Marzo 2014 - Co-abuso di cocaina e alcol e differenza di genere

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
1. Birdwell BG, Herbers JE, Kroenke K. Evaluating Chest Pain. The Patient’s Presentation Style Alters the Physician Diagnostic Approach. Arch Intern Med
1993;153:1991-5
2. Bustreo F, Knaul FM, Bhadelia A, Beard J, Araujo de Carvalho I. Women’s health beyond reproduction: meeting the challenges. Bull World Health Organ
2012;90:478–478A
3. Dallongeville J, De Bacquer D, Heidrich J et al Gender differences in the implementation of cardiovascular prevention measures after an acute coronary
event. Heart 2010;96:1744-9
4. Euroaspire Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22
European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16:121-37.
5. Franconi F, Tonolo G. Cuore più a rischio nelle donne con diabete. Gender, 2011;4:12-13
6. Healy B. The Yentl syndrome. N Engl J Med 1991;325:274-6
7. Lori Mosca, Banka CB, Benjamin EJ et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women: 2007 Update. Circulation.-2007;
115: 1481-1501
8. Maas AH, van der Schouw YT, Regitz-Zagrosek V et al. Red alert for women’s heart: the urgent need for more research and knowledge on cardiovascular disease in women: proceedings of the workshop held in Brussels on gender differences in cardiovascular disease, 29 September 2010. Eur Heart J.
2011;32:1362-8.
9. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG et al et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of
Cardiology. Eur Heart 2006;27:994-1005
10. Presidenza del Consiglio dei Ministri - Comitato Nazionale per la Bioetica. La sperimentazione farmacologica sulle donne. 28 novembre 2008
11. The National Coalition for Women with Heart Disease and The Society for Women’s Health Research. 10Q Report: Advancing Women’s Heart Health
through Improved Research, Diagnosis and Treatment. Washington, DC – June 2011
12. Risoluzione del Parlamento europeo sulla riduzione delle disuguaglianze sanitarie nell’UE, 8 marzo 2011 (2010/2089(INI)).
http://www.europarl.europa.eu/sides/getDoc.do?pubRef-//EP//TEXT+TA+P7-TA-2011-0081+0+DOC+XML+V0//IT
13. www.goredforwomen.org
14. www.heartcharter.eu
CO-ABUSO DI COCAINA E ALCOL E
DIFFERENZA DI GENERE
MANUELA GRAZIANI,
DILETTA SABATINI,
PAOLO NENCINI
Dipartimento
di Fisiologia e Farmacologia
“V. Erspamer”
Università di Roma Sapienza
Sono trascorsi più di venti anni da quando la
FDA pubblicava le Guideline for the Study and
Evaluation of Gender Differences in the Clinical
Evaluation of Drugs, auspicando l’inclusione di
una percentuale maggiore di donne nei trials
clinici. La variabile genere è come noto tra i principali fattori che contribuiscono alle differenze
fra uomo e donna nella risposta ai farmaci: le
differenze fisiologiche tra i sessi determinano
infatti in taluni casi differenze significative sia
a livello farmacocinetico che farmacodinamico
(1, 2). Se quindi le conoscenze nelle differenze
di genere nella risposta ai farmaci sono progredite negli ultimi decenni, non altrettanto può
essere affermato nello studio delle differenze
medesime nei correlati biologici e molecolari
sottesi all’abuso di sostanze psicoattive. Infatti, nonostante i dati epidemiologici evidenzino
che un numero progressivamente crescente
di donne utilizza sostanze psicoattive a scopo
di abuso, gli studi volti ad indagare le eventuali
differenze fra i sessi nella risposta farmacologica a tali sostanze sono a tutt’oggi scarsi. Ciò
risulta particolarmente vero se ci si riferisce al
poliabuso di sostanze psicoattive.
L’assunzione contemporanea di alcol e cocaina
è una delle forme di co-abuso emergente: da un
Report europeo del 2013 è emerso che il 70%
dei giovani utilizza per la prima volta cocaina
quando è sotto l’effetto dell’alcol. Sebbene più
frequente nel genere maschile, i dati più recenti
indicano una progressiva e significativa riduzione
della differenza nella percentuale di consumo
tra i due sessi, essendo in aumento la diffusione
dell’uso di cocaina soprattutto nelle forti bevitrici (3).
Numerosi studi sostengono e confermano questi dati epidemiologici (4): in una popolazione di
soggetti cocainomani in trattamento, costituita
per il 52,9% da donne, il pattern d’uso di alcol
evidenziava che ben il 56% di esse aveva una
storia di abuso cronico di alcol; in soggetti di sesso femminile è dimostrato che le forti bevitrici
assumono una quantità maggiore di crack (cocaina base), rispetto a soggetti con un consumo
alcolico moderato. Se quindi il trend della prevalenza di genere nel co-abuso di alcol a cocaina
dovesse confermarsi, sarà bene inquadrare il fenomeno all’interno della Farmacologia di genere, con lo scopo ultimo di aumentare l’efficacia
degli interventi terapeutici.
Differenze di genere ed alcol
Numerosi sono gli studi concordi nel riconoscere
una maggior vulnerabilità del sesso femminile
agli effetti dell’alcol (5). I meccanismi sottesi a
questa differenza, anche se non del tutto chiariti,
possono essere riconducibili a differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche. È infatti ampiamente dimostrato da numerosi studi clinici che
esistono delle differenze di genere nella farmacocinetica dell’alcol (Tabella 1): a parità di dose
di alcol assunta per via orale nelle donne sono
state rilevate concentrazioni plasmatiche più
elevate e più prolungate nel tempo rispetto agli
uomini. La maggiore biodisponibilità orale evidenziata nella donna è a sua volta riconducibile
a differenze fra uomo e donna nel metabolismo
di primo passaggio e in particolare nell’attività
gastrica enzimatica: nelle donne infatti l’attività dell’enzima alcoldeidrogenasi (ADH), come
noto principale enzima responsabile a livello
gastrico della biotrasformazione dell’etanolo
in acetaldeide, è significativamente inferiore rispetto all’uomo. Anche a livello epatico è stata
riscontrata nelle donne una minore attività degli
isoenzimi I e II dell’ADH. Dopo l’assorbimento, le
11
differenze fisiologiche fra uomo e donna contribuiscono ulteriormente a rendere le concentrazioni ematiche di etanolo più elevate nella donna.
Come noto la quantità totale di acqua corporea
(sia intra- che extracellulare), ivi compreso il volume plasmatico, è nella donna minore rispetto
all’uomo, mentre il grasso corporeo è maggiormente rappresentato nel genere femminile: pertanto sostanze idrofile, come l’alcol, presentano
nelle donne un volume di distribuzione significativamente inferiore rispetto all’uomo. Questa
importante differenza nel volume di distribuzione contribuisce a determinare valori plasmatici
elaborazione delle informazioni siano molto più
evidenti nelle donne. Ulteriori differenze sono
state individuate anche per quanto concerne la
suscettibilità genere specifica conseguente al
consumo cronico di alcol. Le donne infatti sviluppano alterazioni cerebrali di grado più severo ed in tempi più brevi, nonostante assumano
mediamente quantità inferiori di alcol rispetto
all’uomo (7); in particolare recenti studi di neuroimaging hanno evidenziato atrofia cerebrale e
neurodegenerazione prevalente nell’amigdala in
donne con storia di abuso di alcol inferiore per
quantità e durata rispetto agli uomini.
DIFFERENZE DI GENERE NEI PARAMETRI FARMACOCINETICI RELATIVI ALL’ALCOL
Bibliografia
Obiettivi dello studio
Frezza et al.
(1990)
Differenze di genere nella ossidazione
a livello gastrico dell’alcol
(metabolismo di primo passaggio = FPM)
N soggetti
(% donne)
Alcol
dipendenza
Risultati/Commenti
31 (55)
No
Nelle donne FPM gastrico minore e area sotto
la curva (AUC) maggiore rispetto agli uomini
12 (50)
Si
FPM gastrico = 50% rispetto ai non alcolisti;
nelle donne FPM abolito e maggiore AUC
rispetto agli uomini
Ammon et al.
(1996)
Differenze di genere nel FPM
e nella biodisponibilià orale dell’alcol
12 (50)
No
Nelle donne maggiore AUC;
no differenze di genere nel metabolismo
gastrico + epatico
Kwo et al.
(1998)
Influenza del volume epatico totale
e/o della massa magra sul metabolismo dell’alcol
20 (50)
No
No differenze di genere nel volume
epatico e nell’eliminazione dell’alcol (AER);
Nelle donne AER/massa magra 33% maggiore
rispetto agli uomini
Baraona et al.
(2001)
Differenze di genere relative allo svuotamento
gastrico e al metabolismo di primo passaggio
55 (51)
No
Nelle donne minor Vd, minor svuotamento
gastrico e metabolismo di primo passaggio
a concentrazioni elevate di alcol
Gubala et al.
(2003)
Differenze di genere nella farmacocinetica
dell’alcol nel sangue e nella saliva
No
Nelle donne concentrazioni di picco
ematiche e salivari minori,
velocità di eliminazione maggiore
Tabella 1
DIFFERENZE DI GENERE NEI
PARAMETRI FARMACOCINETICI
RELATIVI ALL’ALCOL
20 (50)
24 (50)
della concentrazione di alcol, maggiori nella
donna a parità di assunzione pro/Kg, con conseguenze sull’insorgenza e sulla durata dell’effetto. Anche da un punto di vista farmacodinamico
emergono delle sostanziali differenze fra i sessi
in riferimento agli effetti acuti e cronici dell’alcol
sui vari sistemi ed organi. Da sottolineare che
eventuali differenze nella farmacodinamica possono essere asserite quando, a concentrazioni
plasmatiche simili, un farmaco, o comunque uno
xenobiotico, evochi delle risposte di ampiezza significativamente differenti o quando, viceversa,
la medesima entità dell’effetto venga riscontrata a livelli di concentrazione differenti. (Tabella 1)
Studi sugli effetti tossici acuti dell’alcol a livello
del Sistema Nervoso Centrale hanno evidenziato
delle differenze tra donna e uomo: le donne infatti, nonostante assumano mediamente quantità di alcol inferiori, sviluppano alterazioni nelle
funzionalità motorie e nei processi cognitivi di
grado più severo rispetto agli uomini. Recenti
studi di stimolazione magnetica transcranica (6)
hanno dimostrato nelle donne una significativa
riduzione delle connessioni interemisferiche, a
spiegazione del fatto che, rispetto agli uomini,
raggiungono una maggior disinibizione comportamentale anche alle dosi più moderate. Test
effettuati sulla capacità di guida di autoveicoli
hanno evidenziato come, a parità di ingestione alcolica pro/Kg, gli effetti acuti di diminuzione della coordinazione motoria e della velocità della
12
La maggiore suscettibilità all’assunzione cronica
di alcol nel sesso femminile è dimostrata inoltre
dal riscontro di aumento di volume dei ventricoli
cerebrali e riduzione del corpo calloso, reperto
questo non riscontrato nel sesso maschile (8).
Importanti differenze di genere emergono anche
negli effetti acuti (e cronici) dell’alcol sugli ormoni sessuali. L’assunzione di alcol causa infatti
una diminuzione significativa dei livelli di estrogeni negli uomini, ed un significativo aumento
degli stessi nella donna. Nella donna è stata
inoltre evidenziata una diminuzione dei livelli di
progesterone, possibilmente dovuto ad un effetto dell’alcol sulla potenzialità ossidoriduttiva del
fegato (9). Infatti l’enzima che a livello epatico
è responsabile della ossidazione dell’estradiolo in estrone, nonché della trasformazione del
diidro-progesterone in progesterone utilizza lo
stesso cofattore (NAD) dell’enzima alcol deidrogenasi; la diminuzione del rapporto NADH/NAD
causata dall’alcol avrebbe quindi come conseguenza nella donna una diminuzione del metabolismo epatico degli steroidi sessuali. A tale
alterazione potrebbero essere ascritte alcune
importanti conseguenze cliniche collegate all’abuso cronico di alcol come irregolarità mestruali, amenorrea ricorrente e menopausa precoce.
Da ricordare inoltre che l’alterazione dei livelli
ormonali, attraverso meccanismi di feedback
a carico dell’asse ipotalamo-ipofisario, può
condurre a modifiche nella liberazione di altri
ormoni, come quello della crescita (GH), che a
sua volta contribuisce, insieme ad altri mediatori, a regolare alcune delle funzioni metaboliche esercitate dal fegato. A questo proposito
un recente studio (10) evidenzia come l’abuso
di alcol causi un complesso pattern di risposte
ormonali, anche in relazione agli ormoni epatici.
È stato infatti osservato che l’assunzione acuta
di alcol, nonostante induca in ambedue i sessi
una diminuzione della sintesi epatica di fattori di
crescita insulino-simili come il IGF-1 (che come
noto mediano gli effetti dell’ormone della crescita), causa effetti differenti sulla sintesi di GH
ipotalamico: infatti solo nelle donne, e non negli
uomini e nelle donne anziane, è stato evidenziato
un conseguente aumento dei livelli di GH.
Questo dato potrebbe contribuire alla comprensione del motivo per il quale la donna sia più
suscettibile ai danni epatici da alcol rispetto agli
uomini. A tal proposito è stato accertato il ruolo
centrale degli estrogeni, che infatti aumentano
la permeabilità gastrointestinale alle endotossine con conseguente aumento della produzione
di TNF a livello delle cellule del Kupffer.
Tabella 2
DIFFERENZE DI GENERE NELLA
RELAZIONE FARMACOCINETICA/
FARMACODINAMICA RELATIVE
ALLA COCAINA (COC)
L’assunzione cronica anche di moderate quantità di alcol è fattore di rischio per lo sviluppo di
tumore al seno (11). La probabilità di sviluppare
tumore appare maggiore nelle donne in terapia
sostitutiva ormonale e recenti studi indicano
un rischio significativamente elevato anche per
soggetti in età adolescenziale. Tra i meccanismi patogenetici alla base di tale rischio indotto
dall’alcol, è ampiamente dimostrata, come già
menzionato, una diretta correlazione fra assunzione di alcol ed aumento dei livelli di estrogeni.
Differenza di genere e cocaina
Gli studi clinici identificati in letteratura in cui
fossero inclusi soggetti di sesso femminile appaiono concordi nell’indicare che non vi sono
differenze genere-specifiche sostanziali nei
parametri farmacocinetici relativi alla cocaina
(Tabella 2). Nei due sessi infatti i livelli plasmatici
sia di cocaina che dei suoi metaboliti benzoilecgonina e ecgonina metilestere sono generalmente
sovrapponibili, sia dopo una singola assunzione
che dopo assunzioni ripetute, qualunque sia la
via di somministrazione. I livelli di concentrazione plasmatica di cocaina o di benzoilecgonina più
elevati nella donna, rinvenuti in alcuni studi clinici
dopo somministrazioni ripetute della stessa, potrebbero essere ascritti alle dosi utilizzate, che
trascuravano le fisiologiche differenze fra i sessi
nel peso corporeo medio. Nello studio di Lukas
(1996) nel quale furono riscontrati, dopo somministrazione di una dose singola per via nasale,
livelli plasmatici di cocaina inferiori nel sesso
femminile, le dimensioni del campione erano
troppo piccole per non dubitare di un errore di
campionamento. (Tabella 2).
Anche per quanto riguarda gli effetti farmacodinamici della cocaina, siano essi soggettivi (“feel
good”) che a livello dell’apparato cardiovascolare (frequenza cardiaca e pressione arteriosa),
non sono riportate in letteratura particolari spe-
DIFFERENZE DI GENERE NELLA RELAZIONE FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA RELATIVE ALLA COCAINA (COC)
Bibliografia
Obiettivi dello studio
N soggetti
(% donne)
Dose Coc*
Risultati/Commenti
Lukas et al.
(1996)
Differenze genere nei livelli plasmatici
e negli effetti soggettivi da somm.
acuta di Coc
14 (50)
0.9 mg/kg
(intranasale)
Nelle donne livelli plasmatici di Coc più bassi
e maggior intensità sia negli effetti gratificanti
che negli effetti avversi;
picco plasmatico maggiore nella fase follicare
rispetto alla fase luteinica
Kosten et al.
(1996)
Differenze genere negli effetti
cardiovascolari e soggettivi indotti
dalla somm. acuta di Coc
34 (32)
2 mg/Kg
(intranasale)
No differenza di genere nella AUC (N=6)
e negli effetti cardiovascolari;
nelle donne maggior episodi di irritabilità
Evans et al.
(1999)
Differenze genere negli effetti soggettivi
e fisiologici dopo dosi ripetute di Coc
20 (45)
6 dosi 50 mg
Coc base
(14 min intervallo
2 volte/die per
2 gg. (fumata)
Nelle donne concentrazioni plasmatiche
maggiori Frequenza cardiaca e pressione
arteriosa più elevate;
no differenza di genere negli effetti soggettivi
Sofuoglu et al.
(1999)
Effetti genere correlati e variazioni del ciclo
ovulatorio dopo dosi ripetute di Coc
44 (48)
0.4 mg/kg
dose singola
e ripetuta
(fumata come
crack)
Nessuna variazione nei livelli plasmatici
di Coc durante il ciclo ovulatorio;
nelle donne effetti positivi più attenuati
che negli uomini.
Nella fase luteinica effetti gratificanti minori
rispetto alla fase follicolare e agli uomini
Mendelson
et al.
(1999)
Differenze di genere nella farmacocinetica
della Coc e valutazione durante
il ciclo ovulatorio
34 (65)
0.2-0.4 mg/Kg
(endovenosa)
No differenze di genere nei livelli plasmatici,
nell’emivita e nella AUC, negli effetti
cardiovascolari e soggettivi in relazione alla fase
follicolare e alla luteinizzante del ciclo ovulatorio
Evans, Foltin
(2006)
Relazione tra effetti gratificanti della Coc
e variazione dei livelli di progesterone
21 (52)
6 dosi
(0, 6, 12, 25 mg
Coc base)
a 14 minuti
di intervallo
No differenza di genere nei livelli plasmatici
Coc e dei suoi metaboliti.
Nelle donne livelli di benzoilecgonina più alti
a dosi di 25 mg; no differenze di genere
negli effetti gratificanti; maggiori effetti
gratificanti nella fase follicolare
Collins et al.
(2007)
Valutazione delle concentrazioni plasmatiche
di Coc e valutazione effetti cardiovascolari
e soggettivi
18 (44)
0.06, 0.34,
0.69 and 1.37
mg/kg
(intranasale)
No differenza di genere nei livelli
plasmatici di Coc e negli effetti soggettivi
13
cificità di genere, emerse invece relativamente
al ruolo degli ormoni sessuali femminili nella
modulazione degli effetti della cocaina. Infatti
gli studi effettuati hanno evidenziato, nonostante l’assenza di variazioni significative nei livelli
plasmatici di cocaina nelle fasi follicolare e luteinica del ciclo ovulatorio, effetti gratificanti
di maggior intensità durante la fase follicolare,
quando come noto i livelli degli estrogeni sono
più alti. A conferma di ciò, la somministrazione
di progesterone durante la fase follicolare ha
attenuato gli effetti soggettivi positivi evocati
dalla cocaina. Importanti differenze fra i sessi
sono state evidenziate negli effetti della cocaina
sul Sistema Nervoso Centrale, in particolare a
livello encefalico. Studi effettuati con tecniche di
neuroimaging in soggetti dipendenti da cocaina
hanno identificato alterazioni nel flusso cerebrale regionale: nelle donne, aree di ipoperfusione
erano presenti prevalentemente nella corteccia
orbito frontale mediale, mentre negli uomini in
quella laterale. Uno studio molto recente (12) ha
evidenziato in donne con storia di abuso cronico
di cocaina una riduzione della sostanza grigia a
livello della corteccia temporale, parietale e occipitale, mentre negli uomini la riduzione è stata
riscontrata prevalentemente a livello della corteccia prefrontale. A questi correlati neurobiologici potrebbero essere parzialmente riconducibili
le caratteristiche differenze tra i sessi riscontrate nei comportamenti di ricaduta nell’uso della
cocaina, dopo periodi di astinenza.
Differenza di genere, alcol
e cocaina
TABELLA 3
STUDI CLINICI SUL PROFILO
FARMACOLOGICO
DEL COCAETILENE (CocEt)
IN CUI SONO INCLUSI SOGGETTI
DI SESSO FEMMINILE
L’alcol, quando assunto insieme alla cocaina,
ne influenza in modo significativo la farmacocinetica. L’assunzione contemporanea delle due
sostanze conduce infatti a un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di cocaina, conseguenti all’azione inibitoria svolta dall’alcol sulle
carbossiesterasi epatiche, enzimi deputati alla
formazione del metabolita benzoilecgonina. Inoltre la co-assunzione comporta la formazione di
un composto, il cocaetilene (benzoilecgonina etil
estere) che è metabolita attivo a più lunga emivita rispetto alla cocaina stessa (13). La quantità
di cocaetilene che si forma risulta strettamente correlata con la dose di cocaina assunta (14)
e dipende inoltre dalla modalità d’assunzione
della cocaina stessa: l’assunzione per via orale
determina una sintesi di cocaetilene maggiore
(34%) rispetto all’assunzione per via endovenosa (24%) e inalatoria (18%).
Il meccanismo di azione della cocaetilene appare
analogo a quello della cocaina: centrale infatti
per il suo effetto gratificante è l’aumento della concentrazione della dopamina nello spazio
extracellulare nel Nucleus Accumbens, conseguenza dell’inibizione della ricaptazione a livello
presinaptico del neurotrasmettitore.
L’assunzione contemporanea di cocaina ed alcol (come ben spiegato anche dai consumatori) amplifica e prolunga da una parte gli effetti
gratificanti e l’euforia indotti dalla cocaina, mentre dall’altra ne riduce gli effetti avversi, come
agitazione e paranoia; l’assunzione di cocaina in
concomitanza con l’alcol ne riduce gli effetti sedativi e di rallentamento motorio (15). Tra gli studi attualmente presenti in letteratura, effettuati
allo scopo di indagare il profilo farmacologico
della cocaetilene, sono una minoranza quelli nei
quali sono state incluse le donne. Come illustrato in Tabella 3, ad eccezione di uno (16), nessuno
studio aveva come obiettivo né primario né secondario indagare eventuali differenze di genere
nel profilo farmacocinetico/farmacodinamico
della cocaetilene. Lo studio di McCance-Katz e
collaboratori aveva invece come obiettivo principale quello di indagare, in un campione esiguo
(N=17) composto comunque per il 47% da donne, possibili differenze di genere nella risposta
alla somministrazione ripetuta di alcol e cocaina, assunti singolarmente o in concomitanza; lo
studio, randomizzato e in doppio cieco, fu effettuato su soggetti utilizzatori di alcol e cocaina,
ma che comunque non soddisfacessero i criteri
di dipendenza del DSM-IV; la modalità ripetuta
STUDI CLINICI SUL PROFILO FARMACOLOGICO DEL COCAETILENE (COCET)
IN CUI SONO INCLUSI SOGGETTI DI SESSO FEMMINILE
Bibliografia
Obiettivi dello studio
N soggetti
(% donne)
Risultati/Commenti
McCance Katz et al.
(1998)
Parametri farmacocinetici, effetti fisiologici
e soggettivi nel co-utilizzo di alcol e cocaina (Coc)
8 (50)
Dati relativi alle differenze di genere non pubblicati
separatamente; CocEt rispetto alla Coc:
emivita più lunga, effetto cronotropo maggiore;
effetti soggettivi di grado più elevato
Hart et al.
(2000)
Effetti fisiologi, soggettivi del CocEt
6 (17)
Dati relativi alle differenze di genere non pubblicati
separatamente; CocEt meno potente della Coc negli effetti
soggettivi e cardiovascolari
Harris et al.
(2003)
Parametri farmacocinetici,
effetti fisiologici e soggettivinel co-utilizzo
di alcol e Coc
10 (20)
Dati relativi alle differenze al genere non pubblicati separatamente;
Concentrazioni plasmatica, area sotto la curva,
effetti cardiovascolari e soggettivi del CocEt correlati
alla dose di Coc
McCance Katz et al.
(2005)
Differenze di genere nei parametri
farmacocinetici e nella risposta
alla somministrazione di alcol e Coc
singolarmente e in associazione
17 (47)
No differenza di genere nei parametri farmacocinetici
e negli effetti cardiovascolari e soggettivi sia per alcol e Coc
singolarmente che in associazione, ad eccezione di effetto
cronotropo con alcol e stato di benessere psicofisico con Coc
nelle donne
Herbst et al.
(2011)
Farmacocinetica del CocEt in funzione
della modalità di somministrazione
6 (17)
Dati relativi alle differenze di genere non pubblicati separatamente;
formazione di quantità maggiori di CocEt per somm. orale
e inalatoria rispetto alla via endovenosa;
co-assunzione di Coc e alcol causa effetti cardiovascolari di entità
maggiore rispetto alla sola Coc
14
di somministrazione delle sostanze fu quanto
più possibile sovrapponibile a quella osservabile nei setting di consumo usuale delle sostanze
(binge). I risultati dello studio non hanno evidenziato differenze significative nei parametri
farmacocinetici, in riferimento sia all’assunzione singola delle due sostanze che alla loro
co-assunzione. Invece importanti differenze
furono evidenziate negli effetti soggettivi (feel
good) evocati: le donne riferirono di aver sperimentato effetti gratificanti di maggior intensità
rispetto agli uomini con entrambe le sostanze,
raggiungendo una significatività statistica per la
somministrazione di cocaina; ciò porterebbe ad
evidenziare quanto già descritto relativamente
alla maggiore vulnerabilità osservata nel sesso
femminile all’uso ripetuto di sostanze. (vedi tabella pagina a fianco).
Questi risultati sono in linea con studi preclinici
nei quali fu osservato che gli animali di sesso
femminile apprendevano più velocemente ad autosomministrarsi cocaina rispetto agli animali di
sesso maschile (17). Lo studio di McCance-Katz
e collaboratori seppure, come già sottolineato
effettuato su un piccolo campione di soggetti,
proprio per questo dimostra l’importanza di ampliare i dati a disposizione, con lo scopo finale di
meglio individuare trattamenti efficaci e più personalizzati.
A tal fine, altro spunto di riflessione sulla necessità di acquisire più dati proviene dai risultati di
un trial clinico, randomizzato e in doppio cieco
(18), il cui obiettivo era di valutare l’efficacia del
trattamento con naltrexone ad alte dosi di (150
mg/die) in soggetti con dipendenza da alcol e cocaina. La stratificazione per genere ha permesso
di evidenziare l’efficacia del trattamento solo nei
soggetti di sesso maschile: una delle possibili
ipotesi degli autori a spiegazione di quanto osservato riguardava gli importanti effetti avversi
causati dal naltrexone che alle dosi utilizzate diminuiva significativamente l’aderenza al trattamento dei soggetti di sesso femminile. Appare
importante sottolineare quanto gli autori stessi
riferivano ovvero che la dose di 150 mg/die era
stata stabilita sulla base di un progetto pilota,
effettuato su un campione composto per ben
l’85% da soggetti di sesso maschile. A conferma, un precedente studio aveva dimostrato che
dosi inferiori di naltrexone (100 mg/die) erano
invece ben tollerate da entrambi i sessi.
In conclusione, la letteratura, volta ad indagare
differenze nella farmacologia delle sostanze
psicottive, raramente prende in considerazione
eventuali differenze fra i sessi, nonostante siano
numerosi i dati epidemiologi che indicano un aumento nel co-abuso delle stesse. In particolare
scarsi sono i dati disponibili relativi agli aspetti
farmacocinetici e farmacodinamici del co-abuso di alcol e cocaina. I dati disponibili mostrano
differenze di genere a livello farmacocinetico e
farmacodinamico relative all’alcol, unitamente
alle differenze osservate negli effetti soggettivi
gratificanti della cocaina: tali differenze appaiono sufficienti a porre l’ipotesi di lavoro che tale
co-abuso possa essere considerato nell’ambito
della farmacologia di genere. In tale cornice una
particolare attenzione dovrà essere rivolta alla
cocaetilene che sicuramente partecipa allo sviluppo del co-abuso di alcol e cocaina, ma che
fino ad oggi non è stata sufficientemente studiata nei suoi effetti di genere.
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
1. Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V. (2007) Gender differences in drug responses. Pharmacol Res 55: 81-95.
2. Anderson GD. (2008) Gender differences in pharmacological response. Int Rev Neurobiol 83:1-10.
3. SAMHSA (Substance Abuse and Mental Health Services Administration) (2013) Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary
of National Findings, NSDUH Series H-46, HHS Publication No. (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration.
4. Bierut LJ, Strickland JR, Thompson JR, Afful SE, Cottler LB. (2008) Drug use and dependence in cocaine dependent subjects, community-based individuals,
and their siblings. Drug Alcohol Depend 95: 14-22.
5. Ceylan-Isik AF, McBride SM, Ren J. (2010) Sex difference in alcoholism: who is at a greater risk for development of alcoholic complication? Life Sci 31;87:
133-8.
6. Hoppenbrouwers SS, Hofman D, Schutter DJ. (2010) Alcohol breaks down interhemispheric inhibition in females but not in males: alcohol and frontal
connectivity. Psychopharmacology 208: 469-74.
7. Demirakca T, Ende G, Kämmerer N, Welzel-Marquez H, Hermann D, Heinz A, Mann K. (2011) Effects of alcoholism and continued abstinence on brain
volumes in both genders. Alcohol Clin Exp Res 35: 1678-85.
8. Ruiz SM, Oscar-Berman M, Sawyer KS, Valmas MM, Urban T, Harris GJ. (2013) Drinking history associations with regional white matter volumes in
alcoholic men and women. Alcohol Clin Exp Res 37: 110-22.
9. Sarkola T, Mäkisalo H, Fukunaga T, Eriksson CJ. (1999) Acute effect of alcohol on estradiol, estrone, progesterone, prolactin, cortisol,
and luteinizing hormone in premenopausal women. Alcohol Clin Exp Res 23: 976-82.
10. Vatsalya V, Issa JE, Hommer DW, Ramchandani VA. (2012) Pharmacodynamic effects of intravenous alcohol on hepatic and gonadal hormones:
influence of age and sex. Alcohol Clin Exp Res 36: 207-13.
11. Seitz HK, Maurer B. The relationship between alcohol metabolism, estrogen levels, and breast cancer risk. Alcohol Res Health. 2007;30(1):42-3.
12. Rando K, Tuit K, Hannestad J, Guarnaccia J, Sinha R. Sex differences in decreased limbic and cortical grey matter volume in cocaine dependence:
a voxel-based morphometric study. Addict Biol. 2013 Jan;18(1):147-60.
13. Farré M, de la Torre R, Llorente M, Lamas X, Ugena B, Segura J, Camí J. (1993) Alcohol and cocaine interactions in humans. J Pharmacol Exp Ther. 266:
1364-73.
14. Harris DS, Everhart ET, Mendelson J, Jones RT. (2003) The pharmacology of cocaethylene in humans following cocaine and ethanol administration.
Drug Alcohol Depend 72: 169-82.
15. McCance EF, Price LH, Kosten TR, Jatlow PI. (1995) Cocaethylene: pharmacology, physiology and behavioral effects in humans.
J Pharmacol Exp Ther 274: 215-23.
16. McCance-Katz EF, Hart CL, Boyarsky B, Kosten T, Jatlow P (2005) Gender effects following repeated administration of cocaine and alcohol in humans.
Subst Use Misuse 40: 511-28.
17. Anker JJ, Carroll ME. (2011) Females are more vulnerable to drug abuse than males: evidence from preclinical studies and the role of ovarian hormones. Curr Top Behav Neurosci8: 73-96.
18. Pettinati HM, Kampman KM, Lynch KG, Suh JJ, Dackis CA, Oslin DW, O’Brien CP. (2008) Gender differences with high-dose naltrexone in patients with
co-occurring cocaine and alcohol dependence. J Subst Abuse Trea. 34: 378-90
15