Antidepressivi e malformazioni

ANTIDEPRESSIVI IN GRAVIDANZA: RISCHIO DI MALFORMAZIONI
MALFORMAZIONI MAGGIORI
Le malformazioni maggiori sono definite come anomalie strutturali o funzionali che hanno notevoli
ripercussioni mediche e sociali, e di solito richiedono un trattamento medico-chirurgico. I farmaci
serotoninergici sembrano essere in grado di determinare un aumento del rischio di difetti alla
nascita negli esseri umani, dal momento che, studi su animali, hanno mostrato una loro potenziale
attività biologica durante lo sviluppo di embrioni. Le prime valutazioni hanno evidenziato che la 5HT è presente nell'ovocita, dove sembra funzionare come un regolatore di scissione cellulare. In
seguito, gioca un ruolo importante nella gastrulazione, con aree consistenti di assorbimento della 5HT nella stria primitiva. In seguito l’assorbimento della 5-HT avviene nella lamina di fondo del
tubo di sviluppo neurale in associazione con la neurulazione, e la 5-HT sembra facilitare la
migrazione cellulare e stimolare la differenziazione cellulare durante la formazione della cresta
neurale e l’arco bronchiale. Al momento della morfogenesi delle strutture cranio-facciali, la 5-HT
promuove lo sviluppo dei denti e può essere di aiuto nella formazione delle cuspidi.
Gli antidepressivi più comunemente prescritti migliorano l’attività della 5-HT e potrebbero
teoricamente promuovere effetti teratogeni attraverso questo meccanismo. Tuttavia, la ridondanza
all'interno del sistema serotoninergico può consentire ai recettori e ai percorsi di assorbimento di
funzionare normalmente anche in presenza di livelli anormali di circolazione di 5-HT.
In linea con questo concetto, le proteine leganti la 5-HT (5-HT-binding proteins), che si esprimono
nelle regioni cranio-facciali nei momenti più critici durante lo sviluppo, possono esercitare
un’azione tamponante che mantiene adeguati i livelli tissutali di 5-HT in un ampio intervallo di
concentrazioni sieriche della stessa. Numerosi studi, in particolare quelli condotti prima del 2000,
non hanno trovato alcuna evidenza di rischio di malformazioni congenite legate all’uso di SSRIs
(tab.1) (1).
Tab.1 STUDI
SCIENTIFICI
Einarson
et
METODI
al., 928
2009 (2)
donne
RISULTATI
incinte
esposte
a Questo studio non ha stimato dei
farmaci antidepressivi (bupropione, rapporti diretti di associazione tra
citalopram,
escitalopram, malformazioni congenite e farmaco.
fluvoxamina,
paroxetina,
rnirtazapina, fluoxetina, trazodone,
venlafaxina, e sertralina) durante il
primo trimestre di gravidanza, sono
state confrontate con 928 donne in
gravidanza che non erano state
esposte a noti teratogeni.
GlaxoSmithkline,
Studio epidemiologico retrospettivo Questo studio ha evidenziato un
2008 (3)
che
ha
confrontato
donne
che aumento del rischio di malformazioni
avevano utilizzato la paroxetina nel maggiori con la paroxetina rispetto
primo trimestre di gravidanza e agli altri antidepressivi. Rispetto ai
donne che nello stesso periodo bambini nati da donne che avevano
avevano
fatto
antidepressivi.
uso
di
altri ricevuto altri antidepressivi nel primo
trimestre, quelli nati da donne trattate
con la paroxetina mostravano un
rischio maggiore di malformazioni
totali e di malformazioni cardiache.
Williams
e
I risultati di questi studi hanno portato
Wooltorton, 2006
le agenzie normative degli Stati Uniti
(4)
e del Canada a emettere un avviso
riguardante l'uso di paroxetina durante
la gravidanza mettendo in evidenza
che questa può aumentare il rischio di
grave malformazione congenita.
Studi condotti su embrioni di topo
suggeriscono
potrebbero
che
questi
essere
effetti
attribuiti
ad
alterazioni delle concentrazioni di 5HT, che erano più marcate quando
l'esposizione iniziava al 9° giorno di
sviluppo embrionale.
Noorlander et al., Studio di anomalie comportamentali Questo recente studio ha rilevato che
2008 (5)
nei topi.
l’esposizione prenatale alla fluoxetina,
ma non alla fluvoxamina, ha un effetto
dose dipendente per quanto riguarda il
rischio
di
differenze
disturbi
della
affettivi.
Le
farmacocinetica
materno-fetale tra la fluoxetina e la
fluvoxamina (cioè, la velocità di
attraversamento
placentare
e
la
velocità di distribuzione ai tessuti
fetali) hanno suggerito che i profili
farmacocinetici
farmaco-specifici
possono giocare un ruolo primario nel
potenziale teratogeno degli SSRI.
Cole et al., 2007 Sono stati analizzati i dati riguardanti Questo studio ha suggerito un rischio
(6)
la paroxetina di 1020 bambini nati da moderato di malformazioni congenite
989 madri che avevano usato la associate a esposizione, nel primo
paroxetina in mono-terapia o in trimestre di gravidanza, alla paroxetina
terapia di combinazione durante il rispetto ad altri antidepressivi. Dato
primo trimestre di gravidanza. Di che
queste
questi, 815 bambini erano nati da incompatibili
osservazioni
con
la
erano
percezione
791 donne che avevano utilizzato la generale del profilo di sicurezza degli
mono-terapia. I controlli sono stati antidepressivi (della paroxetina in
4936 bambini nati da 4767 madri particolare) quando usati durante la
esposte alla mono-terapia o terapia di gravidanza, studi successivi hanno
combinazione
con
altri valutato questo problema utilizzando
antidepressivi, tra cui 4196 bambini metodologie
diverse
in
altre
nati da 4072 madri esposte a mono- popolazioni.
terapia.
Kallén e Otterblad Analisi dei dati prelevati dal Registro Lo studio ha messo in luce che le
Olausson,
2007 Medico della Nazione Svedese.
(7)
donne
che
paroxetina
avevano
nei
primi
ricevuto
mesi
la
della
gravidanza erano andate incontro a un
aumento di due volte del rischio di
nascita di un bambino con difetti
cardiaci rispetto alle nascite nel resto
della popolazione.
Berard et al., 2007 Studio
(8)
caso
controllo
della Tra le 1403 donne in gravidanza, sono
popolazione, basato sull'analisi di sei stati identificati 101 bambini con gravi
anni di dati prelevati dal Registro dei malformazioni
Farmaci Canadesi e Gravidanza per ventiquattro
qualificare
l’associazione
congenite,
con
difetti
di
cui
cardiaci.
tra L’esposizione alla paroxetina alla dose
esposizione nel primo trimestre di > 25 mg/die durante il primo trimestre
gravidanza
alla
paroxetina
e di gravidanza è stata associata a un
malformazioni cardiache congenite, aumentato rischio di malformazioni
così come per valutare il potenziale congenite maggiori e malformazioni
dose-relazione dose-risposta tra l’uso cardiache.
di paroxetina e difetti cardiaci.
Louik et al., 2007 Uno studio caso-controllo effettuato Gli SSRI sono stati associati a difetti
(9)
utilizzando
dati
dello
Slone di ostruzione del tratto di efflusso del
Epidemiology Center Birth Defects ventricolo destro a quindici neonati
Study che ha coinvolto 9849 bambini esposti. Tra i singoli farmaci SSRI,
con difetti alla nascita e 5860 senza sono
state
trovate
associazioni
tali difetti. Questo studio è stato significative tra sertralina e onfalocele
realizzato per valutare la potenziale (difetto della parete addominale) in tre
associazione tra l’esposizione ai neonati esposti, sertralina e difetti
farmaci SSRI nel primo trimestre di cardiaci settali in tredici neonati
gravidanza e il rischio di difetti alla esposti,
nascita.
paroxetina
e
difetti
di
ostruzione del tratto di efflusso del
ventricolo destro in sei bambini
esposti.
Alwan et al., 2007
Uno studio caso-controllo che ha Una significativa associazione è stata
(10)
comparato
9622
casi
di
grave trovata tra l'esposizione gestazionale ai
malformazione presenti nel National farmaci
SSRI
ed
encefalia
e
Birth Defects Prevention Study con onfalocele; nessuna associazione è
4092 controlli che risiedono nelle stata trovata tra l'esposizione a SSRI e
stesse aree geografiche.
difetti cardiaci congeniti o altri difetti
di
nascita.
Sono
state
osservate
associazioni significative tra i singoli
farmaci SSRI (paroxetina, sertralina e
fluoxetina) e specifiche malformazioni
maggiori, ma il piccolo numero di casi
esposti ha limitato l’attendibilità dei
risultati. Inoltre, l’esposizione SSRI è
stata determinata usando un’intervista
telefonica standardizzata delle madri.
Davis et al., 2007
Questo studio di coorte retrospettivo L'esposizione a SSRI durante la
(11)
ha confrontato 1441 neonati esposti gravidanza non è stata associata a un
agli
antidepressivi
durante
la significativo rischio di malformazioni
gestazione e 49.654 controlli non congenite rispetto ai controlli non
esposti. I dati sono stati presi da esposti. L'esposizione alla Paroxetina
cinque
database
Manutenzione
e
di
dati
di non
è
risultata
essere
Organizzazione significativamente associata al rischio
Sanitaria degli Stati Uniti.
di difetti cardiaci congeniti rispetto
alla non esposizione alla paroxetina.
Tuttavia, c'era un rischio significativo
di anomalie congenite degli occhi nei
neonati esposti alla paroxetina rispetto
ai neonati non esposti.
Oberlander et al.,
Questo studio retrospettivo di coorte L'esposizione combinata SRI-BDZ è
2008 (12)
ha utilizzato i dati presi dal Registro stata associata a un aumentato rischio
Nazionale Medico Canadese, per di difetti cardiaci congeniti rispetto
valutare la potenziale associazione alla non esposizione, e l'esposizione a
tra
anomalie
esposizione
congenite
prenatale
a
ed SRI è stata associata a un aumentato
SRI rischio di difetti del setto atriale,
(paroxetina, sertralina, fluoxetina, sempre rispetto alla non esposizione.
venlafaxina,
fluvoxamina, Nelle analisi dei singoli antidepressivi,
citalopram),
da
combinazione
a
soli
o
in citalopram è stato associato a un
benzodiazepine significativo rischio di difetti cardiaci
(BDZ).
congeniti
e
la
combinazione
di
fluoxetina-BDZ è stata associata a un
aumentato rischio di gravi anomalie
congenite.
Diav-Citrin et al.,
Questo studio prospettico di coorte Sono
2008 (13)
ha confrontato i risultati di 410 significativi cardiovascolari sia con la
gravidanze
associate
nel
stati
evidenziati
rischi
primo paroxetina sia con la fluoxetina.
trimestre a esposizione a paroxetina, Dopo l'analisi di regressione logistica
314
gravidanze
che
nel
primo con aggiustamento riguardante donne
trimestre erano state esposte alla che avevano l’abitudine di fumare più
fluoxetina, e 1467 gravidanze di di
controllo
senza
esposizione
teratogeni noti.
dieci
sigarette
al
giorno,
a l'associazione è rimasta significativa
solo nel gruppo fluoxetina.
Einarson et al.,
Studio prospettico di dati riguardanti Non è stato trovato alcun aumento
2001(14)
150 donne esposte a venlafaxina significativo
durante
il
primo
trimestre
di malformazioni
gravidanza, 150 esposte a SSRI, e venlafaxina,
150 a farmaci teratogeni.
Sono stati esaminati gli esiti di 104 Questo
2006(15)
gravidanze
cinque
maggiori
SSRI
e
di
tra
farmaci
teratogeni.
Djulus et al.,
da
dell'incidenza
studio
ha
riferito
che
servizi l'incidenza di malformazioni maggiori
d’informazione sulla teratologia.
non differiva significativamente tra i
bambini nati da donne che avevano
ricevuto
la
antidepressivi
mirtazapina,
(SSRI,
SNRI,
altri
o
antidepressivi triciclici) o farmaci
teratogeni durante la gravidanza.
Lennestal e
Questo studio non ha trovato alcuna
Killen., 2007(16)
evidenza di un aumentato rischio di
difetti congeniti con l'uso gestazionale
di SNRI/NRI (venlafaxina, reboxetina,
mirtazapina, e le loro combinazioni)
rispetto a tutte le nascite nella
popolazione.
Bar-Oz
2007(17)
et
al., Metanalisi
effettuata
tramite Questo
studio
ha
riscontrato
un
valutazione dei punti finali specifici aumento significativo del rischio di
in un grande numero di pazienti (n malformazioni cardiache nei neonati
=2621) esposti a un singolo farmaco esposti alla paroxetina nel primo
(paroxetina)
e
comprendenti
un trimestre di gravidanza. Nella stessa
gruppo di controllo costituito da pubblicazione, gli autori hanno riferito
donne
esposte
ad
antidepressivi un'analisi separata basata su una
diversi dalla paroxetina (n = 14774).
grande popolazione presa da un
database amministrativo del Quebec
che
esaminava
l'accesso
ai
test
diagnostici come un potenziale fattore
di
errore
nel
valutare
la
corrispondenza tra la malformazione
congenita e l’utilizzo di paroxetina.
Gli autori hanno osservato che le
mamme utilizzatrici di paroxetina, di
altri SSRI e di antidepressivi nonSSRI presentavano significativamente
un numero più alto di accesso ai test
diagnostici
(ecografia,
ecocardiografia,
e
l'amniocentesi)
durante la gravidanza rispetto alle
mamme che non avevano utilizzato
antidepressivi, proprio a causa della
stessa patologia (ansia-depressione).
Sulla base di questa constatazione,
tutte le donne che fanno uso di
antidepressivi durante la gravidanza
potrebbero avere un più alto rischio di
esposizione
a
possibili
procedure
diagnostiche teratogene e quindi un
maggiore rischio di malformazioni per
il feto dovute più alle procedure che al
farmaco antidepressivo. Tutto questo
potrebbe portare a errori di analisi
svolte su questo tipo di farmaco.
I risultati di studi su animali suggeriscono che l'esposizione alla duloxetina durante la gravidanza
può influenzare negativamente il peso alla nascita e la sopravvivenza dei neonati, ma non è
associata a rischio teratogeno. Tuttavia non è stato identificato nessun dato clinico relativo ai rischi
post esposizione alla duloxetina durante la gravidanza. Poche informazioni sono state identificate
per quanto riguarda la sicurezza d'uso gestazionale di NaSSAs e NRIs. Altre indagini specifiche
sono necessarie per accertare i potenziali rischi di gravi malformazioni associate all'esposizione
gestazionale alla mirtazapina, reboxetina e duloxetina. Recenti linee guida e le classifiche
aggiornate di teratologia raccomandano l'uso prudente degli SSRI durante la gravidanza e di evitare,
per quanto è possibile, l’uso della paroxetina. La paroxetina è stata il primo SSRI a essere associato
a un aumentato rischio di difetti alla nascita, soprattutto difetti cardiaci. Analoghe preoccupazioni
non sembrano applicabili ad altri SSRI, nonostante le recenti scoperte suggeriscano un certo grado
di rischio con altri SSRI, in particolare con la fluoxetina (1).
MALFORMAZIONI MINORI E LIEVI ANOMALIE STRUTTURALI
Le malformazioni minori sono considerate di limitata rilevanza clinica, in genere non richiedono un
trattamento medico o chirurgico, e non influenzano notevolmente l'aspetto del bambino. Gli esempi
includono anomalie delle orecchie, occhi, dita e lo spacco dell’ugola. In uno studio che ha messo a
confronto 228 donne esposte alla fluoxetina nel primo trimestre di gravidanza e 254 donne non
esposte a teratogeni noti, Chambers et al(18) hanno riferito che i bambini significativamente più
esposti alla fluoxetina, rispetto ai controlli, erano nati con difetti di malformazioni minori.
Casper et al
(19)
invece non hanno dimostrato alcun aumento significativo dell'incidenza di
malformazioni minori, nei bambini nati da trentuno madri che soffrivano di depressione e in cura
con SSRI (sertralina, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina) durante la gestazione, rispetto ai neonati
nati da tredici madri con depressione, ma non curate con SSRI (76% e 54%, rispettivamente).
Entrambi gli studi sono stati inclusi in una meta-analisi che non ha provato alcun aumento del
rischio di malformazioni minori negli utilizzatori di SSRI rispetto ai non utilizzatori.
Ci sono pochi dati disponibili sul rischio di malformazioni minori e lievi anomalie strutturali
connesse all'esposizione a SSRI durante la gravidanza. Sono quindi necessarie delle accurate
valutazioni dei potenziali rischi nelle donne in gravidanza esposte a SSRI e altri antidepressivi
noradrenergici-serotoninergici (1).
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