Diapositiva 1

24° CONVEGNO AIRT 2013
Bologna, 12-13 aprile
Trapianto di fegato
nei pazienti HCV
Dr. Renato Romagnoli
SSCVD Trapianti Epatici Pediatrici e Combinati
Chirurgia Generale 2U - Centro Trapianto Fegato “E.S. Curtoni”
AO Città della Salute e della Scienza di Torino
Università degli Studi di Torino
Direttore: Prof. Mauro Salizzoni
ESITO DEL TRAPIANTO DI FEGATO
DA DONATORE CADAVERE
1811 PRIMI TRAPIANTI 1990-2009
sopravvivenza d'organo
1,0
1,0
HCV+
0,9
0,9
41%
HCV+
Cumulative Proportion Surviving
0,8
42%
0,7
0,8
HCV+
43%
0,7
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
2003-2009 (897)
1998-2002 (557)
1990-1997 (357)
0,2
0,1
p=0,006
0,2
0,1
0,0
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Time (yrs)
ESITO DEL TRAPIANTO DI FEGATO
DA DONATORE CADAVERE
PAZIENTI HCV NEGATIVI
1063 PRIMI TRAPIANTI 1990-2009
Cumulative Proportion Surviving
sopravvivenza d'organo
1,0
1,0
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,7
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
2003-2009 (543)
1998-2002 (324)
1990-1997 (196)
0,2
0,1
p=0,00035
0,0
0,2
0,1
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Time (yrs)
ESITO DEL TRAPIANTO DI FEGATO
DA DONATORE CADAVERE
PAZIENTI HCV POSITIVI
748 PRIMI TRAPIANTI 1990-2009
Cumulative Proportion Surviving
sopravvivenza d'organo
1,0
1,0
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,7
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
0,2
0,1
1990-97 (161)
1998-2002 (233)
2003-2009 (354)
p=0,83
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0,2
0,1
0,0
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Time (yrs)
Infezione HCV
• principale causa di cirrosi ed epatocarcinoma nei paesi occidentali
• 40-50% delle indicazioni a trapianto nei Centri europei e statunitensi
Angelico, Dig Liver Disease 2011
Thuluvath, Am J Transplantation 2010
Terrault, Liver Transplantation 2006
Gish, Clin Gastroenterol Hepatol 2005
Cinetica del virus C post-trapianto
• Fase anepatica:
Livello sierico HCV RNA ⇓ di ~ 0.5 log10 UI/mL
• Riperfusione:
Livello sierico HCV RNA ⇓ a un tasso esponenziale > fase anepatica
• Post OLT:
A 2 settimane ⇑ rapidamente livello sierico HCV RNA con picco entro 4 mesi
A 1 anno livello sierico HCV RNA anche 10-20 volte > del pre-trapianto
Garcia-Retortillo, Hepatology 2002
Gane, Gastroenterology 1996
Cinetica HCV post-trapianto
anepatica
riperfusione
Hepatic venous viral load (iu/ml)
100000000
10000000
1000000
100000
10000
1000
0
24
48
72
Ore
96
120
12
24
Giorni
García-Retortillo , Hepatology 2002
Le caratteristiche istologiche dell’epatite si sviluppano nel 75% dei riceventi
nei primi 6 mesi post OLT
Pattern di recidiva:
•
FORMA ACUTA
•
FORMA CRONICA
Progressione lineare della
fibrosi
1. epatite cronica tipica (>90%)
Progressione tardiva della
fibrosi
2. colestatica grave (<10%) : 50% graft failure entro pochi mesi
McCaughan, Liver Transplantation 2002
Storia naturale HCV post-trapianto
•
Recidiva epatitica con cirrosi nel 30% (range 8-44%) dei trapiantati entro
5 anni dal trapianto
•
Sopravvivenza a 1 anno da sviluppo cirrosi:
- clinicamente compensati: 74%
- clinicamente scompensati: 41%
•
L’eccesso di mortalità è secondaria a complicanze della recidiva epatitica
Berenguer , J Hepatol 1998; Hepatology 2002
Neumann, J Hepatol 2004
Infezione HCV e sopravvivenza post-trapianto
UNOS database
(11.036 patients)
Patient Survival*
Allograft Survival*
HCV+ (%)
HCV- (%)
HCV+ (%)
HCV- (%)
1-year
86.4
87.5
76.9
80.1
3-years
77.8
81.8
66.4
73.3
5-years
69.9
76.6
56.8
67.7
p < 0.0001
* Kaplan Meier method
Forman LM ; Gastroenterology 2002;122:889
Thuluvath, Am J Transplantation 2010
ESITO DEL TRAPIANTO DI FEGATO
DA DONATORE CADAVERE
1811 PRIMI TRAPIANTI 1990-2009
Cumulative Proportion Surviving
sopravvivenza d'organo
1,0
1,0
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,7
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
0,2
PAZ HCV- (1063)
PAZ HCV+ (748)
0,1
0,2
0,1
p<0,00001
0,0
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Time (yrs)
Quali fattori influenzano il decorso della
reinfezione epatica post-trapianto
da parte del virus HCV ?
Berenguer , J Hepatol 2005
1. VARIABILI CORRELATE AL VIRUS

Alti livelli di HCV RNA pre -trapianto (> 106 UI/mL)

Alti livelli di HCV RNA a 4 mesi dopo trapianto (> 107 UI/mL)

Genotipo 1
Recidiva epatitica più grave
Progressione più rapida della fibrosi
Li, Virology 2010
Roche, J Viral Hepat 2007
McCaughan, J Hepatol 2004
Charlton and Sreekumar, Liver Transplantation 2003
2. VARIABILI CORRELATE AL RICEVENTE

Non caucasici

Sesso femminile

Età > 50 aa

Diabete mellito

Severità di malattia (MELD)

Sistema HLA (DRB1*11 neg)
Recidiva epatitica più grave, ⇓ sopravvivenza
Berenguer, Liver Transplantation 2003
Belli, Liver Transplantation 2007
Eurich, Liver Transplant 2010
Aytaman, Curr Opin Organ Transplant 2010
Avolio, Am J Transplantation 2011
Kimball, Transplant Proc 2005
3. RUOLO DELL’IMMUNOSOPPRESSIONE
•
Steroidi in boli e OKT3 (trattamento rigetto acuto):

⇑ frequenza di epatite acuta

recidiva più precoce

> rischio di progressione in cirrosi/forma colestatica

> rischio di mortalità precoce post OLT
Berenguer, Liver Transplantation 2003
Gane, N Engl J Med 1996
Sheiner, Hepatology 1995
Prevenire i rigetti acuti necessitanti boli di steroidi e OKT3!!
3. RUOLO DELL’IMMUNOSOPPRESSIONE
•
Inibitori delle calcineurine Ciclosporina (CyA) e Tacrolimus (TC):
Metanalisi di 16 trials RCT
1899 pz Tacro vs 1914 pz Cyclo.


Tacrolimus rispetto alla Cyclo riduce:

Rigetti acuti del 18% (RR 0.81) nel 1° anno

Rigetti steroido resistenti del 43% (RR 0.54) nel 1° anno

Mortalità dei pz del 15% (RR 0.85) al 1° anno

Perdita dell’organo del 22% (RR 0.78) al 1° anno
Tacrolimus incrementa il diabete “de novo” (RR 1.38)
McAlister , American Journal Transplant 2006
3. RUOLO DELL’IMMUNOSOPPRESSIONE
Inibitori delle calcineurine Ciclosporina (CyA) e Tacrolimus (TC)


In vitro la CyA inibisce la replicazione HCV (effetto dose dipendente)
CyA+IFNα: effetto antivirale additivo/sinergico in vivo
Goto, Biochem Biophys Res Commun 2006
Henry, Gastroenterology 2006
Firpi, Liver Transplantation 2006

Trial randomizzato prospettico 44 pz CyA vs 46 pz TC per 1 anno:
epatite acuta più precoce con TC (59 vs 92 gg); non altre differenze

Trial multicentrico randomizzato 250 pz CyA vs 245 pz TC:
recidiva istologica più precoce con TC (70 vs 100 gg); non altre differenze
Levy, Liver Transplantation 2006
Berenguer, Liver Transplantation 2006
Proposta:
Tacrolimus nei primi mesi post-trapianto (> potere immunosoppressivo),
switch a ciclosporina durante la terapia antivirale con IFN (effetto sinergico)
Watt, American Journal Transplant 2009
4. VARIABILI CORRELATE AL DONATORE

Età
> 50 anni: influenza negativamente la sopravvivenza di pz e graft;
⇑ la gravità della recidiva e ⇑ la progressione di malattia
Il rischio di perdita del graft aumenta per ogni decade in più del
donatore a partire dai 40 anni
Gallegos-Orozco, Liver Transplantation 2009
Lake, Am J Transplant 2005
Berenguer, Hepatology 2002

Contenuto di ferro nel graft
Toniutto, J Hepatol 2004

Steatosi del graft
Berenguer, Liver Transplantation 2003

Polimorfismo di TNFβ e IL28B; HLA matching
Kimball, Liver Transplantation 2006
Belli, Gastroenterology 2006
Graft survival as related to donor age in HCV negative
(left) and HCV positive (right) recipients
Liver Match data-base, 2007-2009
HCV negative recipients
HCV positive recipients
Liver Transplantation for HCV Cirrhosis:
Improved Survival in Recent Years and Increased Severity of
Recurrent Disease in Female Recipients.
Results of a Long Term Retrospective Study
L. Belli et al, LIVER TRANSPLANTATION, 13:733-740, 2007
1811 PRIMI TRAPIANTI DI FEGATO
ETA' DEI DONATORI
p(KRUSKAL-WALLIS)<0,0001
100
90
80
ETA_DON
70
60
53
57
50
41
40
30
20
10
0
1990-97 (357)
1998-2002 (557)
PERIODO TRAPIANTO
2003-09 (897)
Distribution of donor age in the Liver Match cohort
Liver Match cohort, Italy 2007-2009
Median age: 56 years
60 %
Evoluzione dell’età del donatore in Piemonte
A Torino
nell’anno 2012
l’età mediana
dei donatori utilizzati
per trapianto epatico
su ricevente adulto
è stata
A Torino
nell’anno 2012
l’età mediana
dei donatori utilizzati
per trapianto epatico
su ricevente adulto
è stata !! 70 anni !!
……. so what ?
Treated
(78 pz)
Untreated
(87 pz)
↓ risk of overall graft failure (HR 0.34; CI 0.15-0.77, p=0.009)
↓ risk of graft failure due to redoHCV (HR 0.24; CI 0.08-0.69; p=0.008)
Weldt, American Journal Transplant 2008
Terapia con PegIFN + Rb nel post OLT: graft survival
Terapia con PegIFN + Rb nel post OLT: pt survival
89pts
75 pts
p: 0.04
Berenguer, American Journal Transplant 2008
Terapia con PegIFN + Rb nel post OLT: SVR & pt survival
Pts 33
Pts 56
Pts survival
1-year
3 -year
5 -year
SVR pts
100%
93%
93%
NR pts
98%
80%
69%
p=0.032
Berenguer, American Journal Transplant 2008
Trattamento post-OLT, quali risultati?
Watt, American Journal Transplant 2009
Pooled outcomes of IFN-Rib
& PEG-Rib
Wang ; Am J Transpl 2006;6:1586
Pooled outcomes of IFN-Rib & PEG-Rib
COMPLIANCE
IFN-RIB
Pooled proportion
PEG-RIB
Pooled proportion
Full durata
+ full dose
33%
21%
Full durata, dose
ridotta
44%
66%
Cessazione
precoce
24%
26%
Rigetto
2%
5%
Wang ; Am J Transpl 2006;6:1586
Multivariate Analysis of Factors Predicting Sustained Virological Response After the
Treatment of Posttransplant HCV Recurrence
Variable
P Value
Odds Ratio
95% CI
Donor age ≤ 60
years
0.012
4.45
1.39–14.19
Viral genotype
other than 1
0.006
4.97
1.59–15.48
Cyclosporine while
on AVT
0.001
6.85
2.15–21.73
Abbreviations: AVT, antiviral treatment; CI, confidence interval.
Cescon, Liver Transplantation 2009
IL28B polymorphisms & hepatitis C outcome
Response to
pegIFN+RBV
IL28B gene
Interferon λ3
SNP: rs12979860 (CC, CT, TT)
Spontaneous
HCV clearance
Chromosome 19
Ge et al. Nature 2009; 461: 399-401.
Thomas et al. Nature 2009; 461: 798-802.
Suppiah et al. Nature Gen 2009; 41: 1100-4.
Tanaka et al. Nature Gen 2009; 41: 1105-9.
Both donor and recipient IL28 status are important
for outcome of IFN treatment after transplant
Charlton, Hepatology 2011
Donor/Recipient Match in Liver Transplantation
D-MELD = donor age
17942 pts: 2003-2006
(years)
x MELD
(at transplant)
Avolio, Am J Transplantation 2011
Avolio, Am J Transplantation 2011
DESCRIPTIVE ANALYSIS
597 HCV+ recipients
PREVALENCE OF HLA-DRB1*11
p<0.0001
100%
80%
60%
40%
20%
26%
44%
41%
0%
HCV+
HCVrecipients recipients
donors
Prevalence of
HLA-DRB1*11 allele
in HCV+ recipients
is significantly lower
Number
Recipient gender M/F
Recipient age (years)
MELD score* (median value)
Max PRA ≥80% (%)
HLA-A,B,DRB1 MM
(1-3/4-6)
HLA-DRB1*11
pos
155
127/28 (82%)
55.7 [32.3-67.6]
15.1 [6.9-34.6]
0.76%
38/117
HLA-DRB1*11
neg
442
340/102 (77%)
55.0 [22.9-67.8]
15.1 [7.0 – 44.7]
1.03%
77/365
p=0.19
p=0.09
p=0.83
p=0.8
p=0.16
HLA-DRB1 MM (0/1/2)
Crossmatch pos/neg
Positive xmatch
(T+ e T+B+/B+)
19/83/53
12/143 (8%)
6/6 (50%)
20/219/203
72/370 (16%)
38/34 (53%)
p=0.004
p=0.02
p=0.9
Donor gender M/F
Donor median age (years)
Donor cause of death
(cerebrovascular/trauma/other)
Donor macrovacuolar
steatosis* (%)
Blood transfusion (ml)
Cold ischemia time (hours)*
Split liver graft (%)
HCV genotype* (1/2/3/4)
Viremia at OLT (median value)*
Immunosuppressive therapy –
main agent %
85/70 (55%)
58 [13-85]
95/47/13
242/200 (55%)
56 [8-84]
276/132/34
p=0.99
p=0.34
p=0.35
1,5% [0-70]
2% [0-65]
p=0.52
1750 [0-12500]
8.8±2.7
3%
76/15/6/3 %
196078 [0-6210000]
Csa (85%)
FK (15%)
1750 [0-15000]
8.8±2.7
3%
71/15/8/6 %
392156 [0-6320000]
Csa (89%)
FK (11%)
p=0.30
p=0.95
p=0.62
p=0.50
p=0.004
p=0.24
HCV recurrence episode*
Time for first HCV recurrence
episode* (years)
93/62 (60%)
0.4 [0.1-5.7]
139/303 (68%)
0.4 [0-5.5]
p=0.05
p=0.81
Histological grading
Histological staging
Rejection episode (%)*
First rejection severity*
1/2/3(%)
OKT3* (%)
5 [3-13]
2 [1-6]
37/118 (24%)
34/47/19 %
5 [3-12]
2 [1-6]
161/281 (36%)
25/58/17 %
p=0.60
p=0.56
p=0.004
p=0.47
3.9%
5.0
p=0.58
* Referred to OLT number 1001-2004
GRAFT SURVIVAL ACCORDING TO VIREMIA
1,0
HCV+ VIREMIA PRE-OLT
0,9
75%
0,8
2,5E6
0,7
2E6
p=0.013
60%
0,6
1,5E6
0,5
1E6
0,4
0,3
5E5
< 290.000 (142)
>=290.000 (140)
0,2
0
RECIPIENT
HLA-DRB1*11 NEG
RECIPIENT
HLA-DRB1*11 POS
p=0.010
0,1
0,0
0
1
2
3
4
5
Time (yrs)
HCV+ viremia level at OLT is statistically lower
for HLA-DRB1*11+ recipients
HCV+ high viremia levels at OLT are associated
with a worse liver graft survival after OLT
Results
597 HCV+ OLT recipients
1,0
0,8
68%
57%
0,6
0,4
rec DRB1*11 + (155)
rec DRB1*11 - (442)
0,2
p=0.05
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Time (yrs)
HCV+ HLA-DRB1*11+ recipients have a better
graft survival after OLT
Results
442 HCV+ HLA-DRB1*11- OLT recipients
1,0
75 HCV+ HLA-DRB1*11- OLT recipients
MELD >20 (referred to OLT number 1001-2004)
1,0
74%
0,8
0,8
66%
64%
0,6
0,6
47%
0,4
0,4
0,2
don HLA-DRB1*11 + (196)
don HLA-DRB1*11 - (246)
p=0.03
1
2
3
Time (yrs)
4
5
don HLA-DRB1*11 + (37)
don HLA-DRB1*11 - (38)
p=0.03
0,0
0,0
0
0,2
0
1
2
3
4
5
Time (yrs)
Graft survival in HCV+ DRB1*11- recipients was
better from DRB1*11+ donor, especially in high
MELD score (>20) patients.
Conclusion
Cox model (p<0.0001)
COVARIATES
β
SE
Wald
Sig
Exp(β)
CI 95%
lower
CI 95%
upper
Recipient HCV+
0.738
0.109
45.790
0.000
2.092
1.689
2.591
Recipient
HLA-DRB1*11+
-0.359
0.121
8.818
0.003
0.699
0.551
0.885
Donor age
0.021
0.003
44.563
0.000
1.021
10.15
1.028
At multivariate analysis, HCV+ recipient and older
donor age were independent predictors of worse graft
outcome (respectively: OR=2.1; OR=1.02 by each year),
while the presence of HLA-DRB1*11 in recipients was
an independent protective factor (OR=0.7)
Conclusion
• HLA-DRB1*11 is confirmed to be a prognostic
factor for HCV progression to liver failure needing
OLT.
• The presence of this allele in HCV+ recipients is a
predictor of better graft survival after liver
transplantation.
• Protective effect of HLA-DRB1*11 was also evident
when HCV+ DRB1*11- recipients received a graft
from HLA-DRB1*11+ donors.
Grazie per l’attenzione…