S. Andrew van der Esch

Dalla ricerca
sperimentale al
brevetto di un prodotto
farmaceutico
all’avanguardia
S. Andrew van der Esch
Dalla ricerca sperimentale al brevetto di un
prodotto farmaceutico all’avanguardia
·  L’invenzione
·  La brevettazione
·  Technology transfer e Sviluppo
·  Cambio di paradigma e considerazioni finali
I percorsi
Fiorella Carnevali!
Medico Veterinario!
PhD DVM!
All’ENEA dal 1990:
Specializzata in studi di
inseminazione artificiale
per animali da
produzione
S. Andrew van der Esch!
Biologo (MSc)!
All’ENEA dal 1980:
Immunologo; Biomasse
alternative; Produzione
Metaboliti secondari per
vie Biotecnologiche
1998: Creazione del Neem Task Force (NTF)!
Neem Task Force: Disciplines involved
Cell Biology Chemistry Natural Resources Biotechnology Produc0on ac0ve compounds
Raw material produc0on
Down Stream Processing Formula0on Biochemistry Entomology Agronomy Applica0ons: Agriculture Veterinary Etc… Veterinary Immunology Pharmacology Reproduc0on Etc… etc…. Interesse del Neem Task Force (NTF)
Sector!
Function!
Vector control!
Public hygiene!
Sinantropic animals!
Organism!
Veterinary & human
medicine!
Malaria!
Aedes albopictus!
Aedes aegypti!
Dengue!
West Nile Virus!
Cullicoides!
Blue tongue!
Pigeons!
Nuisance animals &
potential carriers of
diseases!
Fertility (male & female)!
Production loss &
debilitating!
Vector of blood bourne
diseases!
Biocidal & fertility
control!
Debilitating, production
loss!
Not known!
Rodents!
Pediculus capitis!
Endo-parasites!
Gastrointestinal nematodes!
Wound healing!
Mamals, Aves & reptiles!
Agriculture!
Beneficial!
Larvacidal, !
Fertility,!
Repellent!
Biocidal!
Antimicrobial, repellent,
biocidal etc…!
Cancer!
Crop protection
through IPM!
Biological effect!
Anopheles stephensi!
Damalinea spp.!
Ecto-parasites!
Causative agent!
Apoptosis!
Ceratitis capitata!
Fruit damage!
Bactrocera oleae!
Olive damage!
Lobesia botrana!
Grape damage!
Phthorimaea operculella!
Potato damage!
Opios concolor!
Predates Medfly!
Antifeedant, Growth
regulator interfering,
biocidal!
Slight effects!
Istituzioni e persone coinvolte nel network del Neem Task Force
ENEA; UNICAM; UNIROMA1; UNIBARI; UNIBO; Esercito; Arma Carabinieri!
Veterinari:!
Fiorella Carnevali !
Delia Franchini!
Giacomo Rossi!
Marta Piscitelli!
Colonello Argentieri (Carabinieri)!
Colonello Mellano (Cavalleria)!
Marco Antonini!
Valerio Abbadessa!
Alessandra Scagliarini!
Enzo Stella!
Biotecnologi/Chimici:!
Stephen Andrew van der Esch!
Oliviero Maccioni!
Tiziana Cocciolletti!
Armando D’Andrea!
Anna Rita Bilia!
Franco Vincieri!
Bruno Botta!
Marcello Nicoletti!
Mauro Serafini!
Andrea Aliboni!
Entomologi/Parassitologi:!
Massimo Cristofaro!
Vincenzo Di Ilio!
Susanna Mariani!
Annette Habluetzel!
Leonardo Lucantoni !
Alessandro Valbonesi !
Fulvio Esposito!
G. Del Rio!
G. Foxi!
Microbiologi:!
Anna Rosa Sprocati!
Flavia Tasso!
Chiara Alisi!
Arianna da Ros!
!
Fertility control in Pigeons with Neem
extracts: Results
Percent fertile eggs of total n° produced
90
80
70
60
50
40
30
20
Start of
feeding
medicated
food
End of feeding
medicated
food
CG
10
TG
0
March-April
May-June
July-August
Sept.-Oct.
Nov.-Dec.
Jan.-Febr.
Percentage of fertile eggs produced during each two-month period
May-June CG = 81.4%
TG = 40.5% (P= < 0.001)
Le pediculosi da pidocchi masticatori negli ovicaprini
danno alla fibra causato dal
grattamento!
danno economico (quantità e
qualità della fibra)!
controllo farmacologico (organofosforici, piretroidi,
avermectine, inibitori dello sviluppo)!
inconvenienti: tossicità, resistenza, residui!
♂
Adulto
♀
Ninfa
(3
stadi)
Trattamento di Strongili gastro-intestinali in pecore di razza
Fabrianese.
Nematode!
Ciclo vitale!
Gregge
trattato e
somministr
azione
Il problema da risolvere
Durante la
sperimentazione per lo
studio di antiparassitari
esterni, a base di
sostanze naturali del
Neem, ci siamo trovati ad
affrontare il problema di
come gestire le ferite,
colonizzate da larve di
Ditteri Miasigeni, senza
interferire con i processi
di cicatrizzazione delle
piaghe,impedendone al
contempo, la
reinfestazione fino alla
guarigione!
Infestazione di ferite con larve miasigeni
Una cicatrizzante che abbia le seguenti
proprietà:
§  Repellente verso mosche miasigene (e non)
§  Attività biocida contro le larve
§  Attività anti-microbica
§  Non istolesivo
§  Applicabile in contesto “Bio”
Il medicamento ottenuto è basato sulla combinazione di estratti oleosi da
due piante e fu chiamato MIX 557
Iperico o erba di San
Giovanni
(Hypericum
perforatum (L))!
Neem (Azadirachta
indica (A. Juss))!
MIX 557
Cultura orientale!
Cultura occidentale!
La sperimentazione iniziale Le fasi iniziali della
sperimentazione
sono state condotte
su ovini, caprini e
Alpaca in
isolamento
destinati ad essere
soppressi per la
gravità e per la
contagiosità delle
ferite!
Traumatic wound (Dog)
Day 4
Day 9
Day 0
4 months
Wound surface = 588.99 cm2!
Wound perimeter= 56.50 cm!
!
Time to healing: 4 month!
Traumatic wound (Foal)
day 0
1 month
2 month
3 month
MIX 557
Wound area = 412 cm2!
Wound perimeter = 244 cm!
Time to healing 3 month!
Traumatic wound (Foal)
Day 1
from
trauma:
Aspect of
the
wound.
The lateral
aspect of
the
tongue is
visible.!
Day 21:
impressive
wound area
reduction
and closure
of the initial
cheek!
laceration!
Day 15:
impressive
formation
of healthy
granulation
tissue and
wound
area
reduction!
Day 60:
aspect of
the final
scar!
Piaghe da decubito
Case report presentato nella Poster Session del
Congress of European Wound Management Association (Glasgow 2007)
Wound age 25 days. Time course: 7 months. 95% of the wound
closure was reached within 4 months
Piaghe da decubito croniche Paziente affetto da leucemia senile
trattato con cortisone deceduto
dopo 4 mesi dall’inizio del
trattamento Persistenza della lesione: 9 mesi
Day 0
Dopo 4 mesi
Piaga da decubito persistente da
24 mesi: paziente paraplegico,
incontinente.
Day 0
9 months
Decorso: 9 mesi 95% della lesione è
cicatrizzata in 6 mesi, nonostante la
quotidiana contaminazione con il
materiale fecale
Ricerca traslazionale: dal laboratorio all’applicazione clinica
La sperimentazione è stata effettuata in “Regime di Compassione” su
diverse specie animali, pecore, capre, alpaca cani, cavalli, ecc.
accidentalmente feriti e destinati ad essere soppressi per la gravità (o
per la contagiosità) delle ferite.!
!
!
In seguito, l’efficacia terapeutica del medicamento ha consentito di
allargare la casistica a ferite meno gravi e complicate collezionando
oltre 200 casi, personalmente documentati, più altrettanti riferiti da
Veterinari professionisti che hanno collaborato alla sperimentazione
(per un totale di oltre 400 casi trattati).!
La Sperimentazione è stata poi estesa alla medicina umana per il
trattamento delle piaghe da decubito, delle ustioni e delle ulcere
vascolari, complicate o meno da malattie secondarie (diabete, ecc.) per
un totale di oltre 300 casi.!
Pensavamo ad un repellente che aiutasse a cicatrizzare le ferite e
abbiamo ottenuto un medicamento “ALL IN ONE”
Cicatrizzante
“ALL
IN
ONE”
Repellente ai
An0nfiammatorio Leni0vo An0disidratante DiEeri Miasigeni DiEeri non miasigeni Per 24 h InseG Biocida
Larve di diEeri BaEeri Per 8 h Le diverse fasi
Attività
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Ricerca
Brevetto
Sviluppo
Regolamentazione
Finanziamenti
Contratti/Licenze
Marketing
Inventori!
Impresa!
Consulenti!
Finanziamenti!
0 €!
≥ 6 x 106 €!
Parte B: Cos’è un brevetto
Definizione: Un brevetto è un diritto legale esclusivo che è
concesso per un invenzione che possiede novità, attività
inventiva e industrialità (possibilità di applicazione
industriale)!
!
Durata: i brevetti hanno sempre una durata limitata, in genere
20 anni. Ogni anno si devono pagare dei contributi di
mantenimento.!
!
Come gli altri diritti di IP, i brevetti hanno una validità
territoriale: sono validi solo nel territorio nazionale (o
regionale) dove sono stati concessi!
!
Requisiti fondamentali per ottenere un brevetto
E’ una soluzione di un problema tecnico!
Novità (è veramente nuovo?)!
Inventiva (non è ovvio)!
Industrialità (possibilità di applicazione industriale)!
•  Creare opportunità di finanziamento: joint venture,
pool di brevetti, spin off!
•  Realizzare il trasferimento tecnologico: licenza,
cessione, ecc…!
•  Tutela legale: azione contro i contraffattori!
Utilizzo
attivo
•  Recuperare i costi di R&S!
•  Creare una barriera all’ingresso per i concorrenti!
•  Assegnare una data certa allo stato della propria
tecnologia!
•  Qualificare tecnologicamente i propri prodotti/
processi!
•  Difendere l’innovazione presente negli outputs della
ricerca!
Utilizzo
difensivo
Perché brevettare?
Chapter I
Il Sistema PCT
20
(mesi)
0
12
Deposito di
domanda
locale
Deposito
domanda
PCT
30
Enter
national
phase
30
Enter
national
phase
Pubblicazione
internazionale
16
18
19
International search report
and written
opinion of the
ISA
SIS
Request
(optional)
or, optional
File demand
International
Preliminary
examination
Chapter II
Decisioni per la gestione di un brevetto (2)
Tempo!
-6
0
Ottenimento del brevetto!
Costi!
Inventore e consulente esame
brevettabilità
4%!
Primo deposito
8%!
Periodo entro
cui
un’invenzione
deve essere
valorizzata!
12
Depositi esteri
15
Ricerca
18
Pubblicazione
24
Esame
54
Concessione
18%!
20 anni
Scadenza
30%!
13%!
27%!
L’iter Brevettuale e “Technology Transfer” (TT)
Composizione fitoterapica con effetti cicatrizzante, biocida e repellente per la cura e la risoluzione
delle lesioni esterne di qualunque estensione e natura
Il 3 AGOSTO 2004 l’Enea ha depositato il brevetto RM2004A000393
AGOSTO 2005 gli inventori hanno fatto la brevettazione a livello Internazionale (PCT)
Il 21 DICEMBRE 2005 ENEA ha concesso i diritti di produzione e commercializzazione per il territorio
nazionale a una ditta italiana. Nel 2006 gli inventori hanno concesso il brevetto ed i diritti di produzione
e commercializzazione ad una impresa di “Venture Capital” Svizzera per il resto del mondo.
Il 29 NOVEMBRE 2007 il brevetto ha ottenuto la concessione europea EP 1773365:
Titolare per l’Italia = ENEA
Titolare resto del mondo = Phytoceuticals AG (Svizzera).
Gli inventori, insieme alle Imprese, hanno sviluppato l’industrializzazione della produzione e le imprese
hanno finanziato l’iter per la Registrazione nella categoria dei “DISPOSITIVI MEDICI” per applicazione
topica in medicina umana. 2009 - 2010 il Medicamento ha ottenuto il Marchio CE 0476 in Italia e CE 0344 in Svizzera per
l’utilizzazione come DISPOSITIVO MEDICO per uso umano in CLASSE 2B.
Gli elementi per il successo
Liberamente attuabile
Buon margine di
Utile
Breve “Time to
market”
Brevetto
Efficace
Ampio Mercato
Efficacia MIX 557
Silver
Debridement
Vacuum
Biosurgery
Hyaluronic acid
Cotton
WET
Alginate
Hydrofibre
Active Coal
Foamed Material Silicone
MOIST
DRY
Pressure Ulcer (Decubitus)
Venous Ulcer
Diabetic Foot
Ev. Hydrocolloid
Hydrocolloid
MIX 557
Silver
Debridement
Vacuum
Biosurgery
Hyaluronic acid
Cotton
Active Coal
Alginate
Hydrofibre
Foamed Material Ev. Hydrocolloid
Silicone
Hydrocolloid
MIX 557
Silver
Debridement
Vacuum
Cotton
Biosurgery
Hyaluronic acid
Film
Impregnated Gauze
Hydrogel
Silicone
Hydrocolloid
MIX 557
Scarring
Phase III!
Maturation!
&!
Remodellin
g phase!
Epithelisation
(wound closure)
Granulation
Granulation
&
Epithelisation
(building up structure for
new tissue)
Phase II (TIME)!
Proliferating Phase!
Fibrin
&
Granulation
Fibrin
Blood clutting
Necrotic
&
Fibrin
tissue)
TIME
Phase I (TIME)!
Inflammatory phase!
Necrotic, Fibrin &
Granulation
Prehealing Phase!
(TIME)!
Necrotic (dead
Type of chronic wound!
Efficacia MIX 557
MIX 557 Repellent effect!
The effect lasts 6-8 hours
against non-myiasigenic flies
(Muscidae). !
!
and 24 hours against
myiasigenic flies
(Calliphoridae
Sarcophagidae).!
!
without any collateral or toxic
effects!
After 8 hours!
Line of
treatment
Efficacia MIX 557
Comparison of healing process on a time line between Hydrocolloid
(HDC (N = 20)) and MIX 557 (N = 27) (Chronic ulcers)!
Detersion!
Granulation!
Ri-epithelialisation!
MIX 557
HDC
10
20
30
40
50
Time (days)
60
70
80
Dr.ssa M. L. Iabichella comunicazione personale
Efficacia MIX 557
Influence of dressing on patient comfort!
Pain:&Visual&Analogue&Scale&
MIX&557&dressing&&
14"
12"
10"
8"
6"
4"
2"
0"
1"
2"
3"
4"
5"
6"
7"
8"
9"
10"
11"
12"
13"
14"
15"
16"
17"
18"
19"
Pa1ent&&n°&
Pain (VAS) before treatment
Pain (VAS) after 3 days of treatment
20"
Industrializzazione: il problema
Produzione di Olio di Neem: !
Approvvigionamento: Solo in India prodotte
200.000 tonnellate/anno, ormai prodotto dal
Vietnam fino al Brasile passando per
l’Africa. Non disponibili cifre sulle
produzione.!
- Qualità: può essere un problema!
- Esistono produttori certificati!
Produzione Oleolito di Iperico:!
-  Pochi produttori!
-  Piccole quantità (Max 2 tonnellate/anno)!
-  Non secondo DAB 6!
-  Produzione artigianale !
-  Produzione stagionale!
Industrializzazione
2005: ENEA!
prima produzione!
artigianale 30L!
2008:
Produzione in
continuo con!
prototipo da
80L!
2006:!
Produzione spagirica!
250 L !
2007: ENEA !
Produzione in continuo!
con controllo parametri !
(T, P, λ ecc.)!
Industrializzazione
Sviluppo della produzione di Oleolito di Iperico: 2005 - 2008!
- 2005: processo artigianale, stagionale, durata 4 settimane, Volumi 5L!
- 2006: processo spagirico, stagionale, durata 4 settimane, Volume 25L!
-  2007: processo semi-industriale, in continuo, durata 6 giorni, Volume 6L!
-  2008.: processo industriale, in continuo, durata 5 giorni, Volume 80L!
Il mercato del “wound healing”
2007!
2012!
10*!
12.5!
1.1 -Prodotti “wound care” !
tradizionali!
5.1!
4.6!
1.2 -Prodotti “wound care” !
avanzate!
4.9 (EU 47%, US 28%,
ROW 25%)!
7.9!
1.2.1 -Prodotti “wound
attive!
2.3!
4.4 (CAGR 12%)!
USD Miliardi!
1 -Prodotti “wound care” !
globalmente!
care”!
*Paragoni: Oncologics – 41ml, Lipid regulators – 33ml, Respiratory agents – 29ml, Acid pump
inhibitors – 25ml, Antidiabetics – 24ml, Antipsychotics – 20ml, Antidepressants – 19ml,
Autoimmune agents – 13ml!
Motivi di crescità (growth drivers):!
- Popolazione a rischio: anziani, diabetici, pazienti immuno-sopressi e
immobilizzati!
- Popolazione età > 65: nel 2000 – 420ML, nel 2030 – 974ML!
- Diabetici: nel 2000 – 171ML, nel 2030 – 366ML!
- Obesi: nel 2005 1,6 ML di persone erano sovrappeso, nel 2015: 2,3ML!
Il mercato del “wound healing”
Lesione Croniche:!
!
-  Ulcere venose, arteriose, diabetiche = 1,5-2,0% della !
popolazione totale!
!
- Ulcere da pressione = 1% della popolazione totale!
!
• USA: 5,7 milioni di pazienti. “Estimated Cost” = 20 x 109
%$/anno (dati 2007)!
• Germania: 4 milioni di pazienti. “Estimated cost” al sistema
%sanitario nazionale = 5 x 109 EURO/anno (dati 2005)!
• Italia: 1 – 3 milioni di pazienti. Costi stimati SSN 700 x 106 - 1
x %109 EURO/anno!
Trasferimento Tecnologico
Situazione
contrattuale!
Brevetto MIX 557!
Italia!
Inventori: FC & AvdE
Titolare: ENEA
Licenziato a: solo per il
territorio nazionale a Impresa
Italiana
2012 – rescissione contratto
di licenza ad Impresa Italiana
2013 Licenza a Impresa
Estera: Phytoceuticals AG
Resto del mondo!
Inventori: FC & AvdE
Titolare: Phytoceuticals AG
Licenziato in: Svizzera
Italia
Sud Africa
In corso negoziazione per
altri paesi EU
Trasferimento Tecnologico
Capitali esterni e stadi di sviluppo!
Source: Elaboration of F. Perrini, Le nuove quotazioni alla Borsa Italiana, evidenze empiriche delle
PMI , ed.EGEA, Milano, 1999!
Trasferimento Tecnologico
L’investimento in capitale a rischio (VC)!
Finanziamenti “tradizionali”
Capitale di rischio
Prestiti bancari, leasing, mutui,
finanziamenti pubblici a tasso
agevolato ecc.
Partecipazione al capitale sociale di
aziende non quotate ad elevato
potenziale di crescita
Per finanziare:
Ø  L‘acquisto di un bene
Ø  Un progetto di ricerca
Ø  Un impianto industriale
Richiedono:
•  La restituzione del capitale
•  Il pagamento di interessi
•  Garanzie accessorie
Per finanziare:
Ø  Il piano di sviluppo di un‘azienda
Richiedono:
•  Un rigoroso processo di selezione
•  La possibilità di un capital gain nel
medio periodo
•  La condivisione delle scelte aziendali
Trasferimento Tecnologico
L’investimento in capitale a rischio (VC)!
L’investitore di Venture Capital non è un partner industriale, ma un
socio “a tempo determinato” che ha come obiettivo la creazione di
valore e, in questo modo, la realizzazione di un “capital gain”.!
Creazione
di Valore
€
Capital gain
€
€
“CASH OUT”
INVESTITORE
“CASH IN”
INVESTITORE
Trasferimento Tecnologico
L’investimento in capitale a rischio (VC)
Le risorse sono destinate a finanziare l’avvio e le prime fasi di
sviluppo di un’azienda.
Venture
Capital!
Target: idee imprenditoriali o imprese di recente/nuova
costituzione
Ø  Seed financing
early stage
Ø  Start-up capital
Ø  Development capital
Le risorse sono destinate a finanziare lo sviluppo, la
ristrutturazione o il passaggio di proprietà di un‘azienda
Private
Equity!
Target: imprese consolidate (in crescita o maturità)
Ø Development capital
Ø Buyout
Ø Turnaround
Trasferimento Tecnologico
Brevetto MIX 557!
Italia!
Partner Industriale:!
!
Operazione fallita!
Resto del mondo!
Venture Capital:!
!
Operazione riuscita!
In entrambi i casi, comunque, il “Time to Market” è stato
di 3 -5 anni.!
Cambio di Paradigma
Cambio di Paradigma
4 Tasselli!
6 cm diametro!
A!
B!
C!
D!
E!
!
8 biopsie!
!
!
!
Fase infiammatoria!
(3° e 5° giorno
dall’exeresi)!
!
Fase Granulazione!
(7, 14, 21 esimo giorno
dall’exeresi)!
!
Fase RiepitelizzazioneRimodellamento (28, 35,
63 esimo giorno
dall’exeresi)!
MIX!
Neem Oil!
Hypericum
oil!
Control !
(Amuchina)!
Valutazione di:!
1)  Indice di cicatrizzazione (equazione di Gilman/days)!
2)  Parametri istologici e immunoistochimici nelle tre fasi
del processo cicatriziale!
!
Cambio di Paradigma
von Willibrand factor:!
Expression over time during wound
healing process!
TGF-β:!
Expression over time during
wound healing process!
Cambio di Paradigma
Scarring
Phase III!
Maturatio
n!
&!
Remodelli
ng phase!
Epithelisatio
n
(wound
closure)
Granulation
&
Epithelisatio
n
(building up
structure for
new tissue)
Granulatio
n
Phase II (TIME)!
Proliferating Phase!
Fibrin
&
Granulatio
n
Fibrin
Blood
clutting
Necrotic
&
Fibrin
(dead
tissue)
Phase I (TIME)!
Inflammatory phase!
Necrotic,
Fibrin &
Granulation
Prehealing Phase!
(TIME)!
Necrotic
TIME
Type of chronic wound!
Silver
Debridement
Vacuum
Biosurgery
WET
Active Coal
Hyaluronic acid
Cotton
Alginate
Hydrofibre
Foamed Material Ev. Hydrocolloid
Silicone
Hydrocolloid
MOIST
DRY
Pressure Ulcer (Decubitus)
Venous Ulcer
Diabetic Foot
MIX 557
Silver
Debridement
Vacuum
Biosurgery
Active Coal
Hyaluronic acid
Cotton
Alginate
Hydrofibre
Foamed Material Ev. Hydrocolloid
Silicone
Hydrocolloid
MIX 557
Silver
Debridement
Vacuum
Cotton
Hyaluronic acid
Biosurgery
Film
Impregnated Gauze
Hydrogel
Silicone
Hydrocolloid
MIX 557
La cicatrizzazione è una questione di tempo, la durata è una questione
di opportunità (Ippocrate)
Il MIX 557 è la più innovativa delle opportunità
Considerazioni Finali
• 
Ci vuole fortuna, ma anche competenza e dedizione professionale (La
fortuna favorisce le menti preparate. L. Pasteur)!
• 
Il gusto per il rischio (E’ facile essere coraggiosi a distanza di sicurezza.
Esopo)!
• 
Fasi di grande frustrazione ma anche di grandi soddisfazioni (Devi
porti obiettivi a lungo termine che ti impediscano di sentirti frustrato dagli insuccessi a breve termine C.
Noble)!
• 
Capacità di collaborazioni trasversali (L'educazione dovrebbe inculcare l'idea che
………….. la collaborazione è più importante della competizione. B. Russell)!
• 
Affrontare le situazioni conflittuali con mente aperta, essere capaci di
dare ragione all’altro (Lavorare in collaborazione, vuol dire perdere la metà del proprio
tempo per spiegare all'altro che le sue idee sono stupide. G.WOLINSKI)!
• 
La diversità di carattere, di opinione, di cultura ecc… ecc… è solo
ricchezza. Vanno sfruttate invece che inibite. !
TED Talk http://www.ted.com/talks/margaret_heffernan_dare_to_disagree!
• 
• 
E’ vero che l’innovazione crea ricchezza e non solo dal punto di vista
economico. (L'innovazione non è mai arrivata attraverso la burocrazia e la gerarchia. È
sempre arrivata attraverso gli individui. J. Sculley)!
Fare le cose vecchie in modo nuovo - questa
è innovazione.
JOSEPH ALOIS SCHUMPETER
The End