NEUROVEGETATIVO - AINV Associazione Italiana per lo studio del

NEUROVEGETATIVO
News
Quadrimestrale - Anno 2 • Numero 3 • Settembre - Dicembre 2002
Editoriale
Le conoscenze sulle disautonomie progrediscono velocemente e configurano un corpus
sempre più “autonomo” rispetto alle discipline
di origine. La terminologia, già aggiornata nel
corso degli ultimi anni, oggi viene precisata e
raffinata. Sono possibili sintesi generali che
includono malattie neurologiche, internistiche e psichiatriche, accomunate dal denominatore della disautonomia (Figura 1). Le disfunzioni del sistema nervoso autonomo agiscono da collante tra la neurologia, la cardiologia, la gastroenterologia e la medicina metabolica e consentono di spiegare in modo nuovo
fenomeni clinici già descritti in precedenza.
L’insufficienza autonomica cronica è una delle
forme principali di disautonomia. Nella maggior parte dei casi, è secondaria a processi
morbosi (ad esempio, il diabete, l’amiloidosi o
il mieloma multiplo), da agenti tossici (ad
esempio, l’alcol) o da farmaci (quali i farmaci
antidepressivi o gli antipsicotici). Nella forma
primaria, invece, l’insufficienza autonomica
cronica domina il quadro clinico e non ha una
NEUROVEGETATIVO
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Periodico quadrimestrale
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causa evidente. Negli
adulti, vi sono tre
condizioni clinicopatologiche associate ad
insufficienza autonomica cronica primaria: (1) l’insufficienza autonomica pura,
che si associa a ipertensione ortostatica
senza segni o sintomi di neurodegenerazione centrale; (2)
l’atrofia multistemica, che combina l’insufficienza autono- Fig. 1
mica con neurodegenerazione centrale (con diversa predilezione di
territori anatomici); (3) l’insufficienza autonomica associata alla malattia di Parkinson.
I pazienti con malattia di Parkinson presentano spesso segni e sintomi di insufficienza autonomica, quali stipsi, incontinenza urinaria,
“senso di testa vuota” ortostatico o post-prandiale, intolleranza al caldo o al freddo, disfunzione erettile. L’ipotensione ortostatica, in particolare, è un sintomo frequente, storicamente
attribuito agli effetti del trattamento con farmaci dopaminergici o alla presenza di un’atrofia multisistemica (a volte lieve) con sintomi
parkinsoniani. Numerosi studi recenti hanno
riferito che nella malattia di Parkinson c’è, con
elevata prevalenza, la perdita dell’innervazione simpatica del cuore, dimostrata da una
riduzione di concentrazione a livello miocardico della radioattività dopo iniezione dei marcatori simpaticoneurali 123I-metaiodobenzilguanidina e 6-[18F]fluorodopamina. Le misurazioni chimiche, effettuate in corso di cateterizzazione cardiaca, hanno confermato che le
ridotte concentrazioni di radioattività sono
conseguenti alla perdita, a livello cardiaco, di
terminali simpatici funzionanti.
Vi è stata molta resistenza ad accettare l’idea
che nella malattia di Parkinson esista una
denervazione simpatica generalizzata. La possibilità di un’insufficienza neurocircolatoria
simpatica era anche sostenuta dall’associazione tra ipotensione ortostatica e la perdita della
stimolazione cardiovascolare riflessa, mediata
dal simpatico in risposta ad un ridotto ritorno
venoso al cuore. È stata a lungo difesa l’ipotesi
che la denervazione simpatica del cuore fosse
un fenomeno indipendente da un’insufficienza autonomica. Un recente studio pubblicato
su Neurology (Goldstein et al. 2002) ha fornito
Anno 2 • Numero 2 • Settembre - Dicembre 2002
ulteriori dati a dimostrazione dell’idea che
l’ipotensione ortostatica, osservata nella malattia di Parkinson, corrisponda a un’insufficienza simpatica generalizzata.
In che modo queste osservazioni cambiano la
nostra pratica clinica? In primo luogo, vi è la
necessità di guardare al sistema nervoso autonomo in modo più ampio e con maggiore
attenzione, soprattutto al fine di rispondere a
quesiti clinici pratici. Cade poi l’eccesso di
semplificazione che ha legato l’insufficienza
simpatica all’atrofia multisistemica, escludendo la malattia di Parkinson. I confini tra le due
forme sono meno netti dal punto di vista clinico, ma non fisiopatologico. Ciò impone di
rivedere il concetto di atrofia multisistemica
“benigna”, una chimera forse inesistente. Tutti noi seguiamo pazienti che soffrono di forme
tipiche di malattia di Parkinson, aggravata
però dalla presenza, in primo piano, di un’ipotensione ortostatica o di altri segni di insufficienza autonomica cronica. In questi casi, non
è tanto necessario porre in discussione la diagnosi primaria, quanto effettuare ripetuti bilanci autonomici, per seguire nel tempo l’evoluzione dell’insufficienza autonomica. Infine,
le linee guida ufficiali per la terapia della malattia di Parkinson sono naturalmente centrate
sulla correzione di segni e sintomi motori.
L’affermazione ufficiale che tale malattia si
associa ad un’insufficienza simpatica generalizzata impone di definire linee guida per il
trattamento dei sintomi di insufficienza autonomica, nelle varie modalità in cui questa si
presenta nella malattia di Parkinson.
Prof. Alberto Albanese
Direttore Neurologia I
Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta
Università Cattolica del Sacro Cuore
1
Alla ribalta …
La tossina botulinica nel trattamento delle iperidrosi idiopatiche:
Una nuova frontiera terapeutica
LA SUDORAZIONE
In condizioni normali, la sudorazione partecipa a tre principali funzioni: la termoregolazione, l’espressione dell’emotività
e la funzione tattile-prensile. A livello del
Sistema Nervoso Centrale sono stati descritti due principali sistemi che si attivano in modo specifico per regolare rispettivamente la sudorazione legata alla termoregolazione e/o quella legata all’emotività (31). Essi sarebbero costituiti da vie
distinte a partenza da centri ipotalamici o
corticali, con numerose possibilità di controllo reciproco, a carattere facilitante e/o
inibente. Studi di Risonanza Magnetica
funzionale hanno confermato il ruolo di
numerosi centri corticali e sottocorticali
nel controllo della iperidrosi emotiva (10)
. Si definisce normale una produzione di
sudore pari a 8-15 µgr/cm2 /min-1 (32),
anche se tali valori sono discretamente
influenzati da differenze regionali, di sesso, di età, ambientali, ecc.
LE GHIANDOLE SUDORIPARE ECCRINE
Le ghiandole sudoripare eccrine sono effettori comuni ad entrambi i sistemi. Esse
sono sempre attivate da fibre nervose simpatiche a trasmissione colinergica, ma si
distribuiscono in zone cutanee diverse a
seconda della funzione attivata (35). La
cute glabra è sede della sudorazione emotiva, mentre la cute non glabra è sede della
sudorazione termica. Esse sono numerose a livello del palmo della mano e pianta
del piede, assenti a livello del solco sottoungueale, della palpebra e del padiglione auricolare. Lavori recenti di Videomicroscopia (28) hanno contribuito alla comprensione della fisiologia della secrezione
eccrina. Un singolo assone simpatico innerva più ghiandole ed una stessa ghiandola risulta innervata da più assoni. Sono
state riconosciute ghiandole con soglia di
reclutamento variabile (sempre attive,
scarsamente attive, inattive). Il reclutamento di una singola ghiandola è variabile nel tempo, essendo determinato dalla
tipologia della soglia, dal tempo di recupero e da fattori ambientali.
LE IPERIDROSI: CLASSIFICAZIONE
Si definisce come Iperidrosi la condizione
patologica caratterizzata da sudorazione
eccessiva per le richieste termoregolative
ed emotive del soggetto. Tale definizione
non tiene conto della difficoltà di una
quantificazione oggettiva della produzione di sudore, che in Letteratura è descritta
con discreta disomogeneità (produzione
>8-15 µgr/cm2 /min –1 (32); produzione
> 50 mg/5min/a livello dell’ascella (29), >
3,1 mg/2 min. mano non dominante mentre scrive con la dominante (20).Viene
differenziata in focale o diffusa a seconda
della superficie cutanea interessata. Essa
può rappresentare un sintomo nell’ambito di una patologia nota, in questo caso
2
viene definita Iperidrosi Secondaria. Numerose condizioni possono esserne causa
tra cui: obesità, menopausa, infezioni, alcoolismo cronico, ipertiroidismo, feocromocitoma, ipoglicemia, sindrome da carcinoide, acromegalia, neoplasie (linfomi,
leucemie), terapia ormonale del carcinoma prostatico o altri tumori maligni, malattie cerebrovascolari, mielopatie, agenesia corpo calloso (S. di Shapiro), epilessia diencefalica, malattie psichiatriche,
ecc. La sudorazione eccessiva ha in genere una distribuzione Diffusa. Forme secondarie Focali si riconoscono nell’ambito di algodistrofie riflesse o CRPS, di iperidrosi compensatorie in corso di neuropatie con anidrosi distrettuale, iperidrosi
perilesionali, nella sindrome di Ross, nell’iperidrosi gustativa secondaria ad interventi o traumi sulla parotide.
La Iperidrosi Idiopatica o Essenziale rappresenta un problema diffuso che interessa circa il 1% della popolazione, anche se
studi epidemiologici completi sono poco
numerosi. Essa può interessare principalmente il palmo delle mani (Iperidrosi palmare), la pianta dei piedi (Iperidrosi Plantare), le ascelle (Iperidrosi ascellare), la
fronte, la regione glutea. Esordisce nell’infanzia o nell’adolescenza protraendosi
nell’età adulta. Spesso ha carattere familiare, descritta come malattia ereditaria a
penetranza variabile (33). La sintomatologia si può manifestare “a crisi” influenzate da stimoli emotivi e/o termici, od
avere carattere costante. Pur non essendo
certa la patogenesi, sono stati ipotizzati
disordini nel controllo centrale delle strutture del SNC. Studi di microneurografia
hanno evidenziato una disomogenea, eccessiva attivazione dell’outflow simpatico
sia a riposo che dopo stimoli emozionali e
stressanti, coinvolgente le fibre sudomotorie deputate alla innervazione della cute
glabra (18) a differenza degli stimoli ter-
mici, elettrici ed acustici scarsamente significativi. per una presunta ridotta soglia
di attivazione del Centro Sudomotorio
Emozionale(18). Studi neurofisiologici
hanno documentato la ipereccitabilità
della Risposta Simpatico Cutanea, con
scarso adattamento nel paziente affetto da
iperidrosi (22) a testimonianza di una
possibile ipereccitabilità dei circuiti di
controllo centrale della sudorazione per
iperattività di vie eccitatorie o ipoattività
di vie inibitorie dall’ipotalamo alle fibre
pregangliari sudomotorie. Obiettivamente la cute del paziente iperidrotico può
presentarsi fredda e umida, fredda e secca, calda e umida, calda e secca (9). Da un
punto di vista istologico sono presenti
modificazioni ultrastrutturali indicative
di aumentata attività ghiandolare (5), mentre la morfologia ed il numero di ghiandole sudomotorie risulta normale (24).
TERAPIA
Attualmente sono disponibile varie strategie terapeutiche, ma solamente alcune
hanno una significativa efficacia. Fra le
metodiche non invasive sono ancora seguiti: l’uso sporadico di Sostanze Antiperspiranti Topiche, in particolare a base di
Metalli (alluminio), che determinano una
ostruzione dei dotti escretori, o l’applicazione periodica locale, a cicli, di Iontoforesi con conseguente blocco della trasmissione neuro-ghiandolare ed ispessimento della epidermide. Fra le tecniche
invasive notevole sviluppo hanno avuto le
metodiche di Simpaticectomia per via
endoscopica, con lunga risoluzione della
sintomatologia, ma presenza di effetti collaterali, in particolare di iperidrosi compensatoria in una percentuale ancora considerevole.
LA TOSSINA BOTULINICA E L’IPERIDROSI
Gli effetti della Tossina Botulinica (BoNT)
Tab. I - IPERIDROSI ASCELLARE
AUTORE
Odderson ’98
Naumann ’98
Naumann ’98
Glogau ’98
Schnider ’99
Karamfilov ’00
Naver ’00
Schnider ’01
Heckmann ’01
Naumann ’01
Odersson ’02
Akdeniz ’02
Wollina ’02
CASISTICA
N°pazienti/BoNT
2 / BO
4 / BO
8 / BO
12 / BO
13 / DY
24 / BO
13 / BO
40 / DY
145 /DY
320 / BO
18/BO
7/BO
47/BO
U/sito
Dose Totale
?
?50
350
?50
33.3- 200/6 siti
?200
2?
?200
10-20/100-200
550
?50
350
?200
Lato
in cm
?
2
2
1-1,5
?
?
2
1,5-2,5
?
?
2
2
Durata effetto
(settimane)
?
?
16
20
>13
28-40
?
34
24 (?)
20
20
48-116
BO = BOTOX - DY = DYSPORT
Anno 2 • Numero 2 • Maggio - Agosto 2002
sul sistema nervoso autonomico sono noti
da oltre un secolo. Già nel 1822 Justinus
Kerner descriveva accuratamente i sintomi autonomici e paretici in corso di botulismo, ipotizzando l’uso di una possibile
tossina per correggere patologie con eccesso di “attività simpatica”(12). Nella
intossicazione botulinica sono evidenti,
accanto ai sintomi legati al blocco presinaptico della giunzione neuromuscolare
(oftalmoparesi, disfagia, disfonia, astenia
generalizzata, paralisi flaccida), numerosi sintomi legati all’interessamento dei
terminali colinergici del sistema nervoso
autonomo (deficit dell’accomodazione e
motilità pupillare, midriasi, diminuzione
delle secrezioni lacrimali e salivari, intolleranza al caldo, ipo/anidrosi, stipsi, ileo
paralitico, ritenzione urinaria, ipotensione ortostatica, ecc).
La prima osservazione clinica sulla possibilità di blocco locale della sudorazione
nell’uomo è del 1994 (7). Nella cute di
pazienti trattati con BoNT per emispasmo
facciale monolaterale, Bushara aveva rilevato una zona di anidrosi intorno all’orbita dal lato trattato. Successivamente Drobik (11) nel 1995 applicava localmente
BoNT per correggere la iperidrosi gustativa in 13 pazienti con sindrome di Frey,
ottenendo una anidrosi per diversi mesi.
Chesire nel 1996 (8) riportava l’andamento temporale dell’effetto anidrotico della
BoNT iniettata sottocute nell’avambraccio. Queste osservazioni evidenziavano
come la BoNT fosse in grado di inibire
localmente la sudorazione in maniera dose
dipendente, e come l’effetto fosse limitato
nel tempo (6). Contemporaneamente Schnider (37) descriveva l’effetto della BoNT
nel trattamento della iperidrosi palmare.
Da tale periodo le segnalazioni in letteratura sono divenute sempre più numerose,
purtroppo spesso con casistiche limitate e
trattamenti disomogenei (14-16, 23, 24,
27, 36-41, 47, 48) (Tabella I e II). Solo
recentemente sono stati pubblicati due
studi su casistiche numerose di pazienti
affetti da iperidrosi ascellare. Heckmann
(13) descrive l’effetto del trattamento con
DysportÆ 200 U, 100 U e placebo in 145
pazienti, osservando un evidente effetto
terapeutico della BoNT, in assenza di una
significativa differenza fra i due dosaggi
testati. Naumann (25) riporta i risultati di
320 pazienti trattati con BotoxÆ 50 U per
ascella, confermando l’efficacia del trattamento in assenza di evidenti effetti collaterali. A differenza del trattamento per
iperidrosi ascellare, più complesso risulta
il trattamento della iperidrosi palmare
per il verificarsi di una modesta e transitoria ipostenia a carico della muscolatura
intrinseca della mano, causata dalla diffusione della BoNT ai piani muscolari della
mano, in assenza di alterazioni della sensibilità termica cutanea (34, 43). Di sicuro
interesse il trattamento per iperidrosi gustativa (26), caratterizzato da assenza di
effetti collaterali e lunga remissione della
sintomatologia. Sporadiche segnalazioni
di trattamenti in corso di iperidrosi focale
compensatoria dopo interventi di simpaticectomia (17), di iperidrosi frontale (4,
21) e di iperidrosi focale in sindrome di
Ross (2, 42).L’effetto della BoNT a livello
Tab. II - IPERIDROSI PALMARE
AUTORE
Naumann ’97
Schnider ’97
Naumann ’98
Holmes ’98
Shelley ’98
Naver ’00
Solomon ’00
Schnider ’01
Saadia ’01
Swarting ’01
Vadoud-Seyedi ’01
Wollina ’01
CASISTICA
N°pazienti/BoNT
U/sito
Dose Totale
Lato
in cm
Durata effetto
(settimane)
1 / BO
11 / DY
16 / BO
8 / BO
4 / BO
19 / BO
20 / BO
21 / DY
24 / BO
37 / BO
23 / BO
10 / BO
330
20120
350
525
2100
264-184
2,5-5165
?230
2,5-550-100
0,8-1102-240
1-2100
0,8-2,5200
2,5
?
2
?
1
2
1-1,5
1,5-2,5
2
?
0,5-1,5
1
>14
?
20
?
16-48
44
16-36
25
24
?
16-52
12-88
BO = BOTOX - DY = DYSPORT
TAB. III - Trattamento Iperidrosi Focali: esperienza di Ferrara
Diluizione
U per sito (0.05 ml)
Dose Totale Mano
Dose Totale Ascella
Dose Totale Guancia
Durata Mano
Durata ascella
Durata guancia
BOTOX
100U/5ml
1U
100-180 U
50-90 U
25-55 U
4-6 mesi
4-9 mesi
7-18 mesi
Anno 2 • Numero 2 • Maggio - Agosto 2002
DYSPORT
500U/5ml
5U
400-600 U
130-300 U
100-180 U
4-6 mesi
4-9 mesi
7-18 mesi
delle terminazione autonomiche è risultato più duraturo rispetto alla giunzione
neuromuscolare, in assenza di definite
cause obiettivabili. Nell’unica descrizione
istologica, dopo trattamento cutaneo con
BoNT, non si sono rilevate modificazioni
morfologiche, o della innervazione ghiandolare analizzata con metodica immunoistochimica per l’antigene PGP 9,5 (24).
IL TRATTAMENTO
Nonostante i territori cutanei da trattare
siano diversi nelle varie forme di iperidrosi, si possono riconoscere alcuni presupposti comuni. La zona affetta da iperidrosi
viene demarcata con metodica colorimetrica (test di Minor), per la localizzazione
della zona cutanea da trattare. Essa viene
quindi suddivisa in piccoli quadrati di 1,5
cm di lato per la mano, 2 cm di lato per la
guancia ed ascella. Nel trattamento della
iperidrosi palmare, a differenza dei primi
tempi nei quali veniva trattato solamente
il territorio palmare, più recentamente
vengono trattati pure la zona digitale (tutte le falangi) e spesso anche il lato dorsale
delle ultime due falangi e la cute dorsale
del lato ulnare, zone particolarmente critiche per chi deve scrivere o appoggiare la
mano nelle attività quotidiane (43, 44,
45). La BoNT viene iniettata attraverso
molteplici iniezioni intradermiche, tangenziali alla superficie cutanea, con siringa da insulina e ago G30. Si usano diluizioni elevate della BoNT, in genere BotoxÆ 100 U e DysportÆ 500 U in 5 ml di
soluzione fisiologica. Non è stato definito
con chiarezza il possibile fattore di conversione fra le due tossine più utilizzate
per il trattamento della cute, in genere
viene riportato un rapporto di 1U BotoxÆ:3-4U DysportÆ. Per ogni quadrato di
cute vengono iniettate piccole dosi di BoNT
(0,05-0,1 ml). Il trattamento delle mani e
dei piedi viene effettuato frequentemente
in anestesia locale (anestesia tronculare
(45, 46)dei nervi mediano ed ulnare al
polso, n. tibiale posteriore e peroneo alla
caviglia, o mediante anestesia endovenosa regionale (3), essendo gli anestetici
locali o l’uso di ghiaccio locale scarsamente efficaci. Tale provvedimento non è
richiesto per l’ascella e guancia, dove il
trattamento è in genere ben tollerato. Il
blocco colinergico indotto chimicamente
si verifica clinicamente dopo alcuni giorni (48-72 ore) e perdura per diversi mesi,
a seconda dei dosaggi utilizzati e della
sensibilità individuale (19, 6, 1, 30). In
genere si osserva una ripresa della sintomatologia dopo circa 4-9 mesi per le iperidrosi ascellare e palmare, mentre molto
più lungo è il periodo osservato per l’iperidrosi gustativa con intervalli anche di
18-20 mesi (Tab.III). La diffusione del
farmaco ai muscoli intrinseci della mano
determina modesta ipostenia relativa ai
movimenti di opposizione delle dita di
breve durata, con difficoltà, ad esempio,
nell’abbottonarsi, nell’aprire un barattolo
o girare una chiave. Se richiesto, tale
aspetto viene rilevato quasi costantemente dai pazienti, ma in genere è di lieve
entità, non limitando significativamente
le comuni attività quotidiane (Tabella IV).
Tali aspetti sono stati quantificati anche
con metodiche neurofisiologiche (43). Le
scale di autovalutazione, che il paziente
3
Tab. IV
Sudorazione
Ipostenia
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
0
1
2
3
2
0
1
2
3
4
5
6
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0
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0
1
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3
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6
7
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0
1
2
3
0
1
2
3
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5
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0
1
2
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1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
0
1
2
3
giorni
SCALA VALUTAZIONE SOGGETTIVA (VAS)
Sudorazione: 10 massima sudorazione, 0 nessuna sudorazione
Ipostenia: 0 nessuna ipostenia, 1 lieve ipostenia, 2 ipostenia di grado medio che non interferisce con le
attività routinarie, 3 ipostenia grave che limita le attività routinarie.
compila abitualmente, rilevano una forte
soddisfazione relativa al risultato terapeutico ottenuto, tanto che diversi pazienti sono stati ritrattati più volte a distanza di vari mesi, osservandosi sempre
un buon effetto clinico.
Il trattamento dell’iperidrosi gustativa,
ascellare e palmare con BoNT si è dimostrato, efficace e sicuro, di facile esecuzione e poco invasivo, in grado di controllare
la ipersudorazione per lunghi periodi di
tempo. La applicazione di BoNT si propone pertanto come trattamento di prima
scelta per la iperidrosi ascellare (26) e
gustativa e come trattamento di grande
interesse per il trattamento della iperidrosi palmo-plantare, tenendo conto della maggior complessità di applicazione e
dei possibili transitori effetti collaterali.
Valeria Tugnoli
Dipartimento di Neuroscienze Applicate
alla Clinica, Azienda Ospedaliera
Universitaria, Ferrara
U.O. Neurologia
Bibliografia
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— CONGRESSI IN AGENDA —
PRIMO CORSO RESIDENZIALE DI NEURO
VEGETATIVO
La funzionalità del sistema nervoso vegetativo:
dal laboratorio alle applicazioni cliniche:
16-18 gennaio 2003, Bologna
Per informazioni:
MCC
Via Castiglione 28, 40124 Bologna
tel. 051 263703
fax 051 238564
e-mail: [email protected]
55TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ACADEMY
OF NEUROLOGY
29 March-5 April 2003, Honolulu, Hawaii
Per informazioni:
American Academy Of Neurology
1080 Montreal Ave., St. Paul, MN 55116-2325, USA
tel. +1 651 6951940
fax +1 651 6952791
1° CONGRESSO MULTIDISCIPLINARE SULLA
SINCOPE
3-4 aprile 2003, Rimini
Per informazioni:
Adria Congrex Srl
Via Sassonia,30 - 47900 RIMINI Italy
tel. 0541 305811
fax 0541 305842
Anno 2 • Numero 2 • Maggio - Agosto 2002
5th EUROPEAN FEDERATION OF AUTONOMIC
SOCIETIES (EFAS) MEETING
22-24 May, 2003, Toulouse, France
Per informazioni:
Europa Organisation
5, rue Saint-Pantaléon - BP 844
31015 Toulouse cedex 6 - France
tel./fax+33 5 34 452645
Main Topics: Blood pressure variability and cardiovascular
risk - ANS, metabolism and diabets, ANS and obesity Neurovascular disorders - Headaches - Space and ANS ANS and physical training
INTERNATIONAL SOCIETY FOR AUTONOMIC
NEUROSCIENCE: ADVANCING AUTONOMIC
NEUROSCIENCE AFTER THE GENOME
5-9 July 2003, Calgary, Alberta, Canada
Per informazioni:
Department of Physiology and Biophysics
University of Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary Alberta,
T2N 4N1 Canada
fax +1 403 283 3028
e-mail: [email protected] - sito web: www.isanweb.org
7TH CONGRESS OF THE EUROPEAN FEDERATION OF
NEUROLOGICAL SOCIETIES
30 August-3 September 2003, Helsinki, Finland
Per informazioni:
EFNS Head Office
NKH Rosenhugel, Riedelgasse 5, A-1130 Wien
tel. +43 1 88000270
fax +43 1 8892581
e-mail: [email protected]
sito web: http://www.kenes.com/efns2003
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