Il dolore nel paziente con cancro: un progetto di

RICERCA SUL CAMPO
Il dolore nel paziente con cancro:
un progetto di ricerca
Giovanni Apolone1*,
Paola Mosconi1,
Cinzia Colombo1,
Marcello Tamburini2
1.Laboratorio per la Ricerca Traslazionale
e di Outcome, Dipartimento di Oncologia,
IRFMN, Milano
2.Servizio di Terapia del Dolore,
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
* [email protected]
ABSTRACT.
Pain in cancer patients: a research project
Pain afflicts most cancer patients, mainly in the advanced and metastatic
phase of the disease. Despite the existence of well-known, published
guidelines for cancer pain management recommended by the World Health
Organization (WHO) and the availability of effective treatments for
70-90% of cases, under-treatment is well documented and can involve up
to 40% patients. Under-treatment is usually attributed to an incorrect use
of opioids. In Italy, opioid consumption rates were among the lowest in
Europe until 2000. A recent evaluation of the market sales shows an
increase in opioid use (currently 45 DDD/100000), but there are data
suggesting that it is mostly attributable to one drug, transdermal fentanyl.
The fact that the sales and prescriptions of other opioids available to cancer
patients in Italy (morphine and buprenorphine) remained constant
suggests that some of the patients treated with fentanyl should have been
treated with oral morphine, suggesting, in turn, that some of the
prescriptions were inappropriate, at least according to the WHO
recommendations.
A project was launched by the Mario Negri Institute, in collaboration with
representatives of the industry, scientific societies and patient associations,
in order to increase the quality of pain management in cancer patients.
The main objective of the project, which began in 2003, was to provide
valid information about pain management in cancer for physicians,
patients and families, and to increase the empiric evidence about the
effectiveness of alternative opioid analgesic drugs.
Two activities are under way, under the supervision of a multidisciplinary
Advisory Board of experts: a. a critical appraisal of information available
on the web with the preparation and publication of a meta-site to facilitate
the use of selected resources by people interested and/or involved in issues
related to cancer pain, b. a cohort study to assess the effectiveness of
different analgesic strategies (such as the buprenorphine patch), with
morphine (oral, sustained release) as the comparator drug. A randomized
controlled trial will be implemented in addition to the cohort study,
involving a large number of oncologists, palliativists and general
practitioners.
Some products are already available, others will be ready by the end of 2004.
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RICERCA SUL CAMPO
Documents and information about the project are available upon request
([email protected]).
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Key words. Pain | cancer | opioids | patient management | clinical trial.
RIASSUNTO
Il dolore affligge la maggior parte dei pazienti con malattia tumorale,
soprattutto nello stadio avanzato e metastatico della malattia. Nonostante
l’esistenza di linee guida sul dolore oncologico, raccomandate
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), e nonostante siano
disponibili molti trattamenti efficaci per il 70-90% dei casi, l’undertreatment
è tutt’altro che infrequente, raggiungendo in alcune valutazioni anche il
40% dei casi.
Il motivo più frequente di undertreatment è solitamente attribuito ad un
inappropriato utilizzo degli oppioidi. In Italia, in particolare, il consumo di
oppioidi è stato fino al 2000 fra i più bassi d’Europa. Una valutazione
recente basata sui dati di mercato indica che è in atto un aumento nell’uso
degli oppioidi (raggiungendo il valore di 45 DDD/100000 abitanti), ma alcuni
dati suggeriscono che una quota di questo aumento sarebbe attribuibile alla
prescrizione di un solo farmaco (fentanyl transdermico), il che suggerisce che
alcuni dei pazienti trattati con fentanyl avrebbero dovuto ricevere morfina
orale, almeno in accordo con le raccomandazioni della OMS.
Per aumentare la qualità delle terapie del dolore nei pazienti colpiti da
cancro, è stato lanciato un progetto dall’Istituto Mario Negri in
collaborazione con i rappresentanti dell’industria, di società scientifiche e di
alcune associazioni di pazienti. L’obiettivo principale del progetto, iniziato
nel 2003, è di mettere a disposizione di medici, pazienti e famiglie
informazioni corrette sulle terapie del dolore per malati di cancro e di
produrre prove maggiori sull’efficacia di alcune terapie basate sull’uso di
farmaci analgesici (oppiacei).
Operativamente, sotto il controllo di un Comitato Consultivo di esperti, di
varie discipline, sono state attivate due iniziative: a. una valutazione critica
delle informazioni disponibili in Internet sul tema del dolore in pazienti con
cancro, al fine di preparare e pubblicare un meta-sito che faciliti l’uso delle
risorse elencate per tutte le persone interessate e/o coinvolte nei problemi
legati al dolore da cancro, b. uno studio di outcome research che valuti
l’incidenza e l’impatto di alcune strategie analgesiche alternative alla
morfina (quale la buprenorfina somministrata per via transdermica).
Nel contesto dello studio di outcome sarà anche condotto uno studio clinico
controllato e randomizzato dove il comparatore di riferimento sarà la
morfina orale: tale trial vedrà la partecipazione di un grande numero di
oncologi, esperti di cure palliative e medici di medicina generale.
Alcuni prodotti delle attività in corso sono già disponibili, altri saranno
pronti entro la fine di 2004.
Documenti e informazioni sul progetto sono disponibili su richiesta
contattando il Centro di Coordinamento ([email protected]).
Parole chiave. Dolore | cancro | terapia analgesica | oppiacei | studio
clinico.
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INTRODUZIONE
È stato stimato che in Italia ci siano almeno 300.000 nuovi casi di tumore/anno, con una mortalità stimata intorno ai 160.000 casi e con una prevalenza intorno al 3%1,2. Le cifre corrispondenti negli USA sono di circa
1.300.000 nuovi casi e 555.000 morti3. La maggior parte di questi pazienti
soffrirà nel corso della loro vita di dolore, da moderato a grave, soprattutto
nel caso di tumori solidi, in fase localmente avanzata o metastatica4.
Recenti revisioni della letteratura5 hanno documentato che la prevalenza
del dolore nei pazienti con cancro, pur variando molto in funzione dello stadio della malattia e del tipo di tumore, è comunque stimabile intorno al
74% (media ponderata degli studi esaminati, con range di valori compresi
tra 53 e 100%), essendo i tumori della testa e collo, apparato genito-urinario, esofago e prostata quelli con valori più elevati.
Il dolore, quindi, sia per la elevata frequenza che per il ben documentato
impatto sulla qualità della vita (attraverso disturbi del sonno, delle principali attività quotidiane, del functioning e well-being, ecc.) rappresenta uno
dei sintomi principali delle neoplasie.
La capacità di misurare il dolore con approcci validi e standardizzati è
migliorata negli ultimi anni4, cosi come è aumentata la nostra capacità di
quantificarne l’impatto in termini di outcome sia soggettivi che oggettivi6. In
pratica, attraverso l’uso di strumenti standardizzati (scale), sia di tipo specifico (focalizzate sul dolore) sia di tipo generico (le cosiddette misure di qualità della vita), sia attraverso altre misure orientate a catturare gli esiti in termini di consumo di risorse medico-sanitarie, è ora possibile, quando appropriato, valutare l’impatto globale del dolore sulla salute e sulla vita del
paziente.
Nel dolore moderato e grave, accanto ad un razionale trattamento della
malattia di base e ad un’adeguata terapia di “supporto” non farmacologica,
la somministrazione di adeguate dosi di oppiacei sia naturali che sintetici
(attraverso diverse vie di somministrazione) rappresenta un caposaldo della
terapia analgesica. L’uso di tali farmaci è stato raccomandato sin dal 1990
dalla WHO attraverso una guida standardizzata che prevede una precisa gerarchia dei trattamenti farmacologici, che è raccomandata in tutte le recenti
linee-guida7-10.
In sintesi, gli oppiodi “maggiori” (come morfina, fentanyl, buprenorfina,
ecc.) hanno un ben documentato profilo di efficacia ed un preciso ruolo nella gerarchia della terapia del dolore in pazienti con cancro (III “gradino” della scala analgesica della WHO) per quanto, in accordo alle recenti raccomandazioni dell’European Association for Palliative Care10, il farmaco di riferimento resti la morfina orale, per il suo ottimo rapporto costo-efficacia.
Gli altri oppiacei, ora disponibili anche attraverso diverse vie di somministrazione, tra cui si evidenzia quella transdermica (cerotti), hanno un ruolo
preciso nel caso che il dolore non sia adeguatamente controllato dalla morfina orale.
Va comunque ricordato che, per quanto in teoria queste alternative alla
morfina appaiano adeguate a garantire un efficace controllo della sintomatologia dolorosa, nella maggioranza dei casi non esistono appropriate valutazioni empiriche del loro profilo costo-efficacia, rispetto alla morfina stessa.
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Il dolore
rappresenta uno
dei sintomi principali
nelle neoplasie.
Oggi è possibile
valutare l’impatto
globale del dolore
sulla salute e sulla vita
del paziente.
Il dolore si contrasta
attraverso un razionale
trattamento della
malattia di base,
una terapia di supporto
non farmacologico
e una terapia
analgesica con oppiacei.
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RICERCA SUL CAMPO
LA SITUAZIONE IN ITALIA
Nonostante la disponibilità di un’ampia gamma di farmaci efficaci e di
linee guida basate su evidenze scientifiche, è comunque molto ben documentato che, per una serie di ragioni discusse in dettaglio nella sezione
successiva, una buona proporzione di pazienti con dolore teoricamente
trattabile non riceve in realtà un’adeguata terapia analgesica: in qualche
casistica pubblicata tale undertreatment arriva anche a valori superiori al
40% 4,8,9.
In Italia, nonostante la pressione da parte di diverse organizzazioni e società scientifiche e la crescente attenzione al ruolo della Medicina Palliativa
(MP)11, il trattamento del dolore causato dal cancro è rimasto sostanzialmente inadeguato fino alla fine del 200012,13, soprattutto quando i dati di
prescrizione sono comparati con quelli di altri paesi14. Le cause di questa
under-prescription di farmaci analgesici “maggiori” (e della relativa over-prescription di farmaci “minori”) sono molteplici, e oltre ad una ben documentata presenza di alcuni pregiudizi culturali15,16, emergono alcuni
aspetti legati alla (scarsa) educazione del medico, alla (scarsa) conoscenza
da parte dei cittadini e dei pazienti della possibilità di trattare adeguatamente il dolore (sia nella fase acuta che in quella cronica), e alla presenza
di barriere dovute ad una regolamentazione ancora troppo restrittiva ed eccessivamente burocratizzata del momento prescrittivo17,18.
Alcuni recenti fatti, come le riforme della legge sulla riduzione delle modalità burocratiche inerenti alla prescrizione di farmaci analgesici maggiori (oppiacei e morfina)19,20 e la introduzione di alcuni farmaci somministrabili per via transdermica completamente rimborsabili (tra cui il fentanyl), stanno in realtà cambiando lo scenario, con una importante crescita della prescrizione di farmaci oppiacei (un incremento di quasi 3 volte in
termini di DDD/100.000 persone: da 16 nel gennaio 2000 a 45 nel marzo
2002). Questo fenomeno è solo parzialmente attribuibile alla riforma della legge e più probabilmente dovuto ad un nuovo scenario del marketing
farmaceutico che potrebbe aver spinto una prescrizione del nuovo farmaco
“rimborsabile”, a scapito della “vecchia” morfina orale21.
L’aumentata disponibilità di formulazioni alternative alla morfina orale
(tra cui i preparati transdermici a base di fentanyl e buprenorfina), accanto alle facilitazioni nel momento prescrittivo, rappresenta sia una opportunità per una migliore terapia del dolore da cancro, sia un potenziale incentivo per l’instaurarsi di logiche di mercato che potrebbero annullare i
potenziali benefici per il paziente.
L’analisi dei dati di vendita in Italia dell’ultimo triennio, accanto ad alcune valutazioni più qualitative sulla tipologia delle prescrizioni in alcune
regioni italiane, sembra suggerire infatti un uso di preparati transdermici
“rimborsabili” non completamente appropriato: in pratica, tali prodotti sarebbero prescritti ai pazienti come prima opzione analgesica21.
Le vere cause di questi fatti (prescrizione stabilizzata di morfina e aumentata prescrizione di alcuni preparati transdermici, entrambi in realtà
“rimborsabili”, ma con costi finali diversi per il SSN) possono essere varie,
ma andrebbero comunque verificate empiricamente, potendo trattarsi sia
dell’effetto di un efficace marketing sia del risultato dell’azione di più comR&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 1 3 7 - 1 4 5
Fino alla fine del 2000,
in Italia, il trattamento
del dolore oncologico
è stato inadeguato:
alla base,
pregiudizi culturali,
scarsa conoscenza,
legislazione restrittiva.
Ultimamente, però,
si assiste ad una
importante crescita
della prescrizione
dei farmaci oppiacei.
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G. Apolone et al.: Il dolore nel paziente con cancro: un progetto di ricerca
plessi fattori, tra cui alcuni inerenti a una diversa attitudine del medico e
del paziente che ha portato a superare la negatività culturale e psicologica
dell’equazione morfina = fase terminale dell’esistenza.
Equazione negativa, che potrebbe essere stata modificata dalla disponibilità di “farmaci nuovi”, presentati come alternativi e diversi dalla morfina (e quindi vissuti da medico e paziente come privi delle negative valenze culturali della morfina), con una percezione di limitata o minore tolleranza, con minore incidenza attesa di reazioni avverse, e maggiore maneggevolezza nel loro utilizzo.
Quanto sopra non esclude, anzi dovrebbe stimolare, l’implementazione
di specifiche ricerche su questi “nuovi” farmaci che approfondiscano e definiscano il loro posizionamento nell’utilizzo clinico mediante progetti ad
hoc. Tali ricerche non dovrebbero solo concentrarsi su aspetti di farmacologia clinica e drug utilization, che sono comunque da considerare, ma dovrebbero essere estese ad altri aspetti della “cura e assistenza” del paziente
oncologico e quindi valutanti la resa del trattamento analgesico, anche in
termini di qualità di vita e compliance, nel contesto di un corretto rapporto paziente/medico, sia esso oncologo, palliativista o di medicina generale.
Si è superata
l’equazione negativa
morfina = fase
terminale della vita.
ALTRI FATTORI IMPORTANTI
Va anche sottolineato il fatto che, nonostante il dolore diventi un problema importante soprattutto nella fase avanzata e terminale della malattia, assumendo la terapia analgesica e sedativa un ruolo centrale nella gestione della ultima parte della vita del paziente (terminal sedation and sedation towards death)22, una corretta impostazione della diagnosi, valutazione e
terapia del dolore deve essere presa in considerazione fin dalle fasi iniziali
della storia oncologica, al fine di preparare medico e paziente ad un’alleanza e condivisione delle scelte opportune.
Al fine di rendere questa alleanza proficua e generatrice di scelte appropriate, deve essere accompagnata da adeguate informazioni (nel contesto di
una corretta comunicazione) al paziente, sia al fine di eliminare quelle barriere basate su ignoranza, pregiudizio e paure che dominano questi aspetti
della malattia e della vita, sia di evitare terapie non appropriate e costose
per la società.
Inoltre, formali momenti formativi rivolti al medico, e ad altri operatori
sanitari, restano di fondamentale importanza, come ben documentato dalla letteratura. In Italia recentemente sono state attivate molto iniziative (regionali e ministeriali) volte a cambiare l’attitudine del medico verso il management del paziente con dolore cronico attraverso cambiamenti del livello di conoscenza e consapevolezza. Nonostante queste lodevoli iniziative, è ben documentato che formali momenti educativi sono essenziali ma
non sufficienti, in quanto hanno effetti immediati ma l’impatto tende a deteriorarsi nel tempo23. Questo fatto suggerisce la necessità di implementare precise strategie per eliminare alcune barriere pratiche (tra cui alcuni fattori che migliorino la continuity of care dal momento ospedaliero a quello
ambulatoriale/domiciliare), possibilmente basate su momenti di educazione, supporto e monitoraggio continuo, indirizzati sia al medico che al
paziente.
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La terapia del dolore
deve essere presa
in considerazione
fin dalle fasi iniziali
della storia oncologica.
È importante
il momento formativo
del medico, volto
a cambiare la sua
attitudine verso
la gestione del malato
con dolore cronico.
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Infine, poiché l’obiettivo di qualsiasi terapia analgesica è il controllo
(prevenzione e terapia) del dolore e la ottimizzazione della qualità della vita del paziente, una corretta prescrizione deve basarsi su una corretta interpretazione delle evidenze (prove) disponibili dalla ricerca clinica sulla efficacia
e sicurezza dei trattamenti.
Questi dati di efficacia e sicurezza devono poi essere interpretati attraverso un’attenta valutazione dei costi dei farmaci disponibili, che variano
anche di un fattore superiore a 10, il che impone una valutazione non solo focalizzata al costo del farmaco ma anche all’impatto globale sulla economia sanitaria generale.
A monte di qualsiasi
terapia del dolore
c’è una corretta
interpretazione delle
prove rese disponibili
dalla ricerca clinica.
LA PROPOSTA
In oncologia, un ruolo fondamentale nella diagnosi, valutazione e cura
del dolore è certamente svolta dallo specialista di MP, soprattutto nella fase terminale della malattia, quando essa è irreversibile e compare un complesso quadro di sintomi e situazioni psicofisiche definito di “dolore totale”, dominato dal decadimento delle condizioni generali (fisiche, psichiche
e sociali) e dalla comparsa della consapevolezza della fine imminente.
Nonostante ciò, è evidente che un’adeguata terapia analgesica del dolore
cronico associato al cancro non può comunque prescindere da una cura e
da un’assistenza integrata, dove sono molte le figure professionali necessarie ad un’adeguata terapia, tra cui il medico oncologo e il medico di medicina generale (MMG).
La presente proposta parte dalle sintetiche considerazioni sopra ricordate e mira a ottimizzare la cura del paziente oncologico attraverso un miglioramento della terapia analgesica.
Il progetto, iniziato nel settembre 2003 con una prima ricognizione delle conoscenze disponibili e delle attività già in corso, è incentrato sul dolore cronico nel paziente oncologico dove, pur garantendo il coinvolgimento di molte figure professionali tra cui quella centrale è rappresentata
dallo specialista di MP, è posta particolare attenzione al ruolo del medico
oncologo ed al MMG, due figure chiave per garantire continuità assistenziale ad un malato che sempre di più si configura come portatore di una
patologia cronica che implica continui e variegati contatti con il Sistema sanitario nazionale.
Il progetto si articola in fasi successive, basate su alcuni momenti iniziali di (in)formazione ed educazione al tema del dolore nel paziente oncologico e prevede formali momenti di ricerca attraverso la conduzione di
studi di efficacia.
In pratica questo obiettivo generale verrà perseguito attraverso due attività distinte ma integrate:
Il progetto dell’IRFMN
pone particolare
attenzione
al coinvolgimento
del medico oncologico
e del MMG.
a. una iniziativa di ampio respiro che porti ad una crescita delle conoscenze e ad un cambiamento stabile nel tempo delle attitudini del
medico e del paziente verso il dolore cronico associato/dovuto a cancro;
b. attività di ricerca clinica per documentare sul campo, con dati empirici, il valore di un farmaco somministrato per via transdermica (bupreR&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 1 3 7 - 1 4 5
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norfina) nel contesto di alcune strategie analgesiche che utilizzino approcci terapeutici (farmaci) particolarmente adatti al setting ambulatoriale ed al trattamento cronico a lungo termine.
Il punto a. prevede la conduzione di una serie di iniziative volte a migliorare le conoscenze, attitudini e pratiche sui temi rilevanti, anche attraverso la conduzione di formali momenti educativi e formativi, utilizzando
tutte le opportunità offerte dalle moderne tecnologie di apprendimento e
supporto. Il punto b. invece sarà basato sulla conduzione di studi di efficacia coinvolgenti il massimo numero di medici e pazienti, nei setting il
più vicino possibile alla pratica reale.
Entrambe le linee di attività (formazione e ricerca) sono state identificate e poi indirizzate da un board di esperti, riunitosi nel corso del 2003, formato da oncologi, esperti di terapia del dolore e palliazione, rappresentanti di pertinenti associazioni di cittadini, pazienti e medici, e da altri esperti di discipline affini e rilevanti. Tale board ha il compito di disegnare il progetto nella sua completezza, assemblare i vari gruppi di lavoro, preparare
una valutazione di fattibilità, curare i rapporti con le varie associazioni e
società.
Il progetto attualmente sta conducendo le seguenti attività, ciascuna coordinata da un gruppo di lavoro che riferisce al board:
Miglioramento
delle conoscenze,
attitudini e pratiche,
e conduzione di studi
di efficacia in setting
di pratica reale.
1. ricognizione e valutazione critica (qualitativa) dei siti e portali italia-
ni dedicati al “dolore”, con successiva produzione di un metasito sul dolore nel cancro per medici e pazienti ed eventualmente (se necessario)
produzione di un nuovo sito sul tema, con un’area (medico-scientifica)
destinata ai medici (specialisti e non) e una (informativo-divulgativa) ai
pazienti/utenti;
2. disegno ed implementazione di uno studio che produca evidenze
empiriche sull’efficacia della terapia analgesica nel dolore da cancro. Lo
studio sarà un randomized controlled trial (RCT) in pazienti con dolore moderato-grave (step 3 WHO) da tumore solido, in fase avanzata. La
popolazione è quindi quella dei pazienti non necessariamente nella fase terminale della malattia. Il farmaco/la strategia terapeutica da testare
sarà rappresentato/a da buprenorfina cerotto transdermico, un medicinale già registrato in Italia per il trattamento del dolore cronico, di intensità moderata-grave non rispondente a morfina orale o in corso di
patologia tumorale, di cui non esistono attualmente solide evidenze sul
suo profilo rischio-beneficio quando comparato alla morfina.
Metasito e sito, in avanzata fase di assemblaggio e già consultabili ed uti- Dicembre 2004:
lizzabili per i partecipanti, saranno disponibili a tutti gli utenti rispettiva- versione definitiva
mente entro settembre e dicembre 2004.
del protocollo.
Il trial, invece, è attualmente in fase di preparazione, in quanto restano
ancora aperti alcuni punti di discussione. La versione definitiva del protocollo sarà pronta entro dicembre 2004. Comunque, di seguito si sintetizza
il disegno generale dello studio. Lo scopo è quello di raggiungere una
grande casistica, combinata con un’adeguata stratificazione a priori, e di gaR&P 2 0 0 4 ; 2 0 : 1 3 7 - 1 4 5
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RICERCA SUL CAMPO
rantire un follow-up dei pazienti adeguato. Data la natura del problema e
le caratteristiche della popolazione da studiare, molto eterogenea, il RCT
avrà le caratteristiche del comprehensive cohort design (identificazione e monitoraggio del massimo numero di casi, indipendentemente dalla inclusione nel trial formale), al fine di raccogliere dettagliate informazioni su ampie coorti di pazienti viste (e trattate) dai medici partecipanti24.
Buprenorfina verrà comparata con il trattamento di prima scelta per questo
tipo di pazienti con questo tipo di dolore (morfina orale). Altre caratteristiche essenziali del trial sono il mascheramento (almeno doppio); gli ampi criteri di inclusione (centri e pazienti); e gli ampi, seppur rigidi e predefiniti, criteri di valutazione dell’efficacia di analgesia e palliazione, e followup adeguato.
Poiché l’obiettivo del trial è di generare informazioni valide e generalizzabili, si cercherà di coinvolgere diverse figure professionali fin dalle fasi
più progettuali, in modo da avere un mix di partecipanti, formato da medici palliativisti, oncologi e MMG, rappresentativo di tutte le figure coinvolte in queste tematiche, con diversi setting di cura e assistenza coinvolti
(ospedale, ambulatorio, hospice, ecc.).
Nell’RCT,
la buprenorfina
verrà comparata
con il trattamento
di prima scelta
(morfina orale).
Chiunque sia interessato a ricevere informazioni sul progetto o materiale inerente ai temi trattati o, eventualmente, intendesse partecipare a qualcuna delle
varie attività in corso è invitato a contattare il Centro di Coordinamento presso
l’Istituto Mario Negri di Milano (0239014503, [email protected]).
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