SISTEMA INTERNAZIONALE DI SCORE PROGNOSTICO PER LE SINDROMI
MIELODISPLASTICHE (IPSS)
Valore di score per sopravvivenza ed evoluzione leucemica
Variabile
prognostica
Blasti midollari
Cariotipo*
Citopenia**
0
0,5
1,0
1,5
2,0
<5
Buono
0-1
5-10
Intermedio
2-3
--Cattivo
11-15
15- 20
Categoria di
rischio
Basso
Score combinato
0
Intermedio 1
Intermedio 2
Elevato
0,5-1
1,5-2,0
>2,5
Buono = normale, del(5q), del(20q), -Y; cattivo = complesso (≥ 3 anomalie) o
anomalie del cromosoma 7; intermedio = altre anomalie.
** Neutrofili < 1.800 l3, emoglobina <10 gr/dl, piastrine < 100.000 l3.
Recettore tirosinchinasico
TEL/PDGFR β
(C.M.M.L.)
Mediatori
dell'attivazione
dipendenti
SOS da recettori
GRB-2
BCR-ABL
(L.M.C.)
p
p
Ras-GDP
Ras-GAP
Ras-GTP
NF-1
(L.M.C. giov.)
Proliferazione
Mutazione Ras
(AML, MDS)
Idrossimetilbilano
CITOPLASMA
Uroporfirinogeno III
Fe+++
Porfobilinigeno
Coproporfirinogeno III
Q
Complesso
1
III
C
IV
II
e-
e-
Ferro
chelatasi
2H+ + 1/2 O2
H2O
ac. 5aminolevulinico
Fe++
protoporfirinogeno III
glicina
protoporfirina IX
HEME
succinil CoA
MITOCONDRIO
Tabella 67 - CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ED
EVOLUTIVE DELLE MIELODISPLASIE
– Da radiazioni
– Da virus
– Da agenti chimici
• Aberrazioni rispetto allo sviluppo normale
–
–
–
–
Morfologiche
Funzionali
Citopenie
Citogenetiche
• Evoluzione
– Morte per sepsi o emorragia
– Emocromatosi
– Leucemia acuta
Casualità, ereditarietà, mutazioni di geni master (AML1, NF1),
anomalie del DNA repair, anomalie del metabolismo di
carcinogeni, instabilità genica
Delezioni di:
-7/7q-, -5/5q-,
-3/3p-/3q-,
12p-, +8,
-17/17p-, -18,
+9, +11, +21,
13qPossibile
evoluzione
leucemica
Traslocazioni di:
t(11q23),
t(8;21),
t(1;21)
t(3;21)
Mutazioni di:
Ras, p53, FNS,
FLT3, p15INK4a
Tab. 72 -MUTAZIONI CITOGENETICHE
IMPORTANTI IN MDS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ras (CMML)
Neurofibromina (aumenta di 500 volte il rischio di MDS)
p53
t(15;17), t(7;17), -17
p15 e p16
Rb: l’inattivazione è rara.
t(5;12)(q31;p13) : CMML con eosinofilia
t(3;21)(q26;q22) : dopo chemioterapia
FMS: mutato nel 10% di CMML
5q-: RA in donne anziane. Deleto anche EGR1
Monosomia 7
20q17p-
Tabella 74 – CLASSIFICAZIONE DELLE MDS RISPETTO ALLA PROGNOSI E ALLA SOPRAVVIVENZA SECONDOo FAB, WHO,
E IPSS.
Caratteristiche dei pazienti
Classificazione
Sangue periferico
Midollo
FAB
WHO
Score IPSS
Anemia, blasti pochi o assenti, corpi di
Auer assenti
Sola displasia eritroide, blasti
<5%; sideroblasti <15%; non
corpi di Auer
Anemia
refrattaria a
basso
grado
Anemia refrattaria
0
Anemia, non blasti, non corpi di Auer
Come sopra ma ≥15% di
sideroblasti ad anello
RARS
RARS
Citopenia di 2-3 filiere, blasti non rari,
non corpi di Auer, <1.000 monociti l3
Displasia in ≥10% delle cellule e
in ≥2 filiere o similealla RA
RA
RCMD
Citopenia in 2-3 filiere, blasti non rari,
non corpi di Auer, < 1.000 monicti l3
Come nella RMCD eccetto che
per ≥15% sideroblasti ad anello
RA
RCMD e sideroblasti
ad anello
Citopenia, <5% di blasti, non corpi di
Auer, < 1.000 monociti l3
Displasia mono- o plurilineare, 59% di blasti, non corpi di Auer
RAEB
RA con eccesso di
blasti 1
Citopenia, 5-19% di blasti, corpi di Auer,
± 1.000 monociti l3
Displasia mono o multilineare,
10-19% di blasti, ± corpi di Auer
RAEB
RA con eccesso di
blasti 2
Citopenia di 2-3 filiere, non rari blasti,
non corpi di Auer, <1.000 monociti l3
Displasia unilneare, <5% di blasti,
non corpi di Auer
-
Mielodisplasia non
classificabile
Anemia, piastrine normali o alte, <5% di
blasti
Megacariociti displastici normali o
alti, <5% di blasti, non corpi di
Auer
-
Mielodisplasia con
del(5q)
Citopenia con <10 gr Hb/dl., neutrofili
<1.500 l3, piastrine <100.000 l3
Citopenia, <5% di blasti
0,5
2.0
Displasia mono- o multilineare,
<10% blasti
1
LA CONTA DEI LEUCOCITI
PERIFERICI NELLE LEUCEME
Numero
dei
leucociti
Formula leucocitaria
Leucemie
acute
Bassa,
normale,
alta
Se elevata predominano i
blasti. Se normae o bassa, i
blasti possono essere pochi.
Leucemie
croniche
Alta
Prevalgono le cellule mature
e con maturità intermedia.
Blasti sotto il 10%
CLASSIFICAZIONE WHO DELLE
NEOPLASIE LINFOIDI
NEOPLASIE B
ƒ Neoplasie a precursori B
ƒ Leucemie-linfomi a precursori B (leucemia
linfoblastica)
CLASSIFICAZIONE WHO DELLE
NEOPLASIE LINFOIDI
NEOPLASIE B
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Neoplasie a cellule B mature
L.L.C.-B / Linfoma B a piccole cellule
Leucemia prolinfocitica B
Linfoma linfoplasmacitico
Linfoma B splenico della zona marginale (+/- linfociti villosi)
Tricoleucemia
Mieloma
Linfoma B della zona marginale extranodale di tipo MALT
Linfoma B della zona marginale nodale (+ / - cellule monocitoidi)
Linfoma follicolare
Linfoma mantellare
Linfoma B diffuso a grandi cellule
ƒ
Linfoma di Burkitt / leucemia a cellule Burkitt
ƒ Linfoma a grandi cellule B mediastinico
ƒ Linfoma primitivo delle cavità
LINEE GUIDA PER LA L.L.C.
DIAGNOSI
NCI
IWCLL
Linfociti (109)
>5; almeno un
marcatore B (CD19,
CD20, CD23) + CD5
≥ 10 + fenotipo B o
coinvolgimento
midollare, < 10 +
entrambi i
precedenti
Cellule atipiche (%,
es. prolinfociti)
<55
Non stabilito
Durata della
linfocitosi
Richiesta
Non stabilito
Linfociti midollari
≥ 30
≥ 30
Stadiazione
Rai modificata,
correla con Binet
IWCLL
MLUS
• Popolazione normale, <40 anni, con
CD19+, CD20+, CD5+, CD79b± =3%
• >60 anni: 6%
B - L.L.C. - LOCALIZZAZIONI ALLA
DIAGNOSI
96
9
LINFONODI
58
WALDEYER
1
MILZA
99
EXTRAL.
95
MIDOLLO
83
SANGUE
4
FEGATO
GASTROINT.
1
S.N.C.
1
3
PLEURA
PELLE
0
20
40
60
80
100
120
Antigene
L.L.C.-B
M.C.L.
S.V.L.
Follicolare
CD5
++
++
-
-
CD10
-
-
-
++
CD19
++
++
++
++
CD20
+
++
++
++
CD22
-
++
++
++
CD23
++
-
-
-
CD79a
-
++
++
++
sIg
+/-
++
++
++
FMC7
-
++
++
++
L.L.C. con Ig non
mutate
Stimolo
antigenico
BCR
Evento
oncogeno
Cellula B
nativa
BCR
Evento oncogeno
Evento
oncogeno
Stimolo
antigenico
Stimolo
(auto)antigeni
co
Espansione clonale
Anergia
Eventi oncogeni
Stimolo
(auto)antigeni
co
Evento
oncogeno
Cellula B
nativa
L.L.C. con Ig
mutate
Ipermutazione somatica,
riedizione
Assenza di mutazioni
nei geni della regione variabile
L.L.A.
zona del mantello
progenitori B
cellula B
nativa
Mutazioni somatiche nei geni
delle regioni variabili
centro
germinativo
H.D. classico
selezione
mutazione
somatica
proliferazione
cellule B
del centro
germinativo
"paralizzate"
switching
di classe
cellule B del centro
germinativo
cellula B CD5+
ricombinazione dei geni
per la regione variabile
plasmacellula
mieloma
multiplo
H.D. con predominanza
linfocitaria
linfoma follicolare,
linf. linfoplasmacitico,
L.L.C. B
L.L.C. B
linfomi della
zona mantellare
cellula B
memoria
?
linfoma di Burkitt, diffuso a
grandi cellule, monocitoide
B, MALT, L.L.C.-B, H.C.L.,
leucemia prolinfocitica
INCIDENZA DEI PRINCIPALI
REPERTI CITOGENETICI
Riscontro
Frequenza (%)
Delezione 17p
Oncogene
interessato
p53
Delezione 11p
ATM
17
7
Trisomia12
14
Normale
18
Delezione 13q
Varie
Rb
36
8
La delezione 11q identifica
pazienti con elevato rischio di
persistenza della delezione
dopo terapia ad alte dosi e
trapianto autologo
Mutazioni o delezione del
gene p53 predicono scarsa
risposta al trattamento con
alchilanti o analoghi purinici
L.L.C. - SOPRAVVIVENZA IN CASI SENZA
O CON ALTERAZIONI CITOGENETICHE
100
80
60
40
20
0
0
1
2
3
Normali
4
5
Singola
6
7
Doppia
8
9
Tre o più
10
11
Antigene
IgH
IgL
CD79 a-b
ZAP70
Trasmissione del
segnale
SYK
Trascrizione
genica
COMPLICANZE DELLA L.L.C.
IMMUNI
CONDIZIONI
FREQUENZA %
TEST DI COOMBS +
ANEMIA EMOLITICA
PIASTRINOPENIA
10-25
2
NEUTROPENIA
0,5
PURE RED-CELL APLASIA
0,5
IPOGAMMAGLOBULINEMIA
20-60
COMPLICANZE DELLA L.L.C.
INFETTIVE
AGENTI PIU' FREQUENTI SONO:
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Streptococcus pneumoniae,
Staphilococcus,
Haemophilus Influenzae,
Candida, Aspergillus,
Varicella-zoster
AGENTI PIU' RARI SONO:
ƒ Legionella,
ƒ Pneumocystis,
ƒ Listeria,
ƒ Toxoplasma,
ƒ Cytomegalovirus
COMPLICANZE DELLA L.L.C.
TRASFORMAZIONE DELLA MALATTIA
CONDIZIONE
FREQUENZA (%)
LEUCEMIA PROLINFOCITICA
10
SINDROME DI RICHTER
3-5
LEUCEMIA LINFOBLASTICA
<1
MIELOMA MULTIPLO
<1
SECONDA NEOPLASIA
5-15
SISTEMA STADIATIVO SECONDO
BINET
Obbiettività
fisica
Valori
ematologici
Sopravvivenza
Stadio A
< 3 stazioni
linfonodali
colpite
Hb >10 gr/dl;
piastrine
>100.000
> 10 anni
Stadio B
> 3 stazioni
linfonodali
colpite
Hb > 10 gr/dl;
piastrine
<100.000
Circa 7 anni
Stadio C
Ogni numero
di stazioni
colpite
Hb < 10 gr/dl;
piastrine
<100.000
Circa 2 anni
SOPRAVVIVENZA L.L.C. - B CD38+
E CD38100
90
80
70
%
60
CD38CD38+
50
40
30
20
10
0
0
100
200
mesi
300
400
SOPRAVVIVENZA STIMATA IN
STADIO A (p<0,001)
100
90
80
70
%
60
Mutati
Non mutati
50
40
30
20
10
0
0
100
200
mesi
300
400
CRITERI VALIDI PER INIZIARE LA
CHEMIOTERAPIA NELLA L.L.C.-B
• Citopenie non autoimmuni
• Linfadenopatia o epatosplenomegalia
sintomatiche
• Sintomo di malattia “B”
• Linfocitosi > 150.000 /λ3
• Anemia o piastrinopenia autoimmune non
controllabili da glucocorticoidi
ALGORITMO TERAPEUTICO NELLA L.L.C.
<60 ANNI
INDICAZIONI ALLA TERAPIA
ALTE DOSI E B.M.T.
CHLORAMBUCIL +/- STEROIDI
PROGRESSIONE
>60 ANNI
>12 MESI
<12 MESI
CHLORAMBUCIL
RESISTENZA AL CHLORAMBUCIL
FLUDARABINA,
O CHOP O CAP